Revista de La Facultad de Medicina, Volumen 24 Número 2, 2001 (128-134)

Investigamos los valores de la Eritropoyetina (EPO) endógena en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal en tratamiento hemodialítico. Este estudio se llevó a cabo en 33 pacientes pertenecientes a la Unidad de Hemodiálisis Fresenius Medical Care de Venezuela, con edades comprendidas entre los 22 a 77 años, 40% de raza caucásica, 22% de raza negra y 38% mestizos. Los criterios de inclusión fueron: no haber presentado en los últimos tres meses sangramiento activo, ni haber recibido EPO humana recombinante ni transfusiones de sangre en el mismo período de tiempo. Todos los pacientes recibieron tres sesiones de hemodiálisis por semana. Las muestras de sangre se obtuvieron antes de la primera y antes de la última sesión de hemodiálisis de la semana. El análisis de EPO se efectuó por quimioluminiscencia (Nichols Diagnostics Institute, USA). Los valores se expresaron en media aritmética ± ES. Los valores de EPO endógena fuerons de 10,43 ± 1,35 mU/mL antes de la primera diálisis de la semna, y de 11,36 ± 0,31 mU/mL antes de la última diálisis de la semana; los valores fueron menores a los descritos en la literatura para otros países. Los valores de EPO relacionados con la raza fueron 12,59 ± 1,56 mU/mL para los caucásicos, 7,61 ± 1,07 mU/mL para los negros y 11,09 ± 1,62 mU/mL para los mestizos. No hubo diferencias en los valores de EPO en relación al día de la diálisis en que se tomó la muestra, ni en relación con la edad, el sexo y la patología de base, pero el tiempo en diálisis juega con 1 a 30 meses en diálisis con los pacientes que tienen de 1 a 60 meses en tratamiento.

We investigated endogenous Erythropoietin (EPO) values in Chronic Renal Failure patients under hemodialysis. Our study was performed with 33 chronic hemodialysis patients from Frasenius Medical Care of Venezuela. Range age 22 –77 years, 36,6% Caucasians, 21,2% Negroes and 42,4% Mestizos. The inclussion criteria were: No ReEpoHu received, no active bleeding and no blood transfussions performed in the last three months. All patients had three dialysis sessions weekly. Samples were obtained before the first and last dialysis of any given week Analysis of EPO was performed by a chemoluminescence method (Nichols Diagnostics Institute, USA). Values were expressed as mean ± SE. Endogenous EPO values were 10,43 ± 1,35 mU/mL before the first dialysis sesion and 11,36 ± 0,31 mU/mL before the last dialysis, values were lower than those decribed in literature for other countries. Epo values according to racial background were 12,58 ± 1,56 mU/mL for Caucasians, 7,61 ± 1,07 mU/mL for Negroes and 11,09 ± 1,62 mU/mL for Mestizos. There was no difference in Epo values despite the day of dialysis used to sample and related to gender, age or base pathology but it seems with time receiving dialysis treatment background.

Key Words: Anemia, Erythropoietin, Dialysis, Chronic renal failure.

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INTRODUCCIÓN

En humanos sanos, la hormona eritropoyetina (EPO) es la responsable de mantener una tasa constante de producción de eritrocitos por la médula osea. La literatura nos indica que el rango normal de EPO sérica es de 5-30 mU/mL o 1-7 pmol/L(1). Cuando el suministro de oxígeno al organismo varía, y se suceden cambios en la pO2 arterial, se observan cambios inversamente proporcionales en los niveles séricos de EPO(1).

Clásicamente, se ha aceptado que el riñón es el órgano fisiológicamente más importante para la síntesis de EPO. Se ha demostrado la presencia de RNAm para la EPO en las células corticales renales, en íntima proximidad con los túbulos proximales. Allí, se sintetiza el 90% de la EPO circulante y el otro 10% restante tiene un origen hepático, localizado tanto en las células de Kupffer como en el hepatocito(2). En los casos de insuficiencia renal moderada a severa, la respuesta renal de síntesis de EPO observada es menor en situaciones de anemia u otras formas de hipoxemia(3). Así, los niveles de EPO en los pacientes anémicos por uremia son inapropiadamente bajos para el grado de anemia que presentan estos pacientes.

