O Obregón¹, H Vecchionacce², S Brito³, M Lares⁴, J Castro⁵, X Ramírez⁶ y O Villaroel⁵.

¹ Médico Coordinador de Docencia e Investigación del Instituto Venezolano del Seguro Social. Exjefe del Departamento de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo". Director y Fundador del Postgrado de Endocrinología del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" avalado por la UCV. Presidente de la ILIB Venezuela. Vice-Presidente del Colegio Venezolano de Endotelio. ExPresidente de la Sociedad Venezolana de Endocrinología.– ² Médico del Departamento de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo".– ³ Médico Jefe del Departamento de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo". ⁴ Biólogo del Laboratorio de Investigaciones de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" y Profesora de la Escuela de Nutrición y Dietética de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela y del Postgrado de Endocrinología del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" avalado por la UCV. ⁵ Biólogo del Laboratorio de Investigaciones de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" y Profesor del Postgrado de Endocrinología del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" avalado por la UCV.– ⁶ Médico Endocrinólogo. Email: jc.astro@cantv.net

Las vitaminas E y C han demostrado que pueden intervenir en la glicosilación no enzimática de las proteínas al bloquear la unión de los grupos amino libres con el carbonilo de la glucosa y de esa manera interfieren en las fases tempranas reversibles de esta reacción. Igualmente, por sus propiedades antioxidantes, en las fases de auto oxidación de la glucosa, disminuyendo la producción de radicales libres de oxígeno aumentadas en el diabético. Objetivos: Evaluar el efecto de la vitamina E y C sobre los niveles de hemoglobina glicosilada aún en presencia de niveles elevados de glucosa en sangre. Pacientes y métodos: Se evaluaron 14 pacientes 12 mujeres y 2 hombres diabeticos tipo 2, con tratamiento de vitaminas E 200 mgrs por día y C 2 gramos por día. Resultados: Hubo una reducción estadísticamente significativa (p £ de 0,01) de los valores de hemoglobina glicosilada tanto a las 4 semanas como a las 8 semanas. Conclusiones: Las vitaminas E y C, disminuyeron los valores de hemoglobina glicosilada, a corto plazo por lo que es lógico suponer que su uso a largo plazo prevendrá las complicaciones crónicas de esta enfermedad.

Palabras Clave: Hemoglobina glicosilada, Vitaminas E y C, Diabetes tipo 2.

Its have been demonstrated that vitamins E and C can take part in the nonenzymatic glycosilation of proteins, blocking the union of the free amino groups with glucose carbonylo, interfering in the reversible early phases of this reaction. Also, its antioxidant properties, in the phases of the glucose auto-oxidation, diminish the production of increased free oxygen radicals in the diabetic. Objectives: demonstrate that vitamin E and C can diminish the levels of glycated hemoglobin in the presence of high levels of glucose in blood. Patients and methods: 14 patients evaluated 12 women and 2 men diabetics type 2, with treatment of 200 mg of vitamin E per day and 2 grams of vitamin C per day. Results: there was a statistically significant reduction (p £ de 0,01) of the values of glycated hemoglobin in the 4 and 8 weeks. Conclusions: Vitamins E and C, can diminished the values of glycated hemoglobin, in the short term, reason why it is logical to suppose that its long term use will prevent the chronic complications with this disease.

Key Words: Glycated hemoglobin, Vitamins E and C, Diabetes type 2.

La glicosilación no enzimática de las proteínas se considera uno de los mecanismos fundamentales en la génesis de las complicaciones micro y macrovasculares de la Diabetes mellitus y está relacionada directamente con el grado de control metabólico. El conocimiento de la reacción que se produce entre la glucosa y las proteínas resulta en cambios estructurales y de función y ha sido implicada en las secuelas patológicas de esta enfermedad, incluyendo formación de cataratas, neuropatía, patología del tejido conectivo, nefropatía, enfermedad cardiovascular y envejecimiento prematuro, por lo que se considera que la Diabetes mellitus parece ser en parte una enfermedad de modificación proteica postsíntesis(1,2,3,4).

El aumento en las concentraciones de glicemia determina un incremento proporcional en la velocidad de acumulación de estos compuestos, (productos de glicosilación no enzimática), y pueden ser reacciones reversibles si se logra mantener buen control metabólico, pero si se mantienen elevados la concentración de glucosa, pueden transformarse en productos finales de glicosilación avanzada o degradarse oxidativamente con liberación subsiguiente de radicales libres de oxígeno, también deletéreo para la estructura y funcionalidad de las proteínas(5,6,7,8). Los productos finales de glicosilación avanzada son compuestos o pigmentos oscuros productos de reacciones químicas no enzimáticas irreversibles de las proteínas, formándose puentes intercatenarios que modifican estructural y funcionalmente a las proteínas. Pueden alterar las propiedades físicas y estructurales de la matrix extracelular induciendo uniones del colágeno, daño de la membrana basal y atrapamiento de proteínas como LDL e inmunoglobulina G. Induce cambios fenotípicos indirectos sobre disfunción vascular, expansión de matrix, aterosclerosis y glomeruloesclerosis, respuestas celulares mediadas a través de receptores de superficie celular específicos a productos finales de glicosilación avanzada y que han sido identificados en cierto número de células para su degradación y que inducen las síntesis y liberación de citoquinas y factores de crecimiento(9,10,11).

Los marcadores bioquímicos de estas reacciones en las proteínas cobra una gran importancia para el clínico y el contar con agentes que disminuyen o eviten estas reacciones podemos evitar el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. Ambas vías de formación de productos finales de glicosilación avanzada en fases tempranas puede inhibirse mediante el empleo de diferentes agentes tipo: aminoguanidina, aspirina, vitamina E y vitamina C. La vitamina E ha sido demostrado que reduce la glicosilación protéica en vivo al interferir en fases tempranas reversibles bloqueando la unión de los grupos amino libres con la glucosa y en una reacción más tardía en la autoxidación de monosacáridos además reduce la formación de enlaces covalentes entre la glucosa y la albúmina sérica y reduce de esta manera la glicosilación protéica total(12).

