RIÑÓN TRASPLANTADO: ASPECTOS HISTÓRICOS, INMUNOLÓGICOS E HISTOPATOLÓGICOS

JA Pinto¹ e I Daboín².

1. Profesor titular. Sección de Patología Renal. Instituto Anatomopatológico "José A. O´Daly" Facultad de Medicina. UCV.

2. Instructor. Sección de Patología Renal. Instituto Anatomopatológico "José A. O´Daly" Facultad de Medicina. UCV.

RESUMEN:

    El trasplante renal es el tratamiento sustitutivo de elección en todo el mundo, para pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. Históricamente sus comienzos se sitúan a principios del siglo XX en Europa. Su éxito y permanencia como tratamiento electivo hasta ahora es la consecuencia principalmente de los adelantos de las técnicas quirúrgicas, del conocimiento de los fenómenos inmunológicos que se relacionan con la colocación de injertos y del descubrimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, ya de uso corriente, como lo es la Ciclosporina A, que tiene gran efectividad en controlar los fenómenos de rechazo. La mejoría en la supervivencia de los injertos ha motivado también el desarrollo de una activa clínica de trasplante renal para encarar las alteraciones del funcionamiento de los injertos, cuyo diagnóstico definitivo descansa en el estudio morfológico de la biopsia renal, que se considera el estándar de oro y cuyos hallazgos histopatológicos fundamentales se muestran en la presente revisión.

Palabras Clave: Trasplante renal, Reacción de rechazo, Ciclosporina A, Toxicidad.

ABSTRACT:

    Renal transplantation is the substitutive treatment of choice everywhere for patients with terminal chronic renal failure. Historically kidney transplantation was inicially performed in Europe since the beninning of the twenty century and its success and permanence until now as a chosen treatment is the consequence of the continuing advances of the surgical techniques, of the progressive knowledge in the immunological mechanisms involved in grafting and of the discovering of new immunosupressive drugs, such as Cyclosporine A, of current use and very effective to control the rejection reaction. Improvement in kidney graft survival brought about also the development of active clinical programs to face the problems related to the wide scope of graft disfunction, mainly supported by the morphological findings of the renal biopsy, wihch is considered as the gold standard for the diagnosis of disfunction. Some examples of biopsy findings are shown in this review.

Key Words: Renal transplantation, Rejection reaction, Cyclosporine A, Toxicity.

INTRODUCCIÓN

    El estudio de la patología del riñón trasplantado constituye un reto diagnóstico para el patólogo, ya que se apoya fundamentalmente en la interpretación de los hallazgos que se observan en la biopsia renal y que son el soporte de cualquier acción terapéutica que se emprenda⁽¹⁾.

    El éxito rutinario del trasplante renal en la actualidad es la consecuencia de la investigación clínica básica que de manera continua y sistemática ha tenido lugar a lo largo del siglo pasado⁽¹⁾. Históricamente los primeros trasplantes autógrafos exitosos, en perros, fueron realizados por Ullman en Viena en 1902^(1,2) con la colaboración de su alumno Alexis Carrel, quien hizo aportes importantes en el desarrollo de las técnicas de anastomosis vascular aún en uso, que le valieron el premio Nobel en 1912⁽¹⁾. En 1906 Jaboulay en Lyon, trasplantó riñones de cerdo y cabra al muslo y brazo de dos pacientes con insuficiencia renal crónica, que funcionaron solo durante una hora^(1,2). Ernest Unger, tres años más tarde, en Berlín basado en el conocimiento que se tenía para ese momento de que hombres y monos eran serológicamente similares en los antígenos de sus eritrocitos, trasplantó el riñón de un mono en los vasos femorales de una niña que estaba muriendo con insuficiencia renal; el mismo fracasó^(1,2). El cirujano ruso Voronoy en 1933 realizó, en un paciente intoxicado con bicloruro de mercurio, el primero de varios trasplantes utilizando las técnicas de anatomosis vascular de Carrel, colocando el riñón en el muslo del paciente. En este caso se produjo orina por poco tiempo pero el riñón fue rechazado rápidamente debido a la incompatibilidad sanguínea ABO⁽²⁾. Parece posible que Voronoy haya sido también el primero en detectar anticuerpos séricos en receptores de trasplantes experimentales⁽²⁾.

