1. Department of Basical Sciences Nursery School, Faculty of Medicine. Central University of Venezuela, Caracas, Venezuela.
2. Unit of Clinical Pharmacology, José Maria Vargas School of Medicine, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.
3. Residente Posgrado Hospital Victorino Santaella, Los Teques, Edo. Miranda.

RESUMEN:

La hipertensión inducida por el embarazo es una de las complicaciones más temidas por el obstetra debido a que su aparición puede ser súbita, su presentación clínica variable, su evolución rápida y por asociarse con una alta morbilidad y mortalidad materna y fetal. Debido a esto, la pre-eclampsia es una enfermedad ampliamente estudiada, la búsqueda de respuestas a las múltiples interrogantes en cuanto a su etiopatogenia y su fisiopatología ha dado lugar a numerosas investigaciones que aún después de tantos años de estudio y esfuerzo siguen teniendo aspectos oscuros o enigmáticos. Hoy día se identifican numerosos factores de riesgo en el desarrollo de esta entidad y se ha propuesto una combinación de varias hipótesis para tratar de lograr una aproximación a la verdadera explicación del problema, lo cual muy probablemente conduciría a un mejor manejo terapéutico del mismo.

Palabras Clave: Hipertensión inducida por el embarazo, Pre-eclampsia, Factor de riesgo, Placentación anormal, Estrés oxidativo, Lesión y disfunción endoteliales.

Pregnancy-induced hypertension is one of the complications that obstetricians most fear, due to its sudden apparition, its changing clinical presentation, its rapid evolution and its association to high morbidity and mortality, both fetal and maternal. Because of these factors, preeclampsia is a widely studied disease, but although the search for answers to many questions about its etiopathogenesis and physiopathology has led to numerous researches, after many years of studies and efforts there still exist obscure and enigmatic aspects about them. Today various risk factors for the development of this entity have been identified and a combination of different hypothesis has been proposed to try to find an approximation to the real solution for this problem, which could probably lead to aits better therapeutic handling.

Key Words: Pregnancy-induced hypertension, Preeclampsia, Risk factor, Abnormal placentation, Oxidative stress, Endothelial dysfunction and lesions.

La hipertensión inducida por el embarazo (HIE) es un síndrome que se presenta únicamente en el humano, en el cual la respuesta hemodinámica normal del embarazo esta comprometida; se ha asociado a múltiples complicaciones tanto maternas como fetales que pueden llegar a ser fatales⁽¹⁾.Según la OMS, constituye la primera causa de morbi-mortalidad materna y perinatal⁽²⁾; aún en países desarrollados como USA, el 18% de las muertes maternas en el período entre 1970 a 1990 se debieron a complicaciones de la HIE⁽³⁾.

Su presentación clínica es extremadamente variable, reflejando la complejidad de la patología subyacente⁽⁴⁾, y el ritmo de su progresión es inesperado⁽⁵⁾, sin embargo, The American College of Obstetricians and Gynecologist adoptó la siguiente definición: El diagnóstico de pre-eclampsia se basa en la hipertensión arterial (HTA) y en la proteinuria ; se entiende por HTA, una presión sistólica (PS) igual o mayor a 140 mmHg o una presión diastólica(PD) igual o mayor a 90 mmHg en mujeres normotensas antes de las 20 semanas de gestación. La proteinuria es la presencia de 2+ de proteínas en un examen simple de orina o la presencia de 300 mg o más de proteínas en una muestra de orina de 24 horas^(4,6). La hipertensión crónica gestacional, se define por la aparición de cifras tensiónales iguales o mayores a 140/90 mmHg antes de las 20 semanas de gestación y que suele persistir hasta 6 semanas después del parto. La pre-eclampsia puede sobreañadirse a la hipertensión crónica y se manifiesta como la aparición de proteinuria en una mujer que maneja cifras tensionales altas, antes de cumplir las 20 semanas de embarazo o como el incremento de dichas cifras tensionales con proteinuria, plaquetopenia o elevación de las enzimas hepáticas⁽⁴⁾. Otros criterios de certeza incluyen: Presión arterial mayor de 160 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica; protenuria de 2.0 g o más en 24 hr (debe ser la primera aparición de la misma en el embarazo); creatinina sérica elevada (>1,2 mg/dL); trombocitopenia (<100.000 x mm3); cefalea, alteraciones visuales (como escotomas centellantes) epigastralgia persistente. En algunas series se describe una incidencia de pre-eclampsia del 3 al 5% de los embarazos⁽⁷⁾ y en otras del 5 al 7%⁽⁸⁾.

Muchos de los factores de riesgo antes mencionados también constituyen FR para otras enfermedades endoteliales, particularmente, la aterosclerosis y las complicaciones tardías de la diabetes mellitus. Por otra parte, ciertos estudios indican que mujeres que han tenido embarazos sin pre-eclampsia tienen menor riesgo de enfermedades cardiovasculares más tarde en sus vidas, que aquellas que padecieron pre-eclampsia⁽⁴⁾.