Los efectos inhibitorios de la vitamina C sobre la glicosilación no enzimática también han sido demostrados in vitro e in vivo, al igual que la vitamina E, así como también aumenta la vida media de la vitamina E(13,14).

En este estudio planteamos la evaluación del efecto que tienen los antioxidantes vitaminas E y C sobre los niveles de hemoglobina glicosilada en pacientes diabéticos no insulino dependientes tratados con hipoglicemiantes orales.

Este es un estudio clínico abierto, a corto plazo, realizado en pacientes de la consulta externa del Departamento de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar "Dr. Carlos Arvelo" con diagnóstico de Diabetes mellitus tipo 2.

Se seleccionaron 14 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con valores de glicemia moderadamente elevados de manera permanente, los cuales estaban recibiendo glibenclamida.

Pacientes de sexo masculino y femenino, con edad entre 37 y 75 años todos recibiendo glibenclamida a dosis comprendidas entre 2,5 y 15 mgr/día, metabólicamente estables, salud general satisfactoria a excepción de la diabetes mellitus, consentimiento del paciente.

Embarazadas, diabéticos tipo 1, insuficiencia renal severa, insuficiencia hepática severa.

Descompensación metabólica que requiera el uso de insulina. Enfermedades infecciosas agudas.

14 Pacientes, 12 mujeres y 2 hombres de la consulta externa del Servicio de Endocrinología, Diabéticos tipo 2, en tratamiento con glibenclamida a dosis comprendidas entre 2,5-15 mg/día, de ambos sexos y edad comprendidas entre 37 y 75 (60 ± 9) años, que fueron escogidos al azar.

Se indicó vitamina E a dosis de 200 mgr/día y vitamina C 2 gr/día, por 8 semanas, se mantuvo la dieta que el paciente estaba haciendo y la dosis de glibenclamida.

Antes de iniciar tratamiento, se tomó muestra de sangre para determinar glicemia en ayunas y post-prandial e insulina en ayunas y post-prandial y hemoglobina glicosilada, los exámenes se repitieron a las 4 y 8 semanas, y la evaluación clínica fue cada 2 semanas.

A los pacientes se le extrajo 10 ml de sangre periférica en ayunas de 14 horas, (en tubos vacutainer con EDTA 0,15 p/v) y fueron centrifugados a 3.000g por 20 min. Se determinaron valores de glicemia: Método enzimático de la glucosa hexoquinaza de kit comercial, insulina: Método de RIA por kit comercial y hemoglobina glicosilada: Método cromatográfico por microcolumnas de afinidad kit comercial de Helena.

A los valores de los análisis realizados a las muestras de pacientes diabéticos se les calculó el valor promedio y desviación estándar y se comparó con la media obtenida para las muestras de sueros a las 4 y 8 semanas. La prueba estadística utilizada fue la t de Student para muestras pareadas.

En la Tabla 1 se observa que el grupo de pacientes estudiados no se presentaron cambios significativos con respecto a los niveles de glucosa en ayunas o post-prandial, ni en los niveles de insulina en ayunas o después del estímulo con carbohidratos.

Tabla 1

Determinación de la hemoglobina glicosilada, glicemia e insulina basal a las 4 y 8 semanas de tratamiento con vitamina E y C

Con respecto a la hemoglobina glicosilada esta disminuyó de 12,40 ± 2,9 a 10.53 ± 2.87 (p<0,05) a las cuatro semanas y a 10,27 ± 2,86 (p<0,01) después de las ocho semanas de tratamiento, como se aprecia en la Tabla 1. También es importante señalar que no se encontraron modificaciones del peso corporal, tensión arterial ni fueron reportados efectos colaterales después del tratamiento.

Este estudio demuestra que las vitaminas E y C aún a dosis baja en pacientes diabéticos reducen la glicosilación de proteínas in vivo. Esto se correlaciona con hallazgos hechos por algunos autores en los cuales observan que este fenómeno está relacionado con la dosis, siendo más evidente en los pacientes diabéticos que recibieron dosis más elevadas. Se ha demostrado una correlación directa entre la glucosa plasmática y la hemoglobina glicosilada, indicando una relación directa entre los niveles de glucosa sanguínea y la glicosilación de la hemoglobina glicosilada(12). También se ha demostrado que la vitamina E reduce la glicosilación proteica en vivo al interferir en las fases tempranas reversibles de la reacción de Maillard y en una fase más tardía en la autoxidación de la glucosa. Así mismo la vitamina C ejerce su acción en fases tempranas y de una manera indirecta ayuda a mantener la vida media de la vitamina E(12,13,14), además de sus efectos antioxidantes.

En nuestros pacientes, tratados a dosis bajas con vitamina E 200 mgr/al día y vitamina C 2 gramos al día, la glucosa plasmática medida en ayunas y postprandial así como la insulina, permanecieron sin cambios durante el estudio, mientras que los índices de hemoglobina glicosilada decrecieron significativamente en plazo de 4 y 8 semanas.

Este estudio demuestra que las vitaminas E y C, aún en dosis bajas e independientemente de los cambios de la glucosa plasmática, disminuye los niveles de hemoglobina glicosilada, a corto plazo y en una forma estadísticamente significativa, por lo que es lógico suponer que su uso a largo plazo y a la dosis adecuadas tendrán un beneficio fundamental para prevenir las complicaciones crónicas de está enfermedad.

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