JJ Villalobos ¹, E Carrasquel ², F Capriles ³, M Pérez-González ⁴

Nos propusimos conocer si la hepatitis viral crónica afecta la concentración sérica de la eritropoyetina endógena en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal sometidos a tratamiento hemodialítico. Estudiamos a 40 pacientes pertenecientes a la Unidad de Hemodiálisis Fresenius Medical Care de Venezuela, con edades entre los 22 a 77 años, sin haber presentado sangramiento activo, ni haber recibido eritropoyetina humana recombinante ni transfusiones de sangre en los últimos tres meses. El análisis de eritropoyetina se efectuó por quimioluminiscencia. Los valores se expresaron en media aritmética ± DE, como sigue: Core: 8,8 ± 2,03 mU/mL; hepatitis B antígeno de superficie positivo y core positivo: 12,45 ± 1,85 mU/mL; hepatitis C: 15,33 ± 2,91 mU/mL; hepatitis B más hepatitis C: 12,55 ± 3,06m U/mL. El grupo control: 12 ± 2,47 mU/mL (no estadísticamente significativo). Concluimos que en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en tratamiento hemodialítico crónico, la hepatitis crónica por VHB o VHC, no produce modificaciones de los niveles séricos de eritropoyetina endógena.

Palabras clave: Eritropoyetina, Insuficiencia renal crónica terminal, Hepatitis B, Hepatitis C, Hemodiálisis.

We aim to know if the chronic viral hepatitis affects the endogenous erythropoietin values in patients with chronic renal failure under hemodialysis. We studied 40 chronic hemodialized patients from Venezuelan Fresenius Medical Care dialysis unite. Range age 22 -77 years, not having active bleeding, either receiving ReEpoHu or blood transfussions in the last three months. Analysis of erythropoietin was performed by chemoluminiscence. Values were expressed as mean ± DE, as follows: Core: 8, 8 ± 2.03 mU/mL; B hepatitis (HbsAg and Core):12.45 ±1, 85 mU/mL; C hepatitis: 15.33 mU/mL ± 2.91; B and C hepatitis : 12.55 ± 3,06 mU/mL. Control group: 12 ± 2.47mU/mL (without statistic significance). We concluded that chronic B or C hepatitis does not modifie endogenous erythropoietin values in patients with chronic renal failure.

Key words: Eryhropoietin, Chronic renal failure, B hepatitis, C hepatitis, Hemodialysis.

El hígado juega un papel importante en la producción de las hormonas hematopoyéticas, y actúa como el principal órgano de síntesis de eritropoyetina (EPO) durante la vida fetal⁽¹⁾. Esta condición cambia en la vida extrauterina, en la que clásicamente se ha aceptado que el riñón es el órgano fisiológicamente más importante para la síntesis de EPO⁽²⁾. Según Eckardt KV (1996) los cambios en la producción de EPO a nivel hepático y renal proveen las bases para un control eficiente de la eritropoyetina por retroalimentación. Los hepatocitos y las células perisinusoidales hepáticas, han sido identificadas como células que sintetizan EPO, junto con los fibroblastos peritubulares renales. Recientemente, se ha demostrado a nivel del hepatocito, la unión de las proteínas inducibles por la hipoxia, a elementos reguladores específicos del gen de la EPO, como componente del control de la eritropoyesis. La participación hepática en la eritropoyesis en el adulto, ha sido demostrada por técnica de biología molecular al determinar la presencia de mRNA de la EPO⁽⁴⁾.

