Tratamiento farmacológico de la obesidad: presente, pasado y futuro

Lisney Valdelamar, Moisés Rodríguez, Valmore Bermúdez, Elliuz Leal , Fernando Bermúdez, Mayela Cabrera, Edgardo Mengual, Carlos Silva, Anilsa Amell, Abdón Toledo

Universidad del Zulia. Facultad de Medicina centro de investigaciones endocrino-metabólicas “Dr. Félix Gómez”

Resumen

La obesidad es una enfermedad endocrino-metabólica caracterizada por excesiva acumulación de grasa en el tejido adiposo. La importancia en el estudio y tratamiento de la obesidad, radica no sólo en la alta incidencia de ésta patología en los últimos años, sino el alto riesgo en salud que ésta implica. El objetivo del tratamiento es revertir el balance energético positivo, y mejoramiento de las co-morbilidades asociadas, mediante la reducción de la ingesta de alimentos y el aumento del gasto energético. Los pilares de la terapéutica son modificar la conducta, dieta y ejercicios. Sin embargo estas no son herramientas que garantizan el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo sin efecto rebote. Los fármacos constituyen una herramienta empleada en asociación con los anteriores y no como única medida. Los fármacos para el tratamiento de la obesidad, se clasifican en aquellos que reducen la ingesta de alimentos (agentes noradrenérgicos, serotoninérgicos y duales), disminuyen la absorción (orlistat)  y los que incrementan la termogénesis (efedrina y cafeína). En la actualidad sólo sibutramina y orlistat se vislumbran como las únicas drogas cuya seguridad y eficacia demostrada permiten su aplicación  clínica a largo plazo (2 años). Los avances en el estudio del balance energético y su regulación han postulado nuevos blancos para la fabricación de futuros fármacos  más específicos y eficaces como los antagonistas de receptores endocanabinoides.

Palabras Clave: Obesidad, Índice de Masa Corporal, balance energético, agentes noradrenérgicos, agentes serotoninérgicos, sibutramina, orlistat.

Abstract

Obesity is a chronic, stigmatized and costly disease that is rarely curable and is increasing in prevalence in most of the world. At this time, available treatments, including drugs, are palliative and are effective only while the treatment is being actively used; when effective drugs or other treatments are discontinued, weight gain is an inevitable consequence. Any effective drug will be widely used for its cosmetic as well as medical benefits, as obesity is a socially stigmatized problem. Thus, any drug that is approved should meet high standards for safety.

Obesity prevention and management should be given as much priority and skill by all professionals as it would be given to any other common chronic disease with such serious consequences. Several pharmacological approaches have been proposed to promote weight loss and/or minimize weight regain and the need for and logic of anti-obesity drug treatment has been recognized. While the pharmacological market of anti-obesity drugs remained almost unchanged for several decades, the last years has been characterized by three major events: first, the withdrawal, because of reported serious side effects, of two drugs widely used in Europe and in the US (fenfluramine and dexfenfluramine); second, the widely clinical use of two drugs sibutramine and orlistat and finally the development of new drugs like enndocanabinoid system antagonist.

Key Words: Obesity, Body Mass Index, energetic balance, noradrenegic agents, serotoninergic agents, sibutramin, orlistat.

Recibido: 28/01/2006             Aceptado: 03/04/2007

Introducción

La obesidad es una enfermedad endocrino-metabólica multifactorial que obedece a la compleja interacción de la predisposición genética, elementos ambientales, sociales e individuales, cuya principal característica es una excesiva acumulación energía a manera de grasa en el  tejido adiposo^1,2; pero más allá de constituirse como una alteración energética (balance positivo) es una patología crónica, asociada a un alto riesgo de morbi-mortalidad  por la diversidad de complicaciones que produce (Figura Nº 1). Aunado al desmejoramiento en la calidad de vida, y de ser una causa temprana de muerte, se suma el vertiginoso incremento que ha experimentado los últimos 30 años, afectando no sólo los países industrializados sino también a naciones en vías de desarrollo, considerándose un grave problema de salud pública a nivel mundial^3,4.

Figura 1. Espectro de Complicaciones Médicas y Psicobiológicas vinculadas con el desarrollo de Obesidad

Ante estas circunstancias, el objetivo de las estrategias terapéuticas, es producir déficit energético a expensas de la utilización de las reservas energéticas corporales (principalmente tejido adiposo) y disminución de la ingesta calórica, conduciendo a la pérdida de peso, y con ello mejoramiento del perfil metabólico, y por tanto de la calidad de vida (principio que sólo es posible con el mantenimiento a largo plazo de ésta reducción  de peso). Sin embargo aunque el paciente obeso o con sobrepeso puede estabilizar su peso, lo usual es que el balance energético positivo se perpetúe, por el continuo aumento de peso o la recuperación del peso (efecto rebote).

