Bioequivalencia de dosis única, de dos comprimidos de Acetato de Clormadinona 2 mg + Etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma (Test), y Belara® de Laboratorios Grünenthal t1/2, (Referencia)

Bioequivalence of single dose, of two tablets of 2 mg chlormadinone acetate + 0.03 mg ethinyl estradiol León Farma Laboratories (Test) and the Belara® Grünental Laboratories (Reference).

Vasile Parasca,¹ Tamara Staris,¹

¹ Hospital Clínico del Ministerio de Sanidad de la República de Moldavia Chisinau, República de Moldavia. *Comercializado en Venezuela bajo la marca Caricel®

Resumen

Objetivo: El propósito del estudio fue analizar la bioequivalencia de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg producto de Laboratorios León Farma después de la administración de dos comprimidos de 2 mg+0,03 mg como una sola dosis por vía oral para alcanzar niveles detectables de etinilestradiol en comparación con una dosis igual del producto de referencia, siendo administradas las dosis en todos los casos a voluntarias sanas en ayunas.

Métodos: Estudio de bioequivalencia de dos períodos, dos secuencias, intercambio, y bloques aleatorios. Las voluntarias se retuvieron en el hospital durante 24 horas después de la administración del fármaco. Luego continuaron asistiendo al centro experimental después del intervalo de tiempo programado para la toma de las últimas muestras. La administración de los fármacos se limitó a una única dosis por vía oral de dos comprimidos de clormadinona 2 mg + etinilestradiol de 0,03 mg. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco (0,0) y a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 1,75; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0; 96,0; 120,0; 144,0 y 168,0 horas después de dicha administración en cada caso.

Período de eliminación: 30 días.

Método analítico: HPLC-MS/MS.

Parámetros farmacocinéticos relevantes: AUC_0-t; Cmax; AUC_0-∞; Tmax; AUC_%-extra; t1/2 ; MRT; Kel.

Resultados: Las medias y sus intervalos de confianza para la Cmax y el AUC_0-24 y AUC_0-∞ se mantuvieron en los rangos aceptados para la demostración de bioequivalencia.

Conclusiones: Ambos productos son bioequivalentes y por lo tanto intercambiables.

Palabras claves: Clormadinona, etinilestradiol, bioequivalencia, farmacocinética.

Summary

Objective: The purpose of the study was to assess the bioequivalence of chlormadinone acetate 2 mg + ethinyl estradiol 0,03 mg León Farma laboratories following administration of two tablets of 2 mg + 0.03 mg as a single oral dose two tablets of the product under test to reach levels detectable ethinyl estradiol compared with an equal dose of the reference product, the dose being administered in all cases to healthy volunteers under fasting conditions. Methods: Bioequivalence study of two periods, two sequences, exchange, and random blocks. The volunteers were retained in the hospital for 24 hours after drug administration. Then they continued the study attending the center after the programmed time interval for making the last samples. The drug administration was limited to a single oral dose of two tablets chlormadinone 2 mg + 0,03 mg ethinylestradiol blood samples were collected before drug administration (0.0) and 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0, 96.0, 120, 144.0 and 168.0 hours after dosing in each case.

Elimination Period: 30 days.

Analytical Method: HPLC-MS/MS.

Relevant pharmacokinetic parameters: AUC_{0 - t}, Cmax, AUC_0-∞, Tmax, AUC_%-extra, t1/2, MRT, Kel.

Results: Mean and confidence intervals for Cmax and AUC_{0- 24} and AUC_0-∞ were maintained in the ranges accepted for demonstrating bioequivalence.

Conclusions: Both products are bioequivalent and therefore interchangeable.

Keywords: Chlormadinone, ethinylestradiol, bioequivalence, pharmacokinetics.

Recibido: 20/10/2013 Aceptado: 21/11/2013

Introducción

Existen dos formas posibles de demostrar que la eficacia y la seguridad de un es similar a otro: demostrando su bioequivalencia por la comparación de su biodisponibilidad relativa o demostrando su equivalencia terapéutica. La segunda opción necesita un número relativamente elevado de pacientes y un período largo de administración de la preparación bajo prueba y de la de referencia. Al tener en cuenta que cualquier ensayo terapéutico trae consigo el riesgo potencial de tratar a algunos pacientes con un producto inefectivo o incluso peligroso. Un ensayo de bioequivalencia basado en la biodisponibilidad relativa es por lo tanto la mejor alternativa.