    Las primeras imágenes histopatológicas de la lesión de rechazo en el riñón de perros fueron mostradas por Williamson en la Clínica Mayo en 1926. Trabajos ulteriores de Dempster en Londres, en 1953, y de Simonsen en Dinamarca revelaron que los injertos renales en perros no tratados eran infiltrados por células mononucleares pironinofílicas, localizadas en el intersticio, que ellos interpretaron como plasmocitos y sus precursores del donante; luego se demostró que provenían del receptor⁽¹⁾.

    Antes de la aparición de la terapia inmunosupresora, Hofnagel, Landsteiner y Hume trasplantaron en el Hospital Peter Bent Brigham de Boston el riñón de un cadáver en la axila de una joven comatosa con insuficiencia renal aguda por septicemia. El riñón funcionó por varios días y fue removido cuando la paciente recobró la conciencia y la función renal de sus propios riñones. Intentos como el descrito tuvieron lugar en Europa e incluso Hume también realizó otros trasplantes colocando el riñón en el muslo de nueve pacientes no tratados⁽¹⁾.

    Como producto de los adelantos en la técnica quirúrgica de los trasplantes, los mismos se comenzaron a realizar en gemelos idénticos, que no necesitaban inmunosupresión, y fue Hume junto con Murray y Harrison, quienes realizaron la primera intervención de este tipo en diciembre de 1954⁽¹⁾. En estos pacientes se observó una larga supervivencia, pero también se encontró que la enfermedad original podía recurrir.

    Junto con los avances en la técnica quirúrgica y los métodos de diálisis, también se comenzaron a entender los mecanismos inmunológicos de la reacción de rechazo, especialmente gracias a los trabajos de Medawar, quien en 1953 descubrió los mecanismos de la tolerancia inmunológica al inyectar células linfoides en ratones recién nacidos, lo que permitía realizar trasplantes repetidos de piel, provenientes de un mismo donante^(1,2). Por otra parte, se produjeron también intentos de inducir tolerancia inmunológica por otros mecanismos, y uno de ellos fue la irradiación total del cuerpo, la cual fue descartada por demasiado tóxica⁽¹⁾. Posteriormente, en 1959, se descubre la capacidad inmunosupresora de la 6-mercaptopurina, la cual se utilizó en humanos a partir de 1960, a lo que se añadió luego el descubrimiento de la azatioprina^(1,2), que utilizada en combinación con los corticoesteroides, constituyó el elemento definitivo para el desarrollo de la clínica del trasplante renal, al mejorar los resultados de la sobrevivencia de los injertos. En 1972 se descubrió la Ciclosporina A, un metabolito fúngico que posee una importante actividad supresora y que en pocos años ha reemplazado a la azatioprina como agente inmunosupresor, además se ha confirmado en diferentes centros con protocolos randomizados para el uso de la droga, que la supervivencia del injerto es significativamente mejor cuando se trata el paciente con Ciclosporina A que con azatriopina y esteroides, lo cual se ha comprobado después de los 5 años de seguimiento. El efecto supresor de la Ciclosporina A se ejerce interfiriendo con la función de linfocitos y macrófagos, bloqueando primariamente la liberación de interleukina IL-2 de las células CD4 (ayudadores/inductores) y previniendo así la activación de las células citotóxicas CD8^(1,2).

    Uno de los problemas más difíciles que plantea el uso de Cicloporina A es sin embargo, obtener una dosis efectiva y consistente que se coloque entre el efecto inmunosupresor y la toxicidad de la misma, la cual por demás está ampliamente reconocida^(1,2).