Los pilares que fundamentan el tratamiento de la obesidad y sobrepeso, son los cambios en el estilo de vida (dieta, ejercicio y terapia cognitiva/conductual)^5,6 que aunque promueven la pérdida de peso corporal no son eficaces en el mantenimiento de la misma.

La ausencia de medidas de prevención y tratamiento no farmacológico efectivas, nos lleva a considerar herramientas médicas tales como terapia farmacológica e intervenciones quirúrgicas que nos permitan alcanzar el objetivo propuesto.

Criterios para el diagnóstico de Obesidad y Sobrepeso

La obesidad es una entidad patológica definida por la medición indirecta de la cantidad de grasa corporal, para lo cual, una de las medidas más utilizadas es el Índice de Masa Corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso (en Kg) entre la talla elevada al cuadrado (m²). La Organización Mundial de la Salud (OMS) define como normopeso, un IMC entre 20 y 24,9  Kg/m², sobrepeso, cuando el IMC se encuentra entre 25 y 29,9  Kg/m² y obesidad, todo IMC mayor de 30 Kg./m^{2 3,7} (Tabla Nº 1).

Tabla 1. Clasificación de la Obesidad de acuerdo al Índice de Masa Corporal (IMC) y su respectivo riesgo en salud y riesgo ajustado

Sin embargo el IMC, no representa adecuadamente la distribución de grasa corporal, lo cual es un elemento que requiere ser considerado, pues la acumulación de grasa intra-abdominal es un factor de riesgo para enfermedad coronaria y diabetes mellitus⁸; para lo cual se recomienda la medición del Índice Cintura-Cadera (ICC) o mejor aún, la circunferencia abdominal, parámetros que se correlacionan con el volumen de grasa visceral e indirectamente con la adiposidad central^8,9. Se considera una circunferencia abdominal de alto riesgo para la salud cuando sobrepasa los 94 cm para hombres y 80 cm  para mujeres.

Tratamiento Farmacológico

El principio fundamental de la terapia farmacológica de la obesidad es revertir el balance energético positivo (Figura Nº 2) responsable de la excesiva acumulación de triacilglicéridos en el tejido adiposo, actuando sobre los puntos de regulación de la ingesta de alimentos (Absorción intestinal, metabolismo intermediario, núcleos hipotalámicos) y sobre el gasto energético (termogénesis, metabolismo basal) lo cual se traduce en disminución de masa corporal. Aunque parece sencillo, la meta no sólo es la reducción de  peso, sino su mantenimiento a largo plazo (evitando el efecto rebote) con efectos adversos mínimos. (Figura Nº 3)

Figura 2. (Arriba) Balance Energético en la Obesidad; nótese que la ingesta de alimentos está incrementada con respecto al gasto de energía, de allí que el equilibrio se pierda y el balance resulte positivo. (Abajo) Balance Energético luego del Tratamiento Farmacológico. El Objetivo fundamental del tratamiento es inclinar la balanza disminuyendo la ingesta de alimentos y aumentando el gasto energético, resultando un balance energético negativo.

Figura 3. Puntos sobre los que actúan los fármacos en el tratamiento de la Obesidad. Para la disminución de la ingesta, se puede actuar a nivel del hipotálamo para disminuir el apetito y la saciedad; otra forma sería limitar la absorción de los nutrientes a nivel del intestino. Para el incremento del gasto de energía el objeto seria aumentar la termogénesis y estimular el metabolismo basal

La United States Foods and Drugs Administration (FDA) conjuntamente con el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) sugieren que la instauración de drogas debe limitarse a individuos con IMC mayor o igual a 30 Kg/m²  en ausencia de entidades patológicas asociadas. Por otra parte, si el sobrepeso se acompaña de co-morbilidades, las drogas pueden emplearse en pacientes con IMC de 27 Kg/m²  o más. (Tabla N° 2)

 

Tabla 2. Plan de tratamiento según el Índice de Masa de Corporal (IMC). Nótese que la terapia farmacológica puede instaurarse cuando el IMC igual o mayor a 30 Kg./m², acompañado de dieta e incremento de la actividad física

De igual forma deben tomarse en cuenta los criterios de exclusión o contraindicaciones para el uso de drogas en el tratamiento de la obesidad (Tabla Nº 3): historia médica de anorexia nerviosa, embarazo, lactancia, enfermedades psiquiátricas como la ansiedad, el transtorno bipolar, enfermedad coronaria, hipertensión arterial no controlada. Los agentes serotoninérgicos  (ver más adelante) como sibutramina están contraindicados en individuos que reciben fármacos inhibidores de monoamino oxidasa (MAO). En presencia de patologías digestivas como el síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa está restringido el uso de agentes como el Orlistat que afectan la absorción intestinal²⁴.