Existe una gran cantidad de información en la literatura relacionada a los efectos del uso exógeno de la EPO recombinante, en pacientes sometidos a diálisis y en relación a cómo el uso de este medicamento ha mejorado sustancialmente la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, es poca la información que se tiene sobre los niveles séricos de la EPO endógena en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. Los valores normales de EPO endógena, que se obtienen de la literatura corresponden poblaciones de otros países, con otras condiciones socioeconómicas y siempre existe la duda de si pueden ser aplicados o no a nuestra población.

Por todo lo anteriormente expuesto, es que planteamos investigar los niveles séricos de EPO endógena en pacientes sometidos a hemodiálisis en las Unidades de Dialisis de Frasenius Medical Care de Venezuela en Caracas, dada la falta de información al respecto. Así mismo, se planteó correlacionar esos niveles séricos de EPO endógena con los períodos interdialíticos y con algunas variables epidemiológicas.

Se escogió para este estudio un grupo de 33 pacientes, once de ellos de sexo femenino (32,4%) y veintitrés de sexo masculino (67,6%), con edades comprendidas entre los 22 y 77 años (edad promedio en pacientes femeninos: 43 años; edad promedio en pacientes masculinos: 51 años). Todos los pacientes en este estudio provenían de estratos socio-económicos bajos, tenían diagnóstico confirmado de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y se encontraban en tratamiento con hemodiálisis crónica.

Se incluyeron pacientes de cualquier raza, sin tomar en cuenta la patología que los llevó a la IRCT. El promedio del tiempo en hemodiálisis de esta población de pacientes era de 59 meses (Rango: 1 - 123 meses).

Para este estudio, se tomaron en cuenta los siguientes criterios de inclusión: no haber recibido tratamiento con EPO recombinante o hemoterapia, ni haber presentado algún sangramiento activo (a excepción de la menstruación) hasta tres meses antes de la toma de las muestras y no tener diagnóstico de hepatopatía o enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crónica (EBPOC).

La distribución por razas de los pacientes en este estudio fue la siguiente: Caucásicos 36,3%; Negros 21,2% y Mestizos: 42,4%.

En la Tabla 1, se muestran especificadas las causas de la Insuficiencia Renal Crónica Terminal, de los diferentes pacientes utilizados en este estudio.

Todos los pacientes recibieron tres sesiones de diálisis a la semana, de cuatro horas de duración cada una, a través de una fístula arterio-venosa autóloga, con flujos mayores de o iguales a 300 mL/min, y con membranas capilares de hemophan y buffer de acetato.

A cada paciente, se le tomó una muestra de sangre (5cc) en un tubo al vacío, (Vacutainer®, Estados Unidos), sin anticoagulante, antes del inicio de la primera sesión de hemodiálisis de la semana, y antes del inicio de la última sesión de hemodiálisis de la semana (66 muestras en total). Esto se hizo con el objeto de poder evaluar las variaciones que sobre los niveles de EPO endógena pudieran provocar los períodos interdialíticos, ya que se pueden definir, para estos pacientes, un período interdialítico largo (66 horas) y uno corto (42 horas).

Una vez obtenidas las muestras, éstas eran centrifugadas y el suero obtenido era congelado y mantenido a -20°C hasta el momento del análisis. Las determinaciones de los niveles séricos de EPO endógena fueron realizadas en la Unidad de Detección de Medicamentos y Química Clínica (UNIDEME) del Instituto de Medicina Experimental, de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, utilizando la técnica de quimioluminiscencia (Nichols Diagnostics Institute, Estados Unidos). Los datos epidemiológicos, y los restantes resultados de laboratorio (hemoglobina, hematocrito y hierro sérico) que se utilizaron para el análisis de los resultados, se obtuvieron de las historias clínicas de los pacientes en las respectivas Unidades de Diálisis de Fresenius Medical Care de Venezuela.

El análisis estadístico de los resultados obtenidos en los dos períodos interdialíticos y su significación con las diferentes variables a estudiar, fue realizado mediante el cálculo de la t de Student pareada (Tabla 2), ANOVA (Tablas 3, 4, 5, 6 y 7) con los límites de confianza del 95%; también se efectuó coeficiente de correlación entre los parámetros hematimétricos y los niveles de EPO endógena. Los resultados fueron expresados como media aritmética ± error estándar.