    Los estudios sistemáticos de los hallazgos histopatológicos en riñones trasplantados comienzan también en la década de los sesenta con los trabajos de Darwin en Estados Unidos y Porter en Inglaterra⁽¹⁾, caracterizando ya para ese momento los aspectos diagnósticos de la reacción de rechazo agudo y el compromiso vascular, así como los caracteres del rechazo crónico⁽¹⁾. Kissmeger y colaboradores establecieron en 1966 la estrecha relación entre el rechazo hiperagudo y los anticuerpos humorales y en 1968 Glassock y colaboradores describen la recurrencia de la glomerulonefritis en los riñones trasplantados y por supuesto, desde ese momento se establece que es la biopsia renal el único elemento que permite establecer un diagnóstico de rechazo y definir su tratamiento perentorio y específico⁽¹⁾.

    En Latinoamérica el desarrollo de la Nefrología como especialidad médica se produjo casi simultáneamente con el de otros países del mundo occidental, y especialmente Argentina y Brasil crearon asociaciones de nefrólogos en 1960, casi coincidiendo con la fundación de la Sociedad Internacional de Nefrología⁽³⁾. Fue precisamente Argentina el primer país latinoamericano donde se realizó la primera hemodiálisis en 1995 y el primer trasplante renal en 1957⁽³⁾.

    A pesar del crecimiento evidente de la Nefrología en la mayoría de los países de América Latina, el mismo no se ha correspondido con el incremento sostenido y uniforme en el tratamiento sustitutivo de enfermos renales por los métodos de diálisis y trasplante renal^(3,4). Esta situación deriva de la necesidad de una infraestructura económica capaz de soportar los elevados costos que estos tratamientos que se requieren para atender además una población reducida de enfermos, si esto se compara con las necesidades que plantean los otros problemas de salud pública, como lo es por ejemplo la mortalidad materno infantil; íntimamente ligada por supuesto a las condiciones de depauperación socioeconómica de vastos sectores de población, y que es punto de agenda permanente y prioritario en las políticas de salud de diferentes gobiernos latinoamericanos.

    En Venezuela se comenzaron a practicar trasplantes renales en Maracaibo en 1967 y luego en Caracas en 1968. En los últimos treinta años se ha incrementado el número de centros que realizan trasplantes en el país, lo cual ha sido una consecuencia además del crecimiento de la nefrología, que ha permitido la formación de equipos de trasplante, incorporando otros especialistas. En años recientes el número de trasplantes renales efectuados muestra sin embargo cifras decrecientes, especialmente por el descenso del números de donantes de cadáver, que es una consecuencia de los bajos niveles de obtención de órganos y tejidos por donación⁽⁴⁾. Estos hechos explican las significativas diferencias en el desarrollo de los programas de trasplante renal en los distintos países de Latinoamérica y son un reflejo de la diversidad de políticas que cada país ha utilizado para ese fin⁽⁴⁾.

    El Instituto Anatomopatológico "Dr. José A. O´Daly" de la Universidad Central de Venezuela es Centro Nacional de Referencia, recibe y procesa biopsias renales de distintos hospitales que son una muestra de la patología renal prevalente en nuestro país. Parte de ese material corresponde a biopsias renales de enfermos trasplantados que consultan en distintos servicios del área metropolitana por diferentes situaciones que configuran el gran cuadro clínico de la disfunción del injerto y que sólo mediante la biopsia renal es posible apreciar la calidad y la extensión del daño para proceder a su tratamiento específico en consecuencia.

    El material histopatológico que mostramos en esta revisión, corresponde a distintas entidades observadas en pacientes trasplantados renales, cuyas biopsias fueron estudiadas en nuestro Instituto durante las tres últimas décadas, utilizando los procedimientos histológicos rutinarios de inclusión en parafina para microscopía de luz y además en muchos casos procesando material para microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica.

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL RIÑÓN TRASPLANTADO

    Una vez que el riñón se ha trasplantado, el sistema inmune del receptor reconoce la injerto como un elemento extraño y en corto tiempo e inexorablemente lo rechazará, a menos que el donante sea un gemelo idéntico.