Tabla 3. Contraindicaciones para el tratamiento farmacológico de la Obesidad

Reseña Histórica: Aprendiendo de los errores

En la tabla Nº 4 se enuncian los fármacos utilizados en el pasado para el tratamiento de la obesidad con sus correspondientes efectos adversos los cuales fueron concluyentes para su eliminación del mercado farmacéutico, y que dieron pie a una secuencia de catástrofes que marcaron la búsqueda de drogas eficaces en la terapéutica de la obesidad^36,38.

Tabla 4. Evolución histórica de los fármacos para el tratamiento de la Obesidad y los efectos adversos por los cuales fueron retirados del mercado. Véase con más detalle en la Reseña Histórica en el artículo.

En 1893, se utilizaba el extracto de tiroides en el tratamiento de la obesidad, ya que al desconocer la bases fisiopatológicas de la misma se pensó que su trasfondo era el hipotiroidismo, y de ésta forma la administración exógena de T3 y T4, producía rápida pérdida de peso, a expensas del catabolismo en músculo y a la inducción de la lipasa sensible a hormonas.

Sin embargo, eran frecuentes problemas cardiovasculares como las  arritmias, angina de pecho, hipertensión arterial y la Insuficiencia cardíaca³⁹. Posterior a estos sucesos, en 1933 fue introducido el Dinitrofenol, un químico desacomplante  y que por lo tanto producía la dislocación de la fosforilación oxidativa y con ello se incrementaba la tasa metabólica y la perdida energética en forma de calor^40,42. Sin embargo, el desarrollo de cataratas, neuropatía^42,46, agranulocitosis, dermatitis, hepatitis y muerte condujeron a su retiro del mercado⁴². Las Anfetaminas (αlfa-metil-β-fenetilamina) y sus derivados, se introdujeron en 1937 al demostrarse que tenían propiedades estimulantes del SNC, que resultaban en la reducción de masa corporal, dependiente de la dosis. Lamentablemente, su uso continuo y en dosis elevadas reveló el desarrollo de tolerancia y dependencia^47,48, lo que sembró la desconfianza en ellas y en todos sus derivados (fueran o no adictivos), motivando su salida del mercado. En 1967 la combinación de digitálicos, anfetaminas y diuréticos (Rainbow pills), empezó a utilizarse para la reducción de peso de forma manera rápida pero con un riesgo muy elevado, de muerte súbita por arritmias^44,46. Un hecho similar se suscitó con la introducción en el mercado del Aminorex en 1965, la cual era una droga anorexigénica con propiedades simpaticomiméticas como las anfetaminas, pero sin su potencial de adicción cuya descontinuación se produjo tras informes que reportaban el desarrollo de hipertensión pulmonar⁴⁷.

Finalmente, el desarrollo de enfermedad valvular cardíaca desencadenó en los 90´s la salida de los estantes farmacéuticos, de la combinación de Fenfluramina (droga que promueve la liberación e inhibe la recaptación de serotonina en las terminales nerviosas) y Fentermina así como de la Dexfenfluramina, lo que generó un gran impulso en el desarrollo de fármacos eficaces y seguros en el manejo a largo plazo de la obesidad ⁽⁴⁹⁾.

Clasificación de los fármacos contra la obesidad

En general las drogas para el tratamiento de la obesidad se clasifican según sus potenciales mecanismos de acción y los puntos del balance energético sobre los que actúan. De esta manera, las tres grandes categorías son: a) los que deducen la ingesta de alimentos; b) los que modifican el metabolismo intermediario y c) los que aumentan el gasto de energía.

A) Fármacos que disminuyen la ingesta de alimentos

Agentes Noradrenérgicos

Múltiples núcleos en el Sistema Nervioso Central (principalmente en hipotálamo) están implicados en la regulación del balance energético^50,54. Las neuronas que conforman éstos núcleos contienen noradrenalina, serotonina, y dopamina. Éstos neurotransmisores sintetizados y almacenados en las terminales neuronales proximales, son liberados a la hendidura sináptica para posteriormente acoplarse a receptores presentes en las terminaciones distales, permitiendo la propagación de los impulsos nerviosos desde estos núcleos hacia otros núcleos del SNC y/o la periferia, alterando la ingesta y el gasto de energía, así como la utilización de substratos o reservas adiposas⁵⁵.