La presión sanguínea es más elevada en las mujeres que más tarde desarrollan pre-eclampsia en las fases tempranas del embarazo, en comparación con las cifras tensionales en las primeras etapas del embarazo que manejan aquellas mujeres que más tarde no desarrollan pre-eclampsia⁽¹⁴⁾. Sin embargo, en un estudio en el que se hizo uso del monitoreo continuo de presión arterial por 24 horas, en mujeres con gestaciones entre 18 y 24 semanas, se encontró que aunque muchas presiones arteriales altas fueron registradas en mujeres que subsecuentemente desarrollaron pre-eclampsia, más que entre las mujeres que se encontraron normotensas, no se apreció una diferencia significativa⁽⁴⁾.

El endotelio es la estructura fundamental de la íntima y ejerce una función de control sobre la circulación mediante la producción de diversas sustancias vasoactivas; además, produce sustancias con actividad enzimática e inmunológica; ejerce la función de barrera permeable altamente selectiva y desempeña un papel determinante en el registro de cambios bioquímicos en la sangre y de esa manera mantiene la homeostasis cardiovascular (Tabla 2)¹⁶; se le han atribuido funciones tales como: modificación de la respuesta contráctil del músculo liso vascular, hemostática y participación en la respuesta inflamatoria^(16,17).

El endotelio juega un rol trascendental en el curso del embarazo normal, el cual se caracteriza por una profunda reducción de la reactividad vascular frente a la mayoría de los agentes vasoconstrictores, reducción de las resistencias vasculares periféricas y en consecuencia, de la presión arterial^(18,19); también aumenta la producción de óxido nítrico por el endotelio⁽²⁰⁾, mientras que en la pre-eclampsia hay una respuesta exagerada a los agentes vasoconstrictores especialmente a la angiotensina II, la cual además, estimula la reabsorción tubular proximal de sodio, la liberación de aldosterona, la liberación de noradrenalina, la liberación de inhibidores del factor tisular activador del plasminógeno, la liberación de factores de crecimiento que actúan sobre las células musculares de los vasos sanguíneos y sobre la matriz extracelular, la liberación de endotelina que es un importante vasoconstrictor y que ha sido recientemente postulado como agente causal de la pre-eclampsia, y la formación de radicales libres que a su vez estimulan la degradación del óxido nítrico; también se observa un aumento en la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria^{(17,19,21,22)}, eventos que condicionan un aumento de las resistencias vasculares periféricas ⁽²³⁾.

Debido a su estratégica localización, entre la sangre circulante y la pared vascular, el endotelio interactúa con células y mediadores neurohumorales, controlando de esta manera el estado de contractilidad vascular. El más importante estímulo para la liberación de óxido nítrico (NO) es el estrés y el estrechamiento pulsátil de la pared vascular, así como también la liberación de sustancias vasoactivas sistémicas y locales⁽¹⁷⁾.

Las principales sustancias vasodilatadoras liberadas por las células endoteliales incluyen el NO, la bradikinina y la prostaciclina (Tabla 3). El NO es el vasodilatador endógeno más potente y parece responsable del mantenimiento del tono vascular basal. Se sintetiza en las células endoteliales a partir de la L-arginina por medio de la enzima sintetasa de NO. Otras propiedades del NO incluyen efectos inhibidores sobre la proliferación y migración de células musculares lisas, adhesión de leucocitos al endotelio y agregación plaquetaria. El endotelio vascular media la habilidad de los vasos sanguíneos para alterar su arquitectura en respuesta a los cambios hemodinámicos. Numerosos trabajos demuestran que el NO derivado del endotelio es el que contribuye más con esta remodelación, participando de una manera crítica como un regulador negativo de la proliferación del músculo liso vascular en respuesta a estímulos presores⁽¹⁷⁾.

La bradikinina es un potente vasodilatador y también estimula la liberación de NO y del factor hiperpolarizante derivado del endotelio, ambas sustancias vasodilatadoras. La bradikinina ejerce su actividad vasodilatadora principalmente a través de la liberación de NO. Otras acciones de la bradikinina son estimular la producción del activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) que le permite desempeñar un papel importante en mantener el balance fibrinolítico y exhibe un efecto antiagregante plaquetario a través de la liberación de NO y prostaciclina⁽¹⁷⁾.

La endotelina es un potente vasoconstrictor endógeno que promueve la proliferación de células musculares lisas y la secreción de matriz extracelular, contribuyendo a la formación de las placas ateroscleróticas. La endotelina 1, es un péptido regulador distribuido en muchos sistemas orgánicos y que produce potentes efectos fisiológicos; se ha implicado en muchas enfermedades relacionadas con el sistema vascular tales como hipertensión arterial (HTA), hipertensión pulmonar, preeclampsia, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal, hemorragia subaracnoidea e isquemia cerebral⁽¹⁷⁾.