    Los principales iniciadores del rechazo son las diferencias individuales entre los humanos del antígeno leucocitario o sea del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que está presente en todas las células nucleadas y plaquetas.

    Las moléculas Clase I son reconocidas por las células T citotóxicas CD₈ que al diferenciarse a células T citotóxicas maduras, juegan un papel importante en el daño celular y tisular del rechazo. Las células "natural killer" aunque comprenden una pequeña parte del infiltrado inflamatorio, también pueden destruir a células blanco sin la intervención de antígenos de histocompatibilidad y receptores de células T^(1,2,5,6). Los antígenos Clase II del CMH son codificadas en la región HLA-D y sus subregiones (DP,DQ,DR) y se expresan en un número limitado de células como son los linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendríticas, sin embargo los antígenos Clase II, pueden ser inducidos también en diferentes células (linfocitos T, células endoteliales, epitelio tubular renal, etc.) por el interferon gamma y otros mediadores inmunes y de esa manera sus moléculas son reconocidas por las células T ayudadoras CD₄ que proliferan, se activan y producen linfoquinas tales como: IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, interferon gamma, etc. Esto permite la diferenciación y maduración de las células T citotóxicas, la aparición de hipersensibilidad de tipo retardada y la respuesta inmune humoral^(1,2,5,6,7).

    La mediación del interferón gamma y la expresión de los antígenos Clase II del CMH en las células endoteliales, el epitelio tubular y otras células permiten interactuar además con las células T ayudadoras, agravando aún más la respuesta inmune. Por otra parte el papel de la hipersensibilidad retardada es importante y contribuye a reclutar macrófagos en el proceso de rechazo que producen citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8 y el FNT µ promueven la diferenciación, proliferación y migración de células inmunes, aumenta la permeabilidad vascular y mejora la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales y otras células, facilitando así la entrada selectiva de diferentes células inflamatorias en el rechazo. Al mismo tiempo los monocitos macrófagos poseen también actividad procoagulante importante, que se hace prominente y no es contrarrestada en el rechazo severo cuando aparece necrosis fibrinoide y trombosis de vasos^(1,2,5,6,7).

HISTOPATOLOGÍA DEL RIÑÓN TRASPLANTADO

    El trasplante renal se considera el tratamiento de elección de la enfermedad renal terminal porque no sólo aporta mejor calidad de vida para el paciente sino porque resulta considerablemente más barato⁽⁵⁾. La biopsia es igualmente el estándar oro para el diagnóstico de episodios de disfunción del injerto, que ocurren entre el 50% y el 70% de los pacientes después del trasplante⁽⁶⁾. Es un procedimiento diagnóstico más sensible que el ultrasonido, la aspiración por aguja fina y el estudio de radionucleótidos⁽⁷⁾.

    El estudio histopatológico de la biopsia renal en la disfunción del injerto debe encararse aproximándose a los criterios patogenéticos conocidos, que por supuesto tengan relevancia terapéutica y puedan ser reproducidos^(6,7). Se han formulado recientemente dos clasificaciones en ese sentido cuyo uso se ha generalizado: la de Banff, formulada en 1993 por un grupo de expertos⁽⁸⁾, que cuantifica la patología del rechazo en 6 grados, e incluye un detallado conteo del infiltrado inflamatorio, la tubulitis, la endotelialitis y las lesiones glomerulares:

 

    Otra clasificación más sencilla, también en uso por un grupo de patólogos (CCTT-NIH), definió por consenso sólo tres categorías de rechazo agudo. Esta clasificación nos parece fácil de manejar y la utilizamos rutinariamente:

Rechazo hiperagudo

    Es una lesión prevenible y afortunadamente rara (menos del 0,2% de los trasplantes). Sin embargo cuando aparece constituye una debacle para el injerto. Es una consecuencia de anticuerpos preformados en el receptor contra el donante, que se unen a la superficie de las células endoteliales, produciéndose además fijación del complemento, activación plaquetaria, lisis del endotelio y activación del sistema de coagulación con trombosis de capilares, arterias y arteriolas del parénquima. El intersticio se hace edematoso y hemorrágico y los polimorfonucleares se acumulan en el glomérulo y alrededor de los túbulos necróticos. Todos estos cambios pueden ocurrir en minutos u horas y comienzan inmediatamente después que la circulación del trasplante se ha reconstituido^(1,5,7).