Norepinefrina (NE) puede incrementar o disminuir la ingesta de alimentos, dependiendo del tipo de receptor a que se acople y la localización de los mismos⁵⁶. La acción de la NE sobre los receptores adrenérgicos tipo α1 localizados en neuronas del núcleo ventromedial del hipotálamo disminuye la ingesta de alimentos⁵⁷. El papel de los receptores adrenérgicos α1 y α2 en la ingesta se pone de manifiesto cuando al administrar antagonistas de los receptores α1, como terazozin (utilizado en el tratamiento de la hipertensión) se produce ganancia de peso⁵⁸, efecto que también se consigue al administrar agonistas de los receptores adrenérgicos α2⁵⁹. Por otra parte, la estimulación de los receptores β2-adrenérgicos en el área perifornical parece no sólo promover la disminución de la ingesta calórica sino también tener un pequeño efecto sobre la termogénesis⁶⁰, de ésta manera al administrar fármacos agonistas de éstos receptores como terbutalina, clembuterol y salbutamol en el SNC se produce una disminución en la ingesta de alimentos⁶¹. Los agonistas de receptores adrenérgicos β3, parecen promover también la reducción de la ingesta energética, no sólo a nivel central sino periférico en las células del tejido adiposo al estimular la termogénesis⁶².

Los fármacos noradrenégicos, con excepción de mazindol, se derivan de β-feniletilamina (Tabla Nº 5), cuya estructura química es similar a la de los neurotransmisores dopamina, epinefrina y norepinefrina⁶³. La anfetamina constituye el fármaco prototipo de éste grupo de compuestos (de allí que se les vincule de manera implícita a todos sus derivados con el desarrollo de adicción). La modificación química del esqueleto estructural de la β-feniletilamina permite la obtención de una amplia gama de compuestos con diversas respuestas farmacológicas^64,68 como la estimulación de la liberación de NE de los gránulos presinápticos e incluso de dopamina con incremento de la avidez del neurotransmisor en la hendidura sináptica y con ello la interacción con receptores postganglionares (benzfetamina, fendimetrazina, fentermina, y dietilpropión)⁶³ inhibición de la recaptación de NE (mazindol) o acción agonista sobre receptores adrenérgicos (fenilpropanolamina). (Figura N° 4)

Tabla 5. Fármacos Noradrenérgicos utilizados en la terapia farmacológica de la Obesidad

Figura 4. (Panel A) Fisiología de la Neurotransmisión Adrenérgica. (Panel B) Efecto de los Fármacos Noradrenérgicos. Estos pueden actuar: 1. Incrementando la síntesis, almacenamiento y liberación de norepinefrina en la membrana pre-sináptica; 2. Inhibiendo su recaptación y con ello prolongando su concentración en el espacio sináptico y por ende sus efectos anorexigénicos o 3. Acoplándose a los receptores post-sinápticos y comportándose como agonistas de los mismos

Todas estas drogas, se administran por vía oral, alcanzando su concentración pico en sangre en poco tiempo (1 a 2 horas tras su absorción intestinal), su tiempo de vida media es corto, sufren un proceso de inactivación por metabolismo o conjugación hepático antes de su excreción por la orina⁶⁹.

En general los agentes adrenérgicos promueven la reducción de peso corporal principalmente por la disminución de la ingesta de comida por retardar la necesidad de ingerir alimentos o por promover la saciedad. Algunos fármacos como el mazindol y dietilpropión, parecen aumentar la tasa de consumo de oxígeno y la actividad en el tejido adiposo pardo en roedores, sin embargo éstos efectos no se han registrado en humanos^70,72. La eficacia de éstos agentes radica en la reducción de peso corporal de 3 a 8% comparado con placebo y más del 5 % del peso corporal inicial⁶⁹, sin embargo la  posibilidad del desarrollo de adicción, tolerancia y múltiples efectos adversos como xerostomía, constipación, insomnio, euforia, palpitaciones, arritmias, hipertensión arterial, isquemia miocárdica y valvulopatía los etiqueta como herramientas de utilización limitada y poco confiables para el tratamiento de una entidad de carácter crónico. (Tabla N° 5)

Agentes serotoninérgicos

La inyección de fármacos con actividad agonista de receptores serotoninérgicos (quizapina y d-norfenfluramina y clorofenilpiperazina) dentro del núcleo hipotalámico paraventromedial (PVM) produce disminución de la ingesta de alimentos. Existen una amplia variedad de receptores de serotonina  (5-HT) agrupados en 7 familias, con diferentes subtipos dentro de cada una de ellas⁷³. La mayoría de los receptores son proteínas de membrana plasmática, acoplados a proteína G, con activación o inhibición de adenilatociclasa, con excepción de los receptores tipo 5 HT₃ que actúa como receptor acoplado a un canal iónico⁷³.

