ANÁLISIS DEL BALANCE RIESGO-BENEFICIODE LA TERAPÉUTICA CON PRODUCTOS NATURALES CONSIDERACIONES PRECLÍNICAS, CLÍNICAS Y REGULATORIAS

Raúl Cardona¹

¹ Médico farmacólogo clínico. Ex-miembro de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos. Teléfono 0416-630.1307. cardona@telcel.net.ve

RESUMEN

    El uso de los productos naturales con postulados terapéuticos, como con cualquier otro medicamento, debe sustentarse en un conocido balance riesgo-beneficio, el cual debe haberse comprobado sobre bases científicas. Se evalúan estudios farmacológicos y clínicos seleccionados sobre el extracto estandarizado de la raíz del Panax ginseng como un ejemplo de las investigaciones que se pueden realizar con este tipo de sustancias.

    Se sugiere reanalizar conceptos como “terapia coadyuvante” o “complementaria” por considerarlos inexactos y, así mismo, se propone profundizar el estudio y la discusión sobre el análisis riesgo-beneficio en la terapéutica con productos naturales.

Palabras claves: Balance riesgo-beneficio. Productos naturales. Ginseng. Regulación de medicamentos.

ABSTRACT

    Therapeutic use of natural products, such as any other medicines, must be sustained on known risk-benefit balance, which has been proved on scientific bases. Several selected pharmacological and clinical studies on standardized extract of Panax ginseng root are evaluated as an example of the research work that can be done with this kind of substances.

    Reanalysis of concepts like “coadjuvant or complementary therapy” is suggested because those may be inaccurate and, likewise, it is proposed to go deeply in the study and discussion on risk-benefit analysis of natural product therapy.

Key words: Risk-benefit analysis. Natural products. Ginseng. Drug Regulation.

 

I. INTRODUCCIÓN

    Los productos naturales (PN) con propiedades terapéuticas han sido utilizados ampliamente en la medicina tradicional; existen múltiples referencias de los mismos en todos los libros de la antigua Materia Médica como la de Dioscórides, escrito durante los primeros años de la era cristiana, y varios otros aún más antiguos(1). Muchos de tales productos sólo tienen como soporte el uso tradicional, sin que existan datos que científicamente demuestren su utilidad, o son sustancias cuyos postulados sólo están soportados sobre evidencias mal controladas y difícilmente reproducibles por medio de diseños experimentales objetivos. No obstante ese hecho, es indudable que una parte de los productos naturales han demostrado una significativa actividad farmacológica y terapéutica (quina, ipecacuana, adormidera, atropa belladona, digital, salix alba y muchos otros); sin embargo, sólo en años relativamente recientes algunas plantas tradicionales, como la familia ginseng, u otras de uso más contemporáneo, como el tajo americano, se han evaluado sistemáticamente, siguiendo una sólida metodología científica.

II. BASES PARA EL ANÁLISIS DEL BALANCE RIESGO-BENEFICIO

    Por definición, un medicamento es “toda sustancia y sus asociaciones o combinaciones, destinadas a prevenir, diagnosticar, aliviar o curar enfermedades en humanos y animales, a los fines de controlar o modificar sus estados fisiológicos o fisiopatológicos” (2). En ese sentido todo medicamento, independientemente de su origen o naturaleza, debe garantizar tanto al individuo como a la sociedad, su calidad estandarizada, así como comprobar que por su seguridad y eficacia contribuirá de manera significativa a la solución del problema que justificó racionalmente su utilización.

    Así, como ya hemos definido previamente (3,4), el balance riesgo-beneficio es el análisis objetivo, prospectivo y racional, mediante el cual se pondera la información científica disponible, con el fin de determinar la relativa seguridad y eficacia del medicamento en definidas condiciones de uso (indicación, dosis, vía y modalidades de administración) y de restricciones (advertencias/precauciones, contraindicaciones, efectos indeseables, interacciones). En general, esta evaluación debe realizarse comparativamente con otras medidas terapéuticas de balance riesgo-beneficio conocido. En ese análisis también se incluyen conocimientos que se derivan de aspectos sociales, culturales y económicos, entre los cuales podemos mencionar: accesibilidad, asequibilidad, farmacoeconomía, vigilancia farmacológica, farmacoepidemiología, aquiescencia social, comodidad de uso, promoción y publicidad.