La Tabla 2 muestra los valores séricos de eritropoyetina (EPO) endógena obtenidos para los dos períodos interdialíticos considerados y el promedio obtenido de ambos.

El valor promedio obtenido en la primera toma de la semana fue de 10,43 ± 1,35 mU/mL (período interdialítico largo), con un rango entre 0,90 y 28,60 mU/mL y el valor promedio obtenido en la segunda toma de la semana fue de 11,36 ± 1,31 mU/mL (período interdialítico corto), con un rango entre 0,64 y 31,60 mU/mL. El valor promedio de la EPO endógena obtenido en nuestros pacientes fue de 10,89 ± 0,46 mU/mL, con un rango comprendido entre 0,77 y 30,1 mU/mL, muy parecido al promedio obtenido en el período interdialítico largo (P > 0,05).

En la Tabla 3 encontramos los valores de eritropoyetina endógena (EPO) obtenidos según la raza del paciente. Encontramos que los pacientes de raza caucásica presentaron los mayores niveles de EPO endógena: 12,59 ± 1,56 mU/mL, los pacientes de raza negra 7,61 ± 1,07 mU/mL, y los pacientes de raza mestiza mostraron valores intermedios entre las dos razas anteriores: 11.09 ± 1,62. (P> 0,05 entre los tres grupos).

La Tabla 4 muestra que no existe diferencia estadísticamente significativa de los valores de EPO endógena en nuestros pacientes cuando los comparamos entre los diferentes grupos etarios; los niveles séricos promedio de la EPO son similares entre los grupos de 20-40 años y 41-60 años de edad, y llama la atención que el grupo de 71 a 80 años muestra el valor más elevado de EPO endógena, con relación al resto de los pacientes, pero el número de ellos en éste grupo fue de solo de 5, lo cual impide considerar objetivamente el significado de esta observación.

En la Tabla 5, en cuanto a la relación entre los niveles séricos de EPO endógena y el sexo de los pacientes dializados, no se observa diferencia significativa entre los valores promedio de EPO en ambos sexos. El número de pacientes masculinos en la muestra fue casi el doble del número de pacientes en la muestra sexo femenino.

La Tabla 6 muestra que los niveles más elevados de EPO endógena se encontraron en los pacientes que tenían de 31 a 60 meses en hemodiálisis (14,88 ± 1,83 mU/mL), descendiendo en un 57% en el intervalo de 61 a 90 meses en diálisis, para luego elevarse el valor de EPO endógena en el grupo de 91 a 120 meses. El análisis de los grupos muestra una diferencia estadisticamente significativa (P< 0,05) entre los grupos 1-30 meses y 31-60 meses de diálisis.

Por último, en la Tabla 7 se observan los niveles séricos de EPO obtenidos en relación con la patología de base, que presentaron los pacientes estudiados. Se observaron niveles elevados de EPO endógena en los pacientes con poliquistosis renal y nefroliatiasis, (incluidos en OTROS en la Tabla 7) aunque aquí, una vez más, lo escaso del número de pacientes totales en ambas patologías(4) y lo pequeño de la proporción de esta muestra con respecto al total estudiado (12,1%) hace difícil un análisis preciso. El 75,8% de los pacientes corresponde a las primeras cuatro patologías enunciadas en la Tabla 7, y ellas muestran valores promedio de EPO endógena en un rango de 9,39 ± 1,98 a 10,66 ± 2,19 (ns=no significativo). Los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal secundaria a nefropatía heredofamiliar mostraron valores de EPO endógena sustancialmente menores a los del resto de la población estudiada.

En 1957, Jacobson(1) demostró que la eritropoyetina (EPO) es producida principalmente en el riñón al observar que las ratas anéfricas eran incapaces de incrementar la producción de EPO en respuesta a la anemia o a la administración de cobalto. Con el paso de los años, por técnicas de hibridización in situ del RNAm de la EPO y por autorradiografía, se ha podido demostrar que un tipo de célula intersticial peritubular es la que contienen RNA m de la EPO(2).