Los receptores de las familias 5-HT₁ y 5-HT₂, son los principalmente involucrados en la regulación del balance energético. La estimulación de los receptores tipo 5-HT_1A, del núcleo del rafe dorsal estimula la ingesta de alimentos⁷⁴. Por otra parte al administrar agonistas de recetores 5-HT_1B/2C, disminuyen los niveles de neuropéptido Y (NPY) y por tanto se reduce la ingestión de alimentos⁷⁵.

De la misma forma que los agentes noradrenérgicos, los fármacos serotoninérgicos pueden actuar como agonistas de los receptores, promoviendo la liberación desde las terminaciones presinápticas y/o inhibiendo su recaptación pero carecen de efectos estimulantes y de propiedades adictivas. Entre éstos se encuentran dexfefluramina y fenfluramina, que aunque fueron aprobados por la FDA fueron retirados del mercado en 1997 por su vinculación al desarrollo de enfermedad cardíaca valvular.

La fenfluramina es una mezcla racémica y dexfenfluramina su dextroisómero (Figura Nº 5). Estas drogas producen disminución de 6 al 10 % del peso corporal después de 1 año^77,79 con mejoramiento de las co-morbilidades asociadas a la obesidad,  tales como la insulinorresistencia, intolerancia a la glucosa, que resultaron independientes de la pérdida de peso^80,81. En el estudio de Weitraub y colaboradores, el tratamiento continuado de fenfluramina y fentemina (combinación fen-phe) durante 3 meses demostró que el efecto en la reducción de peso corporal resultaba más eficaz, que con la utilización de éstos fármacos por separado, empleando menos dosis y disminuyendo la aparición de efectos adversos. Sin embargo el efecto reductivo era eficaz durante los primeros 6 meses, después de los cuales se desarrollaba tolerancia y por tanto un estancamiento en la perdida de peso, fenómeno denominado efecto de meseta⁸², con el desarrollo de efectos adversos como exacerbación de la manía, pérdida de la memoria, y de manera relevante hipertensión pulmonar y valvulopatía.

Figura 5. Estructura química de la fenfluramina. N-etil-1-[3-(trifluorometil)-feenil]propan-2-amina

Agentes  duales (noradrenérgicos/serotoninérgicos): Sibutramina

La Sibutramina, sintetizada por primera vez en 1980 con el objeto de ser utilizada como antidepresivo reduce la ingesta de alimento en animales de experimentación incrementando la termogénesis³⁶. Sibutramina es una amina terciaria (N-[1-[-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil)-n.n-dimetilamina-monhidrato-clorhidrato)queorigina2metabolitos farmacológicamente activos (aminas secundarias), formados tras su desmetilación hepática. (Figura Nº 6) La dosis empleada oscila entre 10 y 15 mg diarios administrados una vez al día generalmente en la mañana.

Figura 6. Farmacodinamia de la sibutramina. Véase que luego del proceso de desmetilación hepática se originan 2 metabolitos farmacológicamente activos

Mecanismo de Acción

In vivo, sibutramina es un potente inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (NE), serotonina (5-HT) y Dopamina (DA) (Figura Nº 7). Sin embargo, éstos efectos son indirectos, porque In vitro, sibutramina se comporta como un débil inhibidor de la recaptación de monoaminas en tejido cerebral humano y de roedores, comparado con otros inhibidores de la recaptación de monoaminas como desipramina, imipramina, nimofensina y amitriptilina. Ésta acción es mediada In vivo, por los metabolitos 1 y 2^83,84. Sibutramina y sus metabolitos activos no estimulan la liberación de NE, 5-HT o DA, lo cual la diferencia de dexfefluramina y D-anfetamina; carece de actividad sobre la enzima Monoaminooxidasa (MAO) y presenta afinidad por una amplia variedad de receptores: α1, β2, β3 adrenérgicos, receptores de serotonina 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, receptores de dopamina D1, D2, receptores muscarínicos, receptores histaminérgicos tipo H1 y receptores de benzodiazepinas ^(85,86).