    Ese enfoque metodológico, cuya aplicación ha sido ampliamente discutida en relación con el uso racional de medicamentos de síntesis y biológicos, ha tenido una menor consideración en la utilización de productos naturales con postulados terapéuticos. En tal sentido, el objetivo de este trabajo, así como de otros que podrían publicarse en esta línea de pensamiento, es el de contribuir a la mejor definición de los criterios que permitan el análisis del balance riesgo-beneficio de estos productos. En el primer trabajo de esta serie tomaremos como ejemplo el Panax ginseng (P.G.).

    En esta oportunidad no consideraremos algunos aspectos importantes en el estudio de los productos naturales, tal como las condiciones agrotecnológicas que se requieren para garantizar la presencia de principios activos, ya que tal aspecto se aleja del objetivo primario del presente trabajo.

III. IDENTIFICACIÓN DE POSIBLES PRINCIPIOS ACTIVOS

    En condiciones estandarizadas, como las señaladas en el extracto acuoso purificado de P.G. de la patente US 4.157.894 (5), el mismo contiene alrededor de 60% de saponinas y está formado principalmente por los ginsenósidos Rb₁, Rb₂, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, como compuestos marcadores. Tales saponinas son derivadas del protopanaxadiol o del protopanaxatriol, las cuales están constituidas por una parte no azucarada (aglucona) y un azúcar; así mismo, de acuerdo con el radical que sustituye en la aglucona y con la disposición espacial de los grupos sustituyentes se han determinado varias de ellas (Tabla 1).

Tabla 1
Constituyentes principales de la porcion hidrosolubles del Panax genseng

    Con el fin de comprobar la estandarización de los extractos de P.G. ha sido necesario desarrollar métodos analíticos de alta especificidad, como el de cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC), que fue publicado en la Revista de la Asociación Americana de Química Analítica (6). Tal metodología fue validada para evaluar eficacia, optimización de recuperación, especificidad, linealidad, estabilidad, reproductibilidad, repetibilidad y precisión. Esta cromatografía líquida puede separar e identificar 18 ginsenósidos sobre una columna C18 por fase reversa con una fase móvil constituida de agua-acetato de amonio-acetonitrilo.

    Es conveniente mencionar que en el mercado nacional e internacional existen múltiples preparaciones que contienen extractos no estandarizadas de ginseng (Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panax pseudoginseng, etc). Estos preparados no son adecuados como medicamentos porque su composición en ginsenósidos es muy variable y, por lo tanto, su posible actividad farmacológica y clínica no es previsible, así como tampoco es reproducible el efecto terapéutico lote a lote. Así, M.R. Harkey y col., de la Universidad de California en Davis, USA, estudiaron 25 preparados que se comercializan en Estados Unidos como “suplementos dietéticos” y que declaran ginseng en sus etiquetas, del género Panax o Eleutherococcus. Para evaluar el contenido de ginsenósidos, utilizaron métodos analíticos precisos tales como cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) y cromatografía líquida-espectrometría de masas. Los autores identificaron que efectivamente todos los productos contenían ginseng; sin embargo, “las concentraciones de los compuestos marcadores difirieron significativamente de las cantidades declaradas en las etiquetas. Hubo también una variabilidad significativa producto a producto: las concentraciones de los ginsenósidos variaron de 15 a 36 veces, en cápsulas y líquidos respectivamente, y las concentraciones en el Eleutherococcus variaron de 43 a 200 veces, en cápsulas y líquidos respectivamente”. Los autores concluyen que aunque los suplementos dietéticos sí contenían ginseng, presentaron una alta variabilidad en el contenido de ginsenósidos, y que para poder garantizar la calidad de esos productos es necesario que los mismos sean estandarizados (7).