Se sabe que los niveles séricos de EPO son inversamente proporcionales al suministro de oxígeno a los tejidos, y la producción de células rojas depende de la concentración de EPO(1). Ambos factores proveen las bases para la modulación eficiente de la retroalimentación de la EPO. Este sistema de retroalimentación no solamente opera sobre un rango muy grande de niveles de EPO sérica: 5-10.000 mU/mL(1) sino que incluso está caracterizado por una alta sensibilidad de formación de células rojas a pesar de pequeños cambios en la concentración de EPO(1).

Cuando se estudia la fisiopatología de la anemia que se presenta en la IRCT, se concluye que ésta es multifactorial, aunque la deficiencia relativa de EPO parece jugar el papel más relevante en su génesis(4). La administración de EPO recombinante ha servido para corregir la anemia y mejorar la calidad de vida de estos pacientes(4). Al mismo tiempo, el uso de la EPO recombinante ha permitido reducir la frecuencia de las transfusiones de concentrados globulares necesarias para mejorar las condiciones de hipoxia de los pacientes sometidos a tratamiento hemodialítico, así como también ha hecho posible disminuir la incidencia de infecciones virales como la Hepatitis B, Hepatitis C y el VIH.

Cuando se analizaron los niveles de EPO endógena de nuestro grupo de pacientes, se observó que el 60,6% de los mismos mostraron valores de EPO endógena dentro del rango de 5-30 mU/mL, el cual ha sido descrito en la literatura para una población normal, sin afección renal ni respiratoria(1).

Tagawa H. et al (1990)(6) midieron los niveles séricos de EPO en pacientes sometidos a hemodiálisis que recibían EPO. Los niveles de EPO se reportaron entre 16 ± 8,6 mU/mL en 422 pacientes urémicos en hemodiálisis crónica y de 17 ± 7,2 mU/mL en 86 controles sanos (ns). Además, estos autores no observaron correlación entre los niveles de EPO y el hematocrito en los pacientes en diálisis. Nuestros resultados de EPO endógena (10,89 ± 0,46 mU/mL), son aproximadamente un 33% menor con respecto a los reportados por Tagawa(5). Destacamos el hecho de que no existe diferencia estadísticamente significativa, entre los valores de EPO endógena asociada a la longitud del período interdialítico (p > 0,05), lo cual indica lo que sería de esperar, que los niveles de EPO pueden ser mantenidos dentro de un mismo rango, a lo largo de la semana, sin ser afectados por las sesiones de hemodiálisis. Esto entra en contradicción con algunas observaciones descritas en la literatura, donde se observa que las variaciones diurnas en los niveles de EPO revelan un incremento significativo después de la hemodiálisis, en aquellos pacientes que reciben EPO recombinante(5). El hecho de que los pacientes evaluados en éste trabajo no hayan sido tratados con EPO recombinante y que estemos cuantificando el nivel de EPO endógena, podría explicar esta diferencia observada con lo descrito en la literatura.

En seis de los 33 pacientes estudiados por nosotros (18,1%) los niveles de EPO resultaron por debajo del rango normal descrito por otros autores(1) con valores de Hemoglobina y Hematocrito (6,9 a 9,5 gr% y 24-30 vol%, respectivamente) dentro de las cifras promedio de la muestra, y en concordancia con los valores esperados para los pacientes con IRCT (ver Gráficos 1 y 2).

También, se pudo observar que un paciente con insuficiencia renal, de etiología desconocida, presentó las cifras más bajas de Hemoglobina y Hematocrito (4,4 gr% y 15 vol%, respectivamente) con una cifra promedio de EPO (14,9 mU/mL), por encima del valor promedio de la muestra.

Al analizar en nuestra muestra los niveles de Hemoglobina y Hematocrito en relación a las cifras de EPO endógena obtenidas, se observó que no existe correlación entre los valores de EPO endógena y los parámetros hematimétricos en los pacientes estudiados, no obstante el promedio las cifras de Hemoglobina y Hematocrito se mantienen dentro del rango esperado para pacientes con IRCT.