Figura 7. Efecto farmacológico de sibutramina. (Panel A) Neurotransmisión Adrenérgica. (Panel B) Neurotransmisión Serotoninérgica. En ambos casos la sibutramina actúa: 1.Inhibiendo selectivamente la recaptación del neurotransmisor y 2. Ejerciendo un papel agonista de receptores adrenérgicos y serotoninérgicos. Destaca el hecho, que a diferencia de los agentes adrenérgicos, la sibutramina no incrementa la síntesis y liberación del neurotransmisor

Los efectos farmacológicos de la sibutramina, son desencados principalmente por acciones agonistas sobre receptores serotoninérgicos tipo 5-HT_2B  y 5-HT_2C,  que se encuentran en abundancia a nivel del Núcleo Arcuato en el hipotálamo. Estos receptores son proteínas de membrana plasmática de las terminaciones neuronales postsinapticas, los cuales al ser activados por la serotonina desencadenan cascadas de señalización, caracterizadas por la activación de proteína G acopladas a la membrana, con el consiguiente aumento en las concentraciones de AMP cíclico (receptor tipo 5-HT_2B ) o activación de enzimas como la Fosfolipasa A con aumento de segundos mensajeros como el Inositol 3 fosfato (IP3) o Diacilglicerol, en el caso del receptor 5-HT_2C. Independientemente de cual sea la vía de señalización activada, el resultado  neto es la represión de los genes codificadores e inhibición de la liberación del Neuropeptido Y (NPY) un importante agente orexigénico regulador del balance energético. Todo lo cual resulta en la disminución de la ingesta de alimentos, siendo este efecto dosis-dependiente⁹⁷. (Figura Nº 8) Es de hacer notar que a nivel del Núcleo Arcuato también existen receptores serotonergicos tipo 5-HT_1A, 5-HT_1B, cuya activación implica el aumento en la síntesis y liberación del Neuropeptido Y; sin embargo los mecanismos de avidez de estos receptores y la disminución de la afinidad de la sibutramina con ellos aun se desconocen; por otra parte se infiere que las acciones de este fármaco, implican interacciones con otras sustancias reguladoras de balance energético, que en conjunto desencadenen la inhibición de las señales orexigenicas con activación de las anorexigénicas, que para el momento aun no se han dilucidado. En resumen Sibutramina reduce la ingesta de alimentos, debido a su capacidad para prolongar la saciedad, en contraste con los efectos de los derivados anfetamínicos, que se basaban en la supresión del apetito, aumentando la actividad locomotora⁸⁷.

Figura 8. Acción de sibutramina en neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo. Su acción agonista sobre receptores serotoninérgicos tipo 5-HT2B y 5-HT2C, desencadena la producción intracelular de segundos mensajeros como son AMP cíclico e Inositol 3 fosfato (IP3) respectivamente, lo cual disminuye las concentraciones de neuropéptido Y (NPY) a este nivel y reduciendo la ingesta de alimentos.

Por otra parte estudios experimentales en roedores han demostrado que Sibutramina, aumenta la termogénesis en el Tejido Adiposo Marrón (TAM), ya que la inhibición central de la recaptación de serotonina y norepinefrina, aumentan el tono simpático a nivel del adipocito y por tanto estimulación  de los receptores betaadrenérgicos 3 (β 3) que modulan de manera positiva el gasto energético⁹⁸.

Efectos terapeuticos

La eficacia y seguridad del tratamiento con sibutramina ha sido valorada en estudios a corto y a largo plazo^90,95 así el porcentaje de reducción fue de 6-10% con respecto al peso corporal inicial, con recuperación de peso después de 18 meses pero en menor porcentaje con respecto al grupo placebo. Así mismo sibutramina, mejora las complicaciones de la obesidad (de manera proporcional a la reducción de peso) evidenciándose en mejoramiento del perfil metabólico (disminución de la glicemia basal insulina, péptido C, Hb. A1c, ácido úrico, triacilglicéridos, VLDLc, sin disminución de LDLc ni aumento de HDLc.

Efectos adversos:

Los efectos secundarios reportados, son de leve a moderada intensidad y se producen generalmente en las primeras 4 semanas de tratamiento, algunas veces autolimitados. Los más frecuentes son  boca seca, nauseas, mareos, constipación, insomnio, y cefalea⁹⁷. Dentro de los efectos adversos sobre el sistema cardiovascular se encuentran aumento de la presión arterial sistólica y diastólica (+/- 2 mmHg dosis de 10-15 mg)⁹⁹ taquicardia y palpitaciones por el aumento del gasto cardíaco (6-13 latidos por minuto)⁹⁹, sin asociarse a infarto miocárdico o accidente cerebrovascular, por lo cual la presión arterial y el pulso deben ser cuidadosamente monitoreados en los pacientes obesos con hipertensión, que inician la farmacoterapia con sibutramina pues en las primeras 8 semanas de tratamiento se reportan elevaciones de éstos parámetros. No se han descrito efectos adversos como desarrollo de hipertensión pulmonar, valvulopatía, adicción y/o síndrome de abstinencia Un efecto  secundario poco reportado que debe ser objeto de estudio, lo constituye el desmejoramiento de la memoria y el desarrollo de amnesia, asociado al uso de la sibutramina⁹⁹.