    Una forma de rechazo que puede ocurrir en cualquier momento de la vida del injerto es el rechazo aguda acelerado, que semeja un rechazo hiperagudo retardado o vascular y cuyo sustrato morfológico es la arteritis necrotizante. Se observa en aproximadamente el 1% de las biopsias. En una lesión de pronóstico muy pobre, con una elevada pérdida de los injertos hasta en el 75% de los casos^(1,5,7).

Rechazo agudo celular (túbulointersticial).

    Es la forma más común de rechazo y suele aparecer entre la primera y las 6 semanas post-transplante, aún cuando puede ocurrir en cualquier momento, incluso después de varios años^(1,5,7). Se caracteriza microscópicamente por la infiltración del intersticio y de los túbulos por células mononucleadas (tubulitis), que se acompaña de edema intersticial y focos de hemorragia^(1,5,7). Las células del infiltrado intersticial se observan migrando originalmente desde los capilares intertubulares hasta el intersticio y de allí se mueven colocándose por debajo del epitelio tubular proximal y especialmente distal^(1,7), (Figura 1).

    Una manifestación frecuente de rechazo celular es la endarteritis, fácilmente detectable en el árbol arterial y arteriolar del riñón, que se caracteriza por la presencia de células mononucleares, linfoblastos predominantemente, por debajo del endotelio, el cual se observa despegado de la membrana basal⁽⁷⁾, (Figura 2). En una minoría de casos el rechazo agudo celular (4 a 7%) se puede encontrar también una lesión glomerular difusa severa que constituye lo que se denomina Glomerulopatía aguda del alotrasplante⁽¹⁰⁾. La misma se caracteriza por aumento de volumen de los penachos debido a hipercelularidad, lesión y agrandamiento de células endoteliales, infiltración del glomérulo por linfocitos T (CD₃,CD₈), monocitos y presencia de material PAS +⁽¹⁰⁾.

Figura 1: Rechazo túbulointersticial agudo (Tipo 1)

Observe la presencia de células inflamatorias (mononucleares) en el intersticio y en el epitelio tubular (tubulitis). Tricrómico de Gomori. (x 250).

Figura 2: Rechazo túbulointersticial agudo (Tipo 2)

Note la presencia de células mononucleadas en el endotelio y el subendotelio de una arteria de mediano calibre (endotelialitis). Metenamina de plata. (x 400).

Rechazo crónico

    Se define según algunos autores como una condición de deterioro progresivo de la función del injerto, que comienza generalmente tres o más meses después del trasplante y que se acompaña de una biopsia característica⁽¹¹⁾. Evoluciona con un progresivo incremento de la creatinina sérica, que se asocia a proteinuria creciente e hipertensión arterial⁽¹²⁾. En la biopsia renal se aprecia fibrosis de la íntima arterial, que generalmente es importante, "endarteritis obliterante" (Figura 3), expansión del mesangio y engrosamiento de la membrana basal glomerular, atrofia tubular, fibrosis intersticial de grado variable y presencia también de infiltrado inflamatorio mononuclear, que se localiza en las áreas fibróticas y que puede mostrar gran número de células plasmáticas^(1,5,7,13). Los cambios glomerulares que generalmente se encuentran en el rechazo crónico son consecuencia de la isquemia (colapso y esclerosis de glomérulos). En el 25% de los riñones trasplantados por más de 10 años se desarrolla una lesión denominada Glomerulopatía crónica del trasplante que muestra morfológicamente caracteres que semejan una glomerulonefritis membranoproliferativa con dobles contornos de la membrana basal^(1,5,7), (Figura 4). En los capilares peritubulares de riñones trasplantados se ha descrito una nueva lesión que consiste en la duplicación o laminación de su membrana basal, que generalmente es más severa que las lesiones de la membrana basal glomerular y útil para predecir la declinación tardía de la función del injerto⁽¹⁴⁾.