Aunque es muy prematuro decirlo, ya que se necesitaría realizar el mismo estudio con una muestra mayor de pacientes, pareciera que en la uremia crónica se rompe el equilibrio que debe existir entre la hemoglobina, el hematocrito y la hormona que fisiologicamente estimula su producción. Quedaría demostrado, entonces, si en los pacientes urémicos, como en los sujetos normales, el nivel bajo de hematocrito, con la consiguiente hipoxia tisular que produce, es el principal estímulo para la síntesis de EPO(5).

No existen diferencias estadísticamente significativas de los niveles de EPO endógena, asociada al sexo, y el grupo etario. En animales de experimentación, también se ha observado que el sexo no tiene influencia sobre el efecto de la hipoxia en la producción de EPO(6).

En humanos, se ha observado que no hay diferencias en el valores séricos de la EPO inmunoreactiva entre hombres y mujeres; pero en la población sana, los hombres excretan más EPO biologicamente activa que las mujeres, probablemente esto se deba a diferencias en la masa renal(6).

En relación con el tiempo en diálisis nuestros resultados demuestran que los mayores niveles promedios de EPO endógena, se observaron en el grupo de pacientes que se encontraban entre los 31 a 60 meses en diálisis, siendo además el grupo más numeroso de pacientes. Este resultado puede deberse a que para ese momento, los pacientes en diálisis están más adaptados al tratamiento, habiéndose recuperado parcial o totalmente del deterioro orgánico, que la insuficiencia renal crónica va desarrollando a los largo de los años, como es la malnutrición, debida a la dieta y los trastornos malabsortivos. Por otra parte, las mejores condiciones orgánicas comparadas con las del resto de los pacientes permiten el cumplimiento de una diálisis más adecuada.

Por encima de este período de tiempo en diálisis, se observa un descenso del 57,4% en las niveles promedio de EPO endógena, lo cual puede estar asociado con el deterioro orgánico, que ya está produciendo el tratamiento dialítico en sí mismo y la evolución de la IRCT, al hiperparatiroidismo secundario, el cual impide una adecuada acción de la EPO sobre su órgano blanco, y a las alteraciones cardiovasculares y de los accesos vasculares, que impiden una diálisis adecuada, sobre todo en cuanto al tiempo empleado en cada sesión.

En relación a la patología de base, se puede decir que los pacientes con poliquistosis renal muestran valores de hematocrito más elevados que los pacientes con nefritis crónica, aún cuando se encuentren en la fase terminal de la enfermedad.

Eckardt, K.U. et al(7) observaron que en 12 pacientes en hemodiálisis y en 6 pacientes en IRC, secundaria a enfermedad poliquística renal dominante, los niveles de EPO fueron de 29 ± 7,0 y 16 ± 1,5 mU/mL, respectivamente. Este efecto de los quistes renales sobre la producción de EPO, se debe a que las células intersticiales renales y yuxtapuestas a los quistes renales proximales pueden producir EPO, independientemente a la presión de oxígeno dentro del quiste(7).

Estos resultados demuestran que los niveles de EPO sérica en pacientes con poliquistosis renal de 16,3 ± 4,29 mU/mL, 43,8% son menor que los valores registrados por Eckardt en paciente en hemodiálisis crónica(7). Se resalta el hecho, que el mayor nivel de EPO endógena (23,95 mU/mL) se encontró en un paciente con nefrolitiasis como enfermedad de base, pero al ser un sólo paciente, no se puede llegar a una conclusión definitiva.

En base a los resultados obtenidos se puede decir que, en la población estudiada de la ciudad de Caracas, los pacientes con IRCT, sometidos a tratamiento con hemodiálisis crónica, que tienen los mayores niveles de EPO endógena son los que presentan las siguientes características epidemiológicas: Raza caucásica, en edad comprendida entre 41 a 60 años, sexo femenino, en hemodiálisis de 31 a 60 meses de evolución y con poliquistosis renal o nefrolitiasis como patología de base. Por otra parte, se puede concluir que el mecanismo fisiológico de retroalimentación negativa en el control del hematocrito sobre la síntesis de EPO parece perderse con la uremia, y que las cifras de EPO endógena no se modifican con la diálisis.