El tratamiento con sibutramina debe suspenderse en los casos en los que la disminución de peso sea menor del 5 Kg. en 3 meses o se recuperen más de 3 Kg. después de haber adelgazado o tras un año de tratamiento continuo⁹⁴. No debe considerase la utilización de sibutramina en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, trastorno bipolar, insuficiencia renal o hepática; ni en pacientes en tratamiento con fármacos como inhibidores de la MAO, o que tengan metabolismo hepático (enzimas citocromo p450) como ketoconazol, eritromicina y cimetidina, entre otras.

B) Farmacos que disminuyen la absorción intestinal orlistat

Orlistat es el único inhibidor de la absorción intestinal de grasa aprobado por la FDA, para el tratamiento de la obesidad^100,105. Se trata de un derivado hidrogenado (liptastina) producido por Streptococcus toxutricini. Éste componente altamente lipofílico, actúa como un potente inhibidor de la mayoría, sino todas, las lipasas de mamíferos^106,107. Se administra a una dosis de 120 mg tres veces con las comidas.

Mecanismo de acción:

Orlistat o tetrahidrolipstatina actúa en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente con el sitio activo de las lipasas gástrica y pancreática inhibiendo la escisión de los triacilglicéridos en ácidos grasos libres y monogliceroles absorbibles, de tal manera que 30 % de las grasas ingeridas se eliminan junto a las materias fecales, resultando en un déficit calórico, que promueve la pérdida de peso. (Figura Nº 9).

Figura 9. (Panel A) Fisiología de la digestión y absorción intestinal de las grasas. Las lipasas gástrica y pancreática actúan sobre los triacilglicéridos (TAG) escindiéndolos y convirtiéndolos en diacil y monogliceroles, lo que los hace absorbibles. (Panel B) Mecanismo de acción de Orlistat. La unión del fármaco a la lipasa inhibe la degradación de los TAG, limitando su absorción, por lo que son excretados en un 30% a nivel fecal.

Efectos terapéuticos:

En un estudio controlado con placebo, aleatorio, doble ciego, desarrollado durante dos años, pacientes tratados con orlistat, mostraron una reducción de peso que oscilaba entre 8,5 y 10,2 % con respecto al peso corporal inicial, durante el primer año (grupo con placebo 5,5- 6,6%). En el segundo año, la pérdida de peso en los pacientes tratados con Orlistat,  se mantuvo superior al 5% (7,6 y 7%), en contraste a los pacientes que recibían placebo (4,5-7,6%); demostrándose que la reducción fue gradual y mantenida, durante el primer año, y que la ganancia de peso con orlistat es lenta^108,110.

Orlistat tiene efectos benéficos sobre el perfil metabólico. A diferencia de sibutramina disminuye los niveles de LDL c, en un 4-11%¹¹¹ colesterol total, triacilglicéridos y cifras tensionales^{111, 116}. Muestra además mejoras en los niveles de glicemia basal y pospandrial, hemogobina glucosilada e insulina, contribuyendo al control de los pacientes diabéticos obesos¹¹⁷.

Farmacocinética:

Debido a su alta liposolubilidad, la absorción de orlistat es mínima (1%), siendo su principal vía de eliminación la excreción fecal. La porción de absorción sufre metaolismo gastrointestinal, que origina 2 metabolitos (M1 y M3) farmacológicamnte inactivos, los cuales se excretan por vía biliar¹¹⁸.

Debido a su mecanismo de acción, disminuye la absorción de vitaminas liposolubles y análogos (A, D, E, y K), por lo cual deben administrarse suplementos de éstos, 2 horas antes o después del empleo del fármaco.

En virtud de su mínima absorción, orlistat no afecta las propiedades farmacocinéticas de digoxina, fenitoína¹¹⁹, warfarina, gliburide¹²⁰, anticonceptivos orales alcohol¹²¹ ni tampoco de antihipertensivos como furosemida, captopril, atenolol y nifedipino¹²². Sin embargo especial cuidado debe tenerse al administrar orlistat conjuntamente con pravastatina y cliclosporina por que aumenta la disponibilidad de las mismas así como sus efectos farmacológicos.

Efectos adversos:

Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales y se manifiestan durante las primeras 6 semanas de tratamiento, después de las cuales desaparecen o son bien tolerados. Éstos incluyen: borborismos, dolor abdominal, aumento de las defecaciones (11%), flatulencia con descarga fecal (24%) manchas oleosas (27%) urgencia fecal (22%) esteatorrea (20%) e incontinencia fecal (8%); todos los cuales aumentan con el mayor consumo de lípidos en las comidas.

Nuevas perspectivas: Antagonismo del sistema endocanabinoide en el tratamiento de la obesidad.

