EDITORIAL

¿Estatinas para todos? Nuevas evidencias sobre la seguridad y eficacia de los inhibidores de la Hmg Co-A Reductasa. (Estatinas).

Luis Alcocer, MD.

Mexico City General Hospital, and National Autonomous University of Mexico.

Tuxpan 16, México D.F., 0676, México.

lalcocer@servidor.unam.mx

    La aterosclerosis es la causa principal de muerte de la especie humana en la edad adulta. Existen múltiples evidencias en la actualidad que prueban que la prevención de la enfermedad y sus complicaciones es posible, al través de la modificación de algunos de sus factores de riesgo, como son la hipertensión arterial, el tabaquismo, la resistencia a la insulina / diabetes y la dislipidemia.

    La calificación de riesgo coronario se ha basado por mucho tiempo en la medición de los niveles de Colesterol total, apoyándose en la teoría lípida clásica de la aterosclerosis, que muestra una clara relación directa entre los niveles de Colesterol total, y la presentación de morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria; entre más altas las cifras de colesterol, más eventos cardiovasculares suceden. Desde los primeros reportes del Framingham Heart Study se encontró que el nivel de colesterol está fuertemente relacionado al desarrollo posterior de enfermedad coronaria en la población.

    Del análisis de la curva que relaciona al colesterol con los desenlaces cardiovasculares (MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), se obtuvo el concepto que clasifica a los pacientes con distintos niveles de colesterol en:

• Niveles deseables: Menos de 200 mg/dL

• Riesgo moderado: entre 200 y 239 mg/dL

• Riesgo elevado: 240mg/dL o más

    Una regla clínica muy conocida se desprendió del estudio de prevención primaria de la enfermedad coronaria en las clínicas de investigación sobre lípidos, estudio LRC-CPPT: es que una disminución en los niveles de colesterol de 1%, llevan a una disminución del 2 al 3% de la enfermedad coronaria.

    No se concibe en la actualidad un enfoque aislado de los factores de riesgo y su modificación. La conducta correcta de prevención de la aterosclerosis, consiste en el cálculo del riesgo global, que comprende la valoración de cada uno de los factores, que en cada paciente participan en el desarrollo de la enfermedad y sus complicaciones y la atención de cada uno de ellos, con una visión global del problema. El cálculo del riesgo global de acuerdo al NCEP-III se hacen empleando las tablas de Framingham, y en las recomendations of the Task Force of the European Society Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension se hacen por medio the Coronary Risk Chart, basada también en el estudio Framingham.

    El objetivo principal del tratamiento de las dislipidemias que constituyen un factor de riesgo para la aterosclerosis, es restaurar la esperanza y calidad de vida del paciente con riesgo para la aterosclerosis, a través de minimizar el impacto que tienen las alteraciones de los lípidos sobre este riesgo cardiovascular.

    El manejo de las dislipidemias debe dirigirse primordialmente a la prevención de eventos cardiovasculares mediante el logro de unas metas de perfil lipídico que dependen de la categoría de riesgo del individuo. El tratamiento de las dislipidemias se hace con el manejo racional de los siguientes recursos:

1. Dieta.

2. Ejercicio

3. Abandono del tabaquismo

4. Medicamentos

Los medicamentos empleados en el tratamiento de las dislipidemias son:

• Inhibidores de la HMG CoA Reductasa. (Statins)

• Derivados del ácido fíbrico (Fibratos)

• Secuestrantes de Ácidos biliares

• Ácido nicotínico

    Desde su introducción en la terapéutica, las estatinas se han convertido en los medicamentos más usados en el tratamiento de las dislipidemias. Las estatinas constituyen el primer paso en el tratamiento de los trastornos de los lípidos, en especial cuando se trata de hipercolesterolemia aislada, o de dislipidemia mixta con predominio de triglicéridos.

    RESULTADOS DE LOS GRANDES ESTUDIOS CON ESTATINAS: Recientemente se han completado seis grandes ensayos clínicos controlados, de desenlaces trascendentes (hard endpoints), empleando estatinas, The West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), The Colesterol and Recurrent Events trial (CARE), The Long-term Intervention with Pravastgatin in Ischemic Disease studty (LIPID), The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS), y the Heart Protection Study (HPS), que proporcionan importantes evidencias adicionales del beneficio del tratamiento para reducir los niveles de colesterol LDL. En dichos estudios se incluyeron sujetos sin cardiopatía coronaria con elevación limítrofe o elevación marcada del colesterol LDL, así como pacientes con cardiopatía coronaria manifiesta y elevación leve, moderada o marcada de dichos niveles, y pacientes con equivalentes de enfermedad coronaria (diabetes, enfermedad vascular periférica), con colesterol relativamente bajo.