En este ensayo, el producto de REFERENCIA es uno ya autorizado y disponible en el mercado bajo el nombre de comprimidos BELARA® (acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg) de Laboratorios Grünenthal de Alemania; el cual al recibir su autorización de comercialización había demostrado su eficacia y seguridad mediante ensayos clínicos. Por lo tanto, este fármaco ha podido servir como referencia y como base de comparación del producto bajo PRUEBA (comprimido de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma de España).

Se efectuó este ensayo con el propósito de investigar si existían diferencias entre el producto prueba y el producto de referencia en cuanto a la velocidad y la cantidad de absorción de ACETATO DE CLORMADINONA y de ETINILESTRADIOL cuando se tomaban dichos productos en ayunas en voluntarias sanas.

El riesgo de que ocurriera una reacción adversa bajo las condiciones de estudio presentadas era bajo.

Se puede concluir por ende, que no existió ningún riesgo inaceptablemente alto para las voluntarias participantes en el presente estudio en el que una única dosis de dos o tabletas de ACETATO DE CLORMADINONA 2 mg + ETINILESTRADIOL 0,03 mg durante cada período.

Objetivo: El propósito del estudio fue analizar la bioequivalencia de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg después de la administración de dos comprimidos como una sola dosis por vía oral (dos comprimidos del producto bajo prueba para alcanzar niveles detectables de etinilestradiol) en comparación con una dosis igual del producto de referencia, siendo administradas las dosis en todos los casos a voluntarias sanas en ayunas.

El análisis de bioequivalencia se basó en los niveles en plasma sanguínea o de ACETATO DE CLORMADINONA y de ETINILESTRADIOL.

El protocolo del ensayo fue aprobado por el Comité Nacional de Ética Institucional para los Ensayos Clínicos, el Comité de Ética del Hospital Clínico del Ministerio de Sanidad de la República de Moldavia y de la Agencia Médica.

El estudio se realizó en conformidad con la Declaración de Helsinki (1.964 y enmiendas subsiguientes), con ICH-GCP (1.996), con el reglamento de la CEE sobre la experimentación con humanos (N° 91/507/EEC) y con el directivo 2001/20/EC del Parlamento Europeo y del Consejo del 4 de abril de 2.001 sobre la aproximación de las leyes, reglamentos y provisiones administrativas de los estados miembros con relación a la buena práctica clínica en la realización de ensayos clínicos de productos medicinales para el uso humano.

Métodos: Se realizó un estudio de bioequivalencia de dos períodos, dos secuencias, de intercambio, y en bloques aleatorios.

Se ingresaron 28 Voluntarias sanas con edades comprendidas entre 18 y 45 años y cuyo índice de masa corporal estuviese dentro de 19 hasta 27,5.

Dentro de los diez días anteriores a su entrada en el ensayo, cada voluntaria fue sometida a una observación médica de control que incluyó: Datos demográficos (edad, sexo, raza, índice de masa corporal); historial médico; examen físico completo; examen ginecológico; ECG. Exámenes de laboratorio: hematología, plaquetas, tiempos de protrombina y protrombina parcial (PT y PTT); química clínica: ácido úrico, nitrógeno total, glucosa, creatinina, bilirrubina total, AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, gama-GT, colesterol total, triglicéridos, LDH; Análisis de orina; Pruebas de hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana; Prueba de embarazo.

Las voluntarias se retuvieron en el hospital durante 24 horas después de la administración del fármaco. Luego continuaron el estudio asistiendo al centro experimental después del intervalo de tiempo programado para la toma de las últimas muestras.

La administración de los fármacos se limitó a una única dosis por vía oral de dos comprimidos o tabletas de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg durante el período del estudio. En el estudio se ingresaron exclusivamente voluntarias sanas y adultas, y para minimizar aún más el riesgo de reacciones adversas no se permitió que participara nadie que estuviese recibiendo tratamiento médico alguno, no se aceptaron voluntarias que presentaron un resultado positivo en una prueba de embarazo o que estaban amamantando.

El investigador comprobó el buen estado de salud de cada voluntaria antes del inicio del estudio y a la salida de la clínica.

Horario de toma de muestras: Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco (0,0) y a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 1,75; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0; 96,0; 120,0; 144,0 y 168,0 horas después de dicha administración en cada caso.

Período de eliminación (lavado): 30 días.