La similitud de la endotelina con neurotoxinas sugiere que su actividad se basa en modular los canales iónicos. Se sabe que su efecto depende de la presencia de calcio y que no se modifica por bloqueo colinérgico o serotoninérgico. En la actualidad se conoce que la ET-1 promueve el ingreso de calcio a las células por dos mecanismos, 1) movilización directa de calcio independiente de dihidropiridinas, 2) el ingreso depende de los canales de calcio. El papel de la ET-1 en la regulación del tono vascular es indiscutible; para que el efecto se lleve a cabo, es necesario un endotelio intacto, donde se sumen las acciones de prostaciclina y NO (ambos estimulados por la ET-1) que antagonicen su efecto vasoconstrictor. Se conocen los siguientes efectos biomoleculares de la endotelina: 1) Efecto inotrópico positivo; 2) efecto cronotrópico positivo; 3) moviliza calcio intracelular; 4) acción mitogénica e hipertrofia miocítica; 5) remodelamiento vascular; 6) inhibe la liberación de renina; 7) estimula la vasopresina, adrenalina, factor natriurético auricular, óxido nítrico y la actividad de la prostaciclina; 8) Acción atérogenica; 9) constriñe arteriolas aferentes y eferentes glomerulares. La suma de todos estos mecanismos controla el tono vascular y el flujo sanguíneo, tanto en el ámbito sistémico, como los cambios necesarios en el ámbito local, según se requiera⁽¹⁷⁾. La disfunción endotelial es ampliamente reconocida como un evento temprano en la patogénesis de la hipertensión inducida en el embarazo⁽¹⁶⁾. La lesión endotelial provoca áreas de denudación endotelial, ruptura íntimal y necrosis de las células musculares lisas. La exposición del subendotelio y los componentes de la media del vaso a la corriente sanguínea, conducen a la activación del sistema hemostático. El deterioro de la vasodilatación mediado por el endotelio puede deberse a disminución de la producción del NO o disminución de la respuesta al NO en el músculo liso vascular⁽¹⁷⁾.

Mediadores químicos de la disfunción endotelial en la pre-eclampsia: Son innumerables los factores que pueden mediar en la disfunción endotelial: 1) Aminas vasoactivas; 2) proteasas plasmáticas; 3) lípidos bioactivos; 4) deportación del trofoblasto; 5) citocinas; 6) radicales libres (stress oxidativo); 7) antígenos de membrana leucocitarios (moléculas de adhesión intercelular) y 8) Endotelinas.

Los radicales libres son productos de un proceso complejo por varios sistemas enzimáticos que actúan en células PMN, macrófagos y células endoteliales. El radical superóxido es generado por un sistema enzimático especializado (NADPH-oxidasa) localizado en la membrana plasmática y en las vacuolas de fagocitosis. El NADPH proporciona electrones y requiere como co-enzimas una flavoproteína, una ubiquinona y un citocromo b (b245 ó b558). La interacción de las moléculas de superóxido de forma espontánea o catalítica (por la superoxido-dismutasa) genera peróxido de hidrógeno el cual no es un radical libre, pero, es capaz de ejercer efectos tóxicos a través de dos mecanismos principales: sistema mieloperoxidasa/haluro/peróxido de hidrógeno (sistema de Klebanoff) y la formación de radical hidroxilo.

El stress oxidativo es un desbalance entre las fuerzas pro-oxidantes y anti-oxidantes (específicamente contra los aniones superóxido); en los embarazos con pre-eclampsia ocurre una significativa disminución de la protección anti-oxidante que se correlaciona con niveles bajos de la enzima peróxido dismutasa [que cataliza la transformación de superóxido en peróxido de hidrógeno que a su vez es sustrato de la catalasa que a partir de éste produce oxígeno y agua]. El superóxido es capaz de unirse al ON y formar peroxinitrato que es altamente citotóxico al unirse a proteínas; además, niveles elevados de peroxinitrato indican baja disponibilidad de ON con todos los efectos perjudiciales que a nivel vascular esto implica^(1,25). El peroxinitrato puede mediar en varios tipos celulares, también lo hace en la apoptosis y en la necrosis⁽²⁶⁾. En recientes estudios se ha demostrado que el peroxinitrato exógeno puede activar la síntesis de prostaglandinas e inhibir la adhesión leucocitaria^(27,28).