    Cada vez existe más evidencias fundadas de que los pacientes de más alto riesgo, definidos como aquellos que han padecido previamente enfermedad coronaria, los diabéticos y los hipertensos, obtienen un beneficio muy grande con el descenso del LDL-COLESTEROL, no sólo en aquellos en los cuales los niveles básales de lípidos son altos, como quedó demostrado en el estudio 4S, sino también en aquellos con niveles de lípidos llamados promedio (estudio CARE) o en aquellos con niveles promedio o relativamente bajos (estudio HPS). Más aún el estudio LIPID y el HPS demostraron que los pacientes con enfermedad coronaria manifiesta, obtienen beneficio de la reducción de sus niveles lípidos, aún en aquellos en quienes tienen niveles «deseables». También obtienen beneficios pacientes sin enfermedad coronaria manifiesta y que tienen niveles promedio de lípidos como quedó demostrado en el estudio AFCAPS/TEXCAPS. Sin embargo los pacientes con niveles más altos de lípidos y con descensos mas importantes, son los que parecen obtener los mejores resultados.

    Existe una relación entre el riesgo absoluto y el beneficio obtenido por el tratamiento. El riesgo absoluto en los estudios controlados corresponde al por ciento de eventos en el grupo placebo, la disminución absoluta del riesgo es la diferencia entre el por ciento de eventos en el grupo placebo del riesgo. La disminución relativa del riesgo es la proporción que guarda la disminución absoluta del riesgo con el riesgo absoluto. La manera correcta de comparar estudios, no es mostrando la disminución relativa de riesgo, si no es calculando el número necesario de pacientes a tratar para evitar un evento, que corresponde 1/disminución absoluta del riesgo.

    Si se grafica con los resultados de los 6 estudios el número necesario a tratar, contra el riesgo absoluto, se ve claramente que a más alto el riesgo, mejor es el resultado del tratamiento.

    Los estudios 4S, CARE y LIPID y HPS, demostraron que en pacientes con enfermedad coronaria manifiesta, independientemente de los niveles lípidos se obtiene beneficio con el tratamiento con estatinas establecido en por lo menos tres meses después del diagnóstico de un evento coronario. La pregunta si las estatinas dan beneficios cuando se inician en las fases más tempranas de un evento coronario agudo se ha enfocado en el estudio The Myocardial Ischemia Reduction with Agressive Colesterol Lowering (MIRACL), cuyos resultados sugieren que si existe un beneficio con el tratamiento con estatinas prescritas en forma temprana, en pacientes con síndrome isquémico coronario agudo. Este estudio sugiere también que los beneficios son mayores cuando se alcanzan niveles de LDL-Colesterol tan bajos como <80 mg/dL.

    Otro estudio que apoya el concepto de "tanto más bajo, mejor" (The lower the better) es el estudio Post-Coronary Artery Bypass Graft trial (Post-CABG), que mostró que después de un tratamiento agresivo por un promedio de 4.3 años, la mayor regresión de la aterosclerosis y su menor progresión se obtuvo en los pacientes que alcanzaron niveles de LDL-Colesterol <80 mg/dL.

    El estudio Atorvastatin versus Revascularization Treatment (AVERT) sugiere que el tratamiento agresivo de la dislipidemia, (Atorvastatina 80 mgs diarios), después de 18 meses de tratamiento, con reducciones del LDL-Colesterol a 77 mg/dL, es capaz de reducir 36% la incidencia de eventos isquémicos, en comparación del grupo control en el cual los niveles de LDL-Col. Alcanzados fue de 119 mg/dL.