Método analítico: Determinación de acetato de clormadinona y de etinilestradiol por HPLC-MS.

Parámetros farmacocinéticos relevantes: AUC_0-t, Cmax, AUC_0-inf, Tmax, AUC_%-extra, t1/2, MRT, KeI.

Se determinó que un mínimo de 24 personas completasen el estudio y fuesen susceptibles de evaluación para el análisis farmacocinético. Se reclutaron 28 personas; completaron el estudio 28 y fueron analizadas 27.

Producto de referencia: Tabletas BELARA® de 2 mg/0,03 mg de Laboratorios Grünenthal, Alemania—Lote N° 424L01. Fecha de caducidad: 11-2.010. Administración: por vía oral, dos tabletas de 2 mg/0,03 mg con 240 ml de agua levemente carbonatada.

Producto test: Comprimidos de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma, S.A. Administración: vía oral, dos comprimidos de 2 mg/0,03 mg con 240 ml de agua levemente carbonatada.

Duración del tratamiento: Un día por período, dos periodos.

Criterios de evaluación: Farmacocinética de acetato de clormadinona y de etinilestradiol - Cmax, AUC_0-t (criterios primarios); Tmax, AUC_0-inf (criterios secundarios); AUC_%-extra, MRT, t1/2 y Kel (criterios adicionales).

Métodos estadísticos: Para cada compuesto activo (acetato de clormadinona y etinilestradiol) se emplearon los siguientes procedimientos: Cmax, AUC_0-inf y AUC_0-t, ANOVA (análisis de varianza) después de una transformación logarítmica (modelo: tratamientos, secuencias, sujetos por secuencia, y períodos de administración), con intervalos de confianza clásicos de 90% para los ratios de la media de la población y una prueba doble paramétrica unilateral de Schuirmann para la hipótesis nula de la bioequivalencia.

Tmax, la prueba de los rangos de Wilcoxon.

t1/2, MRT y Kel, prueba ANOVA.

Se establecieron estadísticas descriptivas para todos los parámetros farmacocinéticos: media aritmética, media armónica, media geométrica, SEM, desviación típica, mediana, gama. Parámetros clínicos de laboratorio y signos vitales en la primera observación en contraste con la de seguimiento, prueba ANOVA.

Signos vitales antes de la administración de la dosis, estadísticas descriptivas (media, desviación típica, gama)

Resultados

Parámetros farmacocinéticos primarios

Comparación de bioequivalencia parámetros primarios

No hubo diferencia entre los grupos en ninguna de las variables secundarias Tmax, t1/2, MRT y p.

Seguridad: Durante el estudio ocurrieron cuatro reacciones adversas en dos sujetos, uno intermitente (náuseas), otros tres continuos (náuseas y vómitos). Uno fue de intensidad moderada, otros tres de intensidad suave. De estos incidentes, uno ocurrió durante el tratamiento con el producto Referencia (náuseas) y tres (náuseas y vómitos) durante el tratamiento con el producto test. De las voluntarias afectadas por estas reacciones adversas, dos se recuperaron completamente antes de finalizar el estudio.

El análisis ANOVA de los parámetros clínicos de laboratorio entre la primera observación y la de visita de seguimiento encontró cinco descensos estadísticamente significativos (hemoglobina, eritrocitos, leucocitos, hematocrito, y LDH [lactato deshidrogenasa]) y dos aumentos estadísticamente significativos (basófilos y monocitos). Los resultados de la comparación ANOVA de signos vitales entre la primera observación y la de seguimiento mostraron tres descensos estadísticamente significativos en PAS [presión arterial sistólica], PAD [presión arterial diastólica], y Pulso. Estas diferencias estadísticas carecieron de significado clínico.

Conclusiones

1. El análisis estadístico de los datos farmacocinéticos obtenidos en este estudio demuestra que los dos preparados de ACETATO DE CLORMADINONA + ETINILESTRADIOL, es decir las tabletas BELARA® de Laboratorios Grünenthal de Alemania (producto REFERENCIA) y los comprimidos de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma, S.A. (producto TEST) son bioequivalentes.

2. Los dos tratamientos con ACETATO DE CLORMADINONA + ETINILESTRADIOL (productos PRUEBA y REFERENCIA), administrados como dosis única por vía oral a voluntarias sanas son intercambiables.

3. Ambos productos fueron muy bien tolerados por las personas que participaron en el estudio.

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