Desde hace siglos los canabinoides han sido utilizados con fines medicinales, y entre sus mas conocidos efectos se cuenta el incremento del apetito¹²¹. Esto incentivó por largo tiempo  la búsqueda de las vías moleculares por las que se producían estos efectos, hasta que el esfuerzo dio sus frutos se hallaron en tejidos animales sustancias con propiedades similares a aquellas encontradas en la planta Cannabis sativa (marihuana) pero con una estructura química muy diferente ya que estos compuestos son derivados de ácidos grasos modificados, pertenecientes a las familias de las aciletanolaminas y los acilgliceroles, que son mediadores endógenos de naturaleza que incluyen a la araquidoniletanolamida (anandamida, AEA), la palmitoiletanolamida (PEA), la oleilamida y el mediador lipídico anorexígeno oleiletanolamida (OEA)¹²². La anandamida y la palmitoiletanolamida son cannabinomiméticos propiamente hablando, ya que actúan en los mismos receptores que los compuestos activos del cannabis, la anandamida es un ligando del receptor CB1^{123, 124} (localizado en sistema nervioso central, adipocito e intestino entre otros) y la palmitoiletanolamida es un ligando del receptor CB2 (localizado en sistema nervioso periférico)¹²². Los efectos centrales mediados por los endocannabinoides agonistas del CB1 son similares a los de la marihuana; Otras funciones son fundamentalmente periféricas e incluyen: 1. la regulación de la ingesta, actuando en centros hipotalámicos directamente o a través de neuropéptidos como CCK, CRH, NPY, oxitocina o de hormonas como la leptina 2. el control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH; 3. regulandola microcirculación (la anandamida ha sido propuesta como el factor hiperpolarizante derivado del endotelio); 5. La hematopoyesis^122,125,126.

Por otra parte la oleiletanolamida (OEA), actúa activando el receptor nuclear PPARα, factor de transcripción perteneciente a la superfamilia de receptores nucleares activados por ligandos¹²⁷. La oleiletanolamida disminuye el apetito y la ingesta de alimentos y la incorporación de glucosa y ácidos grasos por los adipocitos, activando el metabolismo lipídico en hígado, reduciendo los triglicéridos y el colesterol plasmáticos^127,128.

Rimonabant (SR141716, Acomplia^®):

(Figura 10) En 1994 se produjo un cambio en la percepción del sistema endocabinoide como blanco en el tratamiento de la obesidad al revelar al antagonista selectivo del receptor CB1 Rimonabant; este evita o revierte rápidamente los efectos inducidos por la estimulación de los receptores CB1 tanto in vivo como in Vitro^129,130. Dentro de sus características se cuenta que su afinidad para CB1 1000 veces mayor que para CB2. Inicialmente se pensó que dichos efectos eran debidos al antagonismo de los canabinoides endógenos, pero recientemente se descubrió que rimonabant posee actividad agonista inversa¹³¹.

Figura 10. Estructura química del Rimonabant. N-(Piperidin-1-il)-5-(4-clorofenyi)-1-(2,4-diclorofenyi)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

La evidencia indica que administración de rimonabant durante 7 días demostró reducir la ingesta alimentaria, la sensación de hambre y el peso corporal en hombres con sobrepeso y obesos. Sin embargo en humanos, el efecto especifico de rimonabant en apetito (reduciendo el valor hedónico de los alimentos, reduciendo su palatabilidad o aumentando la sensación de saciedad) no ha sido aun completamente esclarecido¹³². El mecanismo responsable del rápido desarrollo de tolerancia a los efectos anoréxicos que ocurre durante la administración crónica de rimonabant no ha sido claramente establecido¹³³. Aunado a esto, cuando los efectos de rimonabant fueron estudiados en pacientes obesos de alto riesgo o pacientes con sobrepeso con dislipidemias, se demostró que aumentó significantemente (dentro de otros marcadores biológicos) los niveles de adiponectina^134,135. Un estudio reciente demostró que rimonabant es capaz de inhibir la proliferación y retrasar la maduración de pre-adipocitos de ratón en cultivo; este pudiese ser una propiedad adicional de rimonabant como compuesto antiobesidad, particularmente asociado al efecto reductor de masa corporal grasa¹³⁶. Rimonabant parece ejercer un efecto directo en el consumo de energía lo cual indica que el efecto anti-obesidad de rimonabant pudiese ser en parte causado por un aumento en la producción de calor además de los otros mencionados efectos.

Recientes estudios clínicos en fase III, revelan que rimonabant puede reducir efectivamente el peso corporal y la adiposidad en individuos obesos, además de incrementar significativamente las HDL, la sensibilidad a la insulina y disminuir los niveles plasmáticos de triacilglicéridos^137,138.

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