La participación del hígado en la síntesis y secreción de EPO se hace manifiesta en la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), situación ésta en la cual deja de sintetizarse el 90 % de la EPO circulante⁽²⁾. Se ha descrito el incremento de la producción hepática de EPO en la IRCT⁽⁵⁾. Existen factores diferentes a la hipoxia "per se" que afectan la producción de EPO a nivel hepático; las especies reactivas de oxígeno (principalmente H2O2) actúan como mensajeros en el control de la producción hepática de EPO⁽⁶⁾. Por otra parte, Oczko y col. (2001) observaron un efecto estimulador del interferón µ (IFN µ) sobre la producción de EPO en pacientes con hepatitis activa crónica secundaria a hepatitis B. El IFN µ inhibe la replicación viral y aumenta la expresión de las moléculas MHC clase I⁽⁷⁾, permitiendo así la presentación de los antígenos peptídicos de origen viral y su posterior destrucción. También se ha observado la elevación de la concentración sérica de interleucina 6 (IL-6) en pacientes con IRCT en hemodiálisis, con marcadores virales positivos para hepatitis B o C; esta interleucina es producida por el estroma de la médula ósea, además de los linfocitos Th2, monocitos, macrófagos, y actúa estimulando la diferenciación de las células mieloides; también estimula al progenitor eritroide para su diferenciación en eritrocito⁽⁸⁾, y suprime la inhibición hematopoyética mediada por el factor transformador de crecimiento ß (TGF ß)⁽⁹⁾ además induce la síntesis de proteínas de fase aguda desde el hígado(7). La IRCT constituye una patología que involucra a toda la economía, incluyendo al sistema inmunológico, lo que permite considerar al paciente en esta condición clínica como inmunocomprometido; esta situación hace al paciente con IRCT susceptible a las infecciones bacterianas y virales con escasa, y en algunos casos, nula respuesta inmunológica, permitiendo que para infecciones como la hepatitis B o C se comporten como portadores sanos. El advenimiento de la eritropoyetina recombinante como tratamiento de la anemia de los pacientes sometidos a tratamiento hemodialítico, ha permitido disminuir la frecuencia de las transfusiones sanguíneas en estos pacientes; aunado a ello, la vacunación contra el virus de la hepatitis B, han permitido controlar la incidencia de la hepatitis B en la unidades de hemodiálisis, sin embargo, la vacunación contra la hepatitis B y otras medidas de control epidemiológico de las hepatitis virales no alcanza a la mayoría de la población con o sin nefropatía, razón por la cual, la IRCT puede concomitar con serología positiva para estas patologías. Es perfectamente conocida la importancia de los riñones como órganos sintetizadores y secretores de EPO, lo que se hace evidente en la IRCT, cuando disminuye su producción y se condiciona la aparición y mantenimiento de la anemia crónica. La complejidad fisiopatológica y clínica del paciente con IRCT sometido a hemodiálisis, permite clasificarlo como un paciente crítico, condición en la cual se describe una disminución en la producción de EPO, alteración en el metabolismo del hierro, compromiso de la proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides en la médula ósea, todo lo cual está condicionado por un microambiente proinflamatorio que promueve alteraciones estructurales y funcionales del eritrocito, comprometiendo su serología, así como la perfusión microvascular. Estos cambios empeoran el transporte de oxígeno, en diversos tejidos y órganos⁽¹⁰⁾ y el hígado no escapa a ello. Iwata J. y col. (1989) determinaron en pacientes sometidos a hemodiálisis, niveles séricos de EPO de 28,4 mU/mL, valores casi iguales a los de los sujetos normales; sin embargo, con anterioridad nosotros determinamos que en nuestros pacientes, los niveles de EPO endógena son de 10,89 ± 0,46 mU/mL⁽²⁾.

Es por todo lo antes expuesto, que nos proponemos conocer si en los pacientes con IRCT sometidos a tratamiento de hemodiálisis, con serología positiva, de más de 6 meses de evolución para hepatitis viral por virus B o virus C, con altas posibilidades de desarrollar daño hepático crónico, se afecta la concentración sérica de la EPO endógena.