Las concentraciones séricas elevadas de colesterol, triacilglicéridos (TAG), VLDL, LDL y los bajos niveles de HDL son factores que intervienen en el daño endotelial y por tal razón se han asociado con el desarrollo de HIE. En las mujeres con pre-eclampsia la actividad lipolítica está aumentada, lo que determina una mayor captación por las células endoteliales de ácidos grasos libres que luego son reesterificados a TAG⁽²⁹⁾. En la pre-eclampsia puede encontrarse acumulación de lípidos en células endoteliales, glomerulares y miocárdicas^(13,30,31) (la hiperlipidemia crónica puede alterar la estructura y función de las membranas endoteliales con la consiguiente lesión y disfunción endotelial; las lipoproteínas se acumulan dentro de la íntima en sitios de lesión, lo cual proporciona la oportunidad para su oxidación). Las LDL oxidadas son citotóxicas para las células endoteliales y ávidamente captadas por macrófagos, formándose células espumosas⁽³²⁾. Todos estos cambios son considerados como precursores en la formación de placas ateromatosas.

Es ampliamente conocido que la inadecuada invasión trofoblástica de las arterias uterinas espirales conduce a la isquemia placentaria con la consecuente liberación de factores que dañan el endotelio vascular materno^{(15,33,34,35,36)}. La isquemia placentaria conduce a la liberación de citoquinas, entre ellas, el FNT alfa, que deprime significativamente la relajación vascular dependiente de endotelio^(18,37).

En el embarazo normal, el trofoblasto invade la íntima de las arterias uterinas espirales y posteriormente invade su capa músculo esquelética, convirtiendo esas pequeñas arterias en dilatadas y tortuosas, las cuales drenan libremente su sangre en los espacios intervellosos; este cambio, ocurre en dos fases: la primera, durante el primer trimestre del embarazo (invasión de la decidua) y la segunda, durante el segundo trimestre, entre las semanas 16 y 20 (invasión intramiometrial). En la pre-eclampsia no ocurre la segunda fase, por lo que los vasos miometriales permanecen rígidos generando disminución de la perfusión placentaria; pudiera ser que el defecto invasivo del trofoblasto esté mediado inmunológicamente⁽⁶⁾; también, podría estar deteriorada la formación de anticuerpos bloqueadores contra sitios antigénicos en la placenta⁽¹⁰⁾.

Asimismo, se ha encontrado un aumento del estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos en placentas de mujeres con pre-eclampsia [y de sus productos en el suero de estas pacientes⁽³⁸⁾] lo cual apoya la hipótesis de la liberación de sustancias placentarias que causan un extenso daño endotelial⁽¹⁵⁾; como consecuencia, ocurre un desbalance entre los factores producidos por el endotelio : disminuye la producción y respuesta al óxido nítrico(ON) (vasodilatador, inhibidor de la migración de las células musculares de los vasos sanguíneos, de la agregación plaquetaria y de la adhesión de leucocitos al endotelio)^{(16,18,39,40,41)} y como se mencionó antes, aumenta la producción y la respuesta frente a sustancias endoteliales que promueven la vasoconstricción, la agregación plaquetaria (Fig. 1).

Numerosos estudios han demostrado que es posible la recuperación de la función endotelial después del control de factores de riesgo como el colesterol y triglicéridos, hipertensión, resistencia a la insulina y sedentarismo. Por lo tanto, la persistencia de disfunción endotelial en mujeres con pre-eclampsia, con parto remoto y después de la normalización de otros factores de riesgo, sugiere la existencia de nuevos factores que contribuyen a dicha disfunción; la hipótesis que mayor fuerza ha tomado en la actualidad, es la que postula que la pre-eclampsia es mediada por estrés oxidativo y que la administración de antioxidantes mejora los marcadores de función endotelial y reduce la incidencia de pre-eclampsia en mujeres con alto riesgo⁽¹⁶⁾. El stress oxidativo podría ser el enlace entre la disminución de la perfusión de la placenta y el síndrome materno. Las alteraciones de la función endotelial en la pre-eclampsia (Fig.1), incluyen pues, disminución de mediadores vasodilatadores y activación de neutrófilos y monocitos; esas células pueden ser activadas por el estrés oxidativo en el espacio intervellositario y generar más radicales libres en contacto con el endotelio; luego, las consecuencias de esa interacción son definidas por factores maternos (disminución de antioxidantes, lipoproteínas especialmente susceptibles a la oxidación)⁽⁷⁾.

Por lo tanto, en la actualidad, se considera que las bases fisiopatológicas de la pre-eclampsia son altamente complejas e involucran múltiples elementos de tipo genético y ambiental; a su vez, el componente ambiental comprende aspectos maternos constitucionales y no constitucionales, aspectos placentarios, probablemente mediados inmunológicamente, en los que se desarrollan hipoperfusión y estrés oxidativo que ocasionan disfunción endotelial que promueve la liberación de múltiples sustancias que provocan vasoconstricción, agregación plaquetaria y una respuesta inflamatoria que perpetúa las condiciones anteriores y empeora la disfunción endotelial.