IV. IDENTIFICACIÓN DE MECANISMOS DE ACCIÓN MOLECULAR

    1. Modulación de mecanismos de la inmunidad: Es sabido que una de las funciones del óxido nítrico (ON) es la modulación de algunos mecanismos de la inmunidad y, así mismo, que la estimulación del macrófago (M) es una de las primeras líneas de defensa contra procesos patológicos como la infección. En ese sentido se ha evaluado cómo diferentes concentraciones de extractos P.G pueden modificar tanto la producción de ON, como la estimulación de los M. Por ejemplo, la administración de 0,025 mg de los componentes solubles del extracto/Kg a ratones C57BL/6J infectados con Staphilococcus aureus, produjo una potente actividad antisepticémica (sobrevida de 80%) ésta estuvo relacionada con un aumento de cuatro veces de ON por encima de los valores encontrados en los ratones no tratados con el producto natural; así mismo, con dicha administración disminuyó en 50% la concentración de bacterias dentro del macrófago. Cuando el efecto se comparó con el de un grupo al cual adicionalmente se le agregó un potente antibiótico, la vancomicina, la sobrevida de los ratones aumentó a 100% (8). Una posible base molecular de esos hallazgos ha sido lo reportado por Freidl y col. (9), quienes encontraron que extractos solubles del P.G. estimulan la presencia del ON a través de la inducción del ácido ribonucleico que transcribe la enzima que sintetiza el óxido nítrico (aumento del ARNm de la sintetasa del ON inducible). Por otra parte ha sido reportado que las saponinas del ginseng inducen la transcripción del gen de la Cu-Zn-superóxido dismutasa (SOD1), la cual es una de las enzimas con mayor poder antioxidante. Entre los ginsenósidos más específicos para tal acción está el Rb2 el cual, probablemente, ejerce su actividad estimulando el promotor del gen correspondiente a la formación de la enzima mencionada (aumento significativo del factor de transcripción AP2) (10).

    2. Efecto neurotrópico: a) Por vía de la proteína kinasa C (PKC): En cultivos de neuronas corticales de ratas se evaluó el efecto neurotrópico de la fracción lipofílica del P.G. A las concentraciones de 0,1 a 0,50 mg/mL indujo el crecimiento neuronal de células PC12, de una forma similar a lo observado con el Factor de Crecimiento Neural (NGF). Esta actividad fue atenuada por la esfingosina, polimixina B o estaurosporina, los cuales son conocidos inhibidores de la vía de la PKC y de las kinasas dependientes de la calmodulina (11).

    b) Neuroprotección inducida por la modulación del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato: Como es conocido, dicho receptor tiene como principal mecanismo funcional la conductancia del ión calcio (Ca²⁺) y es de primera importancia para la activación del SNC. Sin embargo, este mecanismo también puede ser deletéreo cuando se alteran los mecanismos de su regulación, como por ejemplo en casos de isquemia cerebral. Por tal razón, S. Kim y col. evaluaron la modulación directa que pudiera tener el extracto de P.G. sobre el receptor NMDA en cultivos de neuronas del hipocampo, utilizando técnicas FURA-2 basadas en imagen digital. Ellos encontraron que las saponinas totales del ginseng inhiben la entrada del Ca²⁺ inducida por el glutamato y, además, que el ginsenósido más activo en ese respecto es el Rg3. Con base en los resultados de tales experimentos, los autores concluyen que “la inhibición de los receptores del NMDA por el ginseng, y en particular por el ginsenósido Rg₃, podría ser uno de los mecanismos para las acciones neuroprotectoras mediadas por el ginseng” (12).