    La respuesta definitiva a la pregunta de si es posible obtener mejores beneficios con el tratamiento agresivos de lípidos, se tendrá con los estudios: Treating to New Targets (TNT), Study of the Effectiveness of Adicional Reduction in Colesterol and Hocystiene (SEARCH) y Incremental Decrease in Endpoints Trough Agressive Lipid Lowering (IDEAL)

    EL EMPLEO SUBOPTIMO DE LAS MEDIDAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA ATEROSCLEROSIS: El empleo subóptimo de las medidas para la prevención de la aterosclerosis es un fenómeno de enorme magnitud. En el estudio de salud nacional (NHNES III), se encontró que el 57% de pacientes con hiperlipidemia y dos o más factores de riesgo, no reciben tratamiento para el control de lípidos y lo que es aún mas preocupante, 85% de los pacientes norteamericanos con un infarto del miocardio, no se encuentran bajo control de la hiperlipidemia, todo esto a pesar de los magníficos resultados reportados en los 6 grandes estudios con estatinas (y de que existe la indicación precisa de su aplicación en las influyentes guías del ATPIII.

    La explicación para este fenómeno puede estar en las siguientes infundadas preocupaciones en relación al uso de las estatinas:

• Toxicidad hepática y miositis /rabdiomiolisis.

• El costo

    LA HEPATOTOXICIDAD: La hepatotoxicidad caracterizada por: colestasis, ictericia, hepatitis, hígado graso, cirrosis o insuficiencia hepática, es un evento raro con el uso de estatinas y su tasa es de 0.2 por cada 100 000 individuos que la toman y su frecuencia resulta muy baja si se compara el 2/100 000 que se presenta con el uso de antinflamatorios no esteroideos o el 10/100 0000 con tiazolidinedionas o el elevadísimo de 100/ 100 000 en usarios de Bromfenac. La elevación leve a moderada de enzimas, que se presenta mucho más frecuentemente con el uso de hipolipemiantes no predicen hepatotoxicidad, la que parece ser una reacción idiosincrásica, que ocurre prácticamente solo con el uso de ácido nicotínico de liberación sostenida.

    En el estudio HPS la elevación de ALT >3ULN se presentó en el 0.8% de los pacientes que tomaban la estatina y en 0.6% en el grupo placebo.

    ¿COSTO O INVERSIÓN EN EL TRATAMIENTO? La prevención secundaria es un procedimiento con muy buen rango de costo/efectividad, pues por ejemplo el tratamiento con estatinas para prevención secundaria tiene un costo por año de calidad de vida ajustado de $12.000,00 dólares americanos, siendo que cualquier intervención con un costo menor a $20.000,00 por año de calidad de vida ajustado, se considera altamente costo-efectivo. Por lo que en realidad cuando se trata a un paciente con estatinas, no se está gastando, se está invirtiendo en salud.

    CONCLUSIONES: Debido a que se obtiene un beneficio claro con el uso de estatinas en la disminución de desenlaces duros (hard-endpoints), existen en la actualidad suficientes evidencias para indicarlas en las siguientes condiciones:

    1. Pacientes con síndrome isquémico coronario agudo, con y sin desnivel del segmento ST, con prácticamente cualquiera que sea su nivel de Colesterol o LDL-Colesterol (con niveles de Colesterol o LDl-Colesterol muy elevados (4S), moderadamente elevado (LIPID), promedio, (CARE), promedio o bajo (HPS), independientemente de que sean mujeres o mayores de 75 años. (HPS). El tratamiento debe iniciarse inmediatamente después del diagnóstico del evento (MIRACL).

    2. Pacientes con equivalentes de enfermedad coronaria: Diabetes, enfermedad arterial periférica, stroke, con niveles de colesterol o LDL-Colesterol promedio o bajo (HPS). Independientemente de que sean mujeres o mayores de 75 años. (HPS).

    3. Personas sin evidencias de enfermedad coronaria, con niveles de Colesterol o LDl-Colesterol elevado. (WOSCOPS).

    4. Personas sin evidencias de enfermedad coronaria, con niveles de Colesterol o LDl-Colesterol moderadamente elevado. (AFCAPS/TexCAPS).

    Estas indicaciones para el uso de las estatinas implica su prescripción a cantidades muy grandes de personas, sin embargo cuando se emplean en pacientes con las características similares a aquellos incluidos en el estudio HPS, (Pacientes con enfermedad coronaria sintomática o con equivalentes de ella), por cada millón de tratados se pueden salvar 5.000 vidas por año, independientemente del nivel previo de lípidos en sangre.