Figura 3: Rechazo crónico. "Endarteritis obliterante"

    Esta arteria muestra marcado engrosamiento de la íntima con oclusión parcial de su luz. Metenamina de plata. (x 200).

Figura 4: Glomerulopatía crónica de trasplante

    Se observa penacho glomerular con mesangiolisis y dobles contornos de la membrana basal glomerular. Metenamina de plata. (x 400).

Glomerulonefritis de novo

    Semeja una lesión glomerular primaria en riñones trasplantados de pacientes sin enfermedad glomerular previa. De ellas la más frecuente es la Glomerulonefritis membranosa de novo que se observa en aproximadamente en el 2% de las biopsias, en un tiempo promedio de 5 años después del trasplante^(1,5,7), (Figura 5). También puede aparecer de novo la Glomerulonefritis anti MBG en pacientes trasplantados con Síndrome de Alport y ocasionalmente puede ser una lesión de novo la Glomeruloesclerosis segmentaria y focal⁽⁷⁾, (Figura 6).

Figura 5: Glomerulonefritis membranosa de novo

Tricrómico de Gomori. (x 200).

Figura 6: Riñón trasplantado. Glomeruloesclerosis segmentaria y focal recurrente

PAS. (x 200).

Glomerulonefritis recurrente

    Las lesiones glomerulares recurrentes son causa de la pérdida del injerto entre el 1 y 5% de los pacientes trasplantados⁽⁷⁾ La lesión que ocurre más comúnmente es la Glomeruloesclerosis segmentaria y focal (38%). Otras lesiones que también recurren frecuentemente son la Nefropatía de Berger, la Púrpura de Henoch-Schönlein, el Síndrome Hemolítico Urémico, la Glomerulonefritis membranoproliferativa y la Glomerulonefritis mem-branosa⁽⁷⁾.

Nefrotoxicidad por ciclosporina

    La ciclosporina A es un potente agente inmunosupresor de la función de los linfocitos T ayudadores por inhibición de la síntesis de interleuquina 2 y otras linfoquinas⁽⁵⁾, que ha mejorado notablemente la supervivencia de los injertos renales^(5,7); sin embargo su mayor problema es la nefrotoxicidad que conduce a la disfunción del injerto en un significativo número de pacientes⁽⁷⁾. La nefrotoxicidad por ciclosporina puede ser aguda o crónica. La forma aguda, que es reversible aparece en las semanas iniciales del post-transplante y compromete primariamente los túbulos produciendo: vacuolización isométrica del epitelio, aparición de mitocondrias gigantes, microcalcificaciones del epitelio tubular y congestión de capilares peritubulares. En un grupo de pacientes puede observarse también como expresión de toxicidad aguda por la droga, una entidad denominada Microangiopatía trombótica, que parece ser dosis independiente y presentarse con manifestaciones hemolíticas y urémicas^(1,5), (Figura 7). La forma de toxicidad crónica aparece luego de su uso por meses o años, observándose una arteriopatía con depósitos hialinos circunferenciales que compromete el subendotelio y la capa muscular (necrosis de miocitos) o también un cambio mucoide subendotelial con necrosis de miocitos. En ambas formas se observa vacuolización de miocitos y presencia de C₃ e IgM a la inmunofluorescencia directa^(1,5).

Figura 7: Nefrotoxicidad aguda por Ciclosporina. Microangiopatía trombótica

    Observe la trombosis de los capilares glomerulares y de la arteriola aferente. PAS. (x 150).

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