Se escogió un grupo de 40 pacientes, con edades comprendidas entre los 22 y 77 años (con una media de 44 años), con diagnóstico de IRCT, en tratamiento con hemodiálisis crónica, pertenecientes a las Unidades de Diálisis de Fresenius Medical Care de Venezuela. Se incluyeron pacientes de cualquier etnia, sin tomar en cuenta la patología que los llevó a IRCT. La media del tiempo en hemodiálisis de esta población fue de 53 meses (rango de 1 a 123 meses). Para este estudio, se tomaron en cuenta los siguientes criterios de inclusión: no haber recibido tratamiento con EPO recombinante o hemoterapia, ni haber presentado sangrado activo (a excepción de la menstruación) hasta tres meses antes de la toma de la muestra para EPO endógena y no tener diagnóstico de enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crónica (EBPOC).

Todos los pacientes recibieron tres sesiones de diálisis a la semana, de cuatro horas de duración cada una, a través de una fístula arterio-venosa autóloga, con flujos sanguíneos mayores o iguales a 300 mL/min, y con membranas capilares de "hemophan" y "buffer" de acetato. A cada paciente se le tomó una muestra de sangre (5 cm3) en un tubo al vacío (Vacutainer, Estados Unidos), sin anticoagulante, antes del inicio de la primera sesión de hemodiálisis de la semana, y antes del inicio de la última sesión de hemodiálisis de la semana. Una vez obtenidas las muestras, éstas eran centrifugadas y el suero obtenido congelado y mantenido a -20º C hasta el momento del análisis. Las determinaciones de los niveles de EPO endógena fueron realizados en la Unidad de Detección de Medicamentos y Química Clínica (UNIDEME) del Instituto de Medicina Experimental, de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, utilizando la técnica de quimioluminiscencia (Nichol Diagnostics Institute, Estados Unidos). A todos los pacientes se le efectuó serología para hepatitis B (antígeno de superficie y anti core total) y para hepatitic C, por método de ELISA. Cada grupo de pacientes con un marcador serológico específico para infección por VHB o VHC, fue comparado con el resto de los pacientes del universo estudiado, que no presentaron dicho marcador serológico; así, se definió como grupo A, a aquel grupo de pacientes con IRCT en hemodiálisis con serología positiva para alguna de las determinantes virales ya mencionadas, y como grupo B, a aquel grupo de pacientes, con IRCT sin serología positiva para el marcador viral específico de hepatitis B o C.

Los valores de EPO se expresaron en media aritmética ± DE y, se realizó la prueba de t de Student para variables no apareadas y la prueba de ANOVA, para el análisis estadístico de los resultados obtenidos.

El grupo de Core positivo tiene 12 pacientes, con un promedio de EPO endógena de 8,8 ± 2,03 mU/mL; el grupo con hepatitis B (HVB), antígeno de superficie positivo más core positivo (HbsAg+,core+), lo conforman 15 pacientes, quienes muestran un promedio de EPO endógena de 12,45 ± 1,85 mU/mL; la hepatitis C está representada por 5 pacientes, con una valor de EPO sérica de 15,33 ± 2,91mU/mL; y el grupo con todos los marcadores virales medidos positivos están conformados por 8 pacientes, con un promedio de EPO endógena de 12,55 ± 3,06 mU/mL. Los pacientes sin serología positiva para ninguna de las variables evaluadas, está representado por 4 pacientes con EPO endógena promedio de 9,12 ± 2,47 mU/mL (Cuadro 1) (Figura 1).

Niveles de EPO endógena según la serología de hepatitis B o C en pacientes con IRCT sometidos a hemodiálisis

HVB: antígeno de superficie positivo y core positivo

Figura 2

ALT. Valor normal: 10-40 U/L (11)

Observamos a un paciente que sólo presentó antígeno de superficie positivo, core negativo, lo que nos hizo considerarlo como un paciente agudo, y mostró una concentración sérica de EPO endógena de 16,6 mU/mL.

El nivel sérico de las transaminasas séricas, está dentro de los rangos normales en todos los pacientes evaluados (10-40U/L)(11), siendo mayor la concentración de alanino-aminotransferasa (ALT), que la de aspartatoaminotransferasa (AST), en todos los pacientes con algún marcador de hepatitis viral. Lo contrario se observó en los pacientes sin ningún tipo de marcador de infección por virus de hepatitis (Figura 2). La concentración de EPO endógena predomina entre 5 a 20 mU/mL, independientemente de la concentración sérica de ALT; las concentraciones séricas de EPO endógena fueron mayores en pacientes con ALT entre 20 a 25 uI/L (Figura 3).

ALT. Valor normal: 10-40 U/L (11)

Los resultados obtenidos por nosotros nos demuestran que el promedio de la concentración sérica de EPO endógena es mayor en los pacientes con serología positiva para el virus de hepatitis B o hepatitis C, en relación con el grupo de pacientes sin ningún tipo de serología positiva para HVB o HVC, a excepción de los pacientes con serología positiva sólo para core, aunque esta diferencia no es estadísticamente significativa. Estos resultados llaman la atención, porque cabe esperar que los pacientes que no han tenido agresión hepática viral, aguda o crónica, debieran tener mayor capacidad funcional hepática de memoria. Sin embargo, en 1983, Mivar y col.(12) investigaron la influencia de la hepatitis B aguda en la eritropoyesis en 30 pacientes sometidos a hemodiálisis, y observaron incremento del hematocrito de manera significativa de hasta 10 % del valor inicial (P < 0,005) una vez establecida la hepatitis. Situación similar fue observada por Radovic y col.(13) en 19 pacientes sometidos a hemodiálisis crónica, y con infección por VHB y VHC en quienes los niveles de EPO sérica fueron significativamente mayores (34,4 ± 47,1 U/L) que en pacientes sin infección viral.

Los niveles séricos de las transaminasas que muestran nuestros pacientes están dentro de los valores normales o discretamente elevados, lo que nos permite inferir que para el momento de la toma de la muestra de sangre, no había daño hepático, y esto podría explicar el hecho de que tampoco observamos diferencias en los niveles promedio de EPO endógena cuando analizamos las diferentes condiciones serológicas entre sí, que pueden presentar los pacientes, incluyendo la sobreinfección viral. Resaltamos el hecho, que un solo paciente de los evaluados, mostró IgM para el antígeno de superficie (HVB), y presentó una concentración sérica de EPO endógena de 16,6 mU/mL, el valor más elevado que pudimos observar, lo cual sí está en consonancia con los reportes bibliográficos de niveles elevados de EPO endógena en pacientes con hepatitis aguda(12). Es importante destacar el hecho de que los pacientes que sólo presentaron serología positiva para el core, mostraron los valores menores de EPO endógena, en comparación con el resto de los pacientes; es posible que la explicación a este hecho resida en que los pacientes tuvieran IgG anticore, lo que significa infección pasada, con memoria inmunológica, y se estarían comportando como los pacientes no infectados, en quienes los factores estimuladores de la síntesis hepática de EPO estarían inhibidos.

En conclusión, nuestra observación nos permite conocer que en los pacientes con IRCT sometidos a tratamiento con hemodiálisis crónica, la serología positiva de forma crónica, para hepatitis B o C, no produce modificaciones de los niveles séricos de EPO endógena, en relación con el resto de los pacientes con igual diagnóstico y tratamiento sustitutivo de la función renal, pero sin serología positiva para estas infecciones virales, probablemente debido a que para el momento del estudio no existía un daño hepático evidente.

Departamento(s) o Instituciones a quienes se les atribuye el trabajo.

Cátedra de Fisiología, Escuela de Medicina Luis Razetti, UCV.

Fresenius Medical Care de Venezuela.

Cátedra de Fisiopatología, Escuela Luis Razetti, UCV.

Unidad de Detección de Medicamentos y Química Clínica (UNIDEME), Instituto de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UCV.

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