    3. Modulación de los mecanismos del dolor: En el Departamento de Biología Celular de la Universidad de Washington se evaluó el efecto que el extracto estandarizado de la raíz de P.G. pudiera tener sobre uno de los mecanismos del dolor (corriente de Ca²⁺ en las neuronas ganglionares del nervio trigémino de la rata). En ese diseño, la aplicación de una solución que contenía 100 mg/mL de ese extracto produjo una rápida y reversible reducción de la corriente de Ca²⁺ (22±4%), lo cual fue significativo. La administración previa de un inhibidor de los receptores μ de la morfina, inhibieron la modificación de corriente ocasionada por el extracto utilizado. Los autores concluyen que ese extracto actúa sobre las neuronas sensitivas a través de una vía similar a la de los mencionados receptores de la morfina (13). Otro grupo estudiando el mismo problema en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Corea, encontró que la aplicación de saponinas totales de ginseng e, igualmente, de ginsenósido Rg₃ solo, en una preparación de neuronas del ganglio de la raíz dorsal de la médula espinal, inhibieron significativamente la corriente de Ca²⁺. Los autores proponen que la modulación de ese ión es la base farmacológica del efecto antinociceptivo del ginseng (14).

V. BASES FARMACOLÓGICAS EXPERIMENTALES

    1. Actividad sobre las convulsiones inducidas en la rata: El efecto anticonvulsivante de extracto acuoso de P.G. se evaluó en un diseño controlado, utilizando como modelo las convulsiones inducidas en la rata con pentilentetrazol. En los animales tratados con el producto (100 mg/Kg/día, vía intraperitoneal) hubo una reducción significativa de las convulsiones, en relación con el grupo control (animales con pentilentetrazol y tratados con agua por vía intraperitoneal) (15). Esa actividad puede estar relacionada con la acción del P.G. sobre el receptor NMDA del glutamato.

    2. Actividad en la diabetes experimental en ratones: En fecha reciente varios grupos de investigadores han estudiado el efecto del extracto acuoso del P.G. en animales obesos y/o diabéticos. Uno de ellos fue el dirigido por A.S. Attele y J.T. Xi en la Escuela de Medicina de la Universidad de Chicago, USA, quienes utilizaron como modelo experimental ratones espontáneamente obesos y diabéticos (ratones C57BL/6J) o diabéticos (C57BL/Ks); a los animales se les administró la dosis de 150 mg del extracto por Kg de peso corporal durante 12 días consecutivos. En el día 5, los ratones tratados con el extracto tuvieron unos niveles de glucosa significativamente menores que los controles tratados con el vehículo (180,5±10,2 mg/dL vs 226,0±15,3 mg/dL, p<0,01). En el día 12, los valores de glicemia en el grupo tratado estuvieron cercanos a lo normal (134,3±7,3 mg/dL), mientras que los controles aún presentaban cifras altas de glicemia (254,8±24,1mg/dL), las diferencias fueron significativas (p<0,01). Además, en los ratones tratados se observó pérdida significativa de peso corporal (Día 0: 51,0±1,9 g. Día 12: 45,2±1,4 g; p<0,01). En el grupo control no hubo modificaciones significativas del peso corporal al final del tratamiento, en relación con los valores iniciales (16).

    En otro estudio, además de confirmar los resultados ya observados con el extracto acuoso, los mismos autores evaluaron la actividad terapéutica del ginsenósido R_e, uno de los principales constituyentes del ginseng estudiado. Este trabajo es fundamental en la investigación del mecanismo de acción normoglicemiante de esas sustancias, ya que a través de una técnica validada para evaluar la resistencia a la insulina en la diabetes (“clamp” hiperinsulinémico-euglicémico), ellos reportaron que en los animales tratados aumentó al doble la actividad de la insulina en su capacidad de utilizar la glucosa a nivel tisular (17).

VI. ACTIVIDAD TERAPÉUTICA EN HUMANOS

    1. Efecto inmunomodulador en voluntarios sanos (Estudio Clínico Fase I): En tres grupos de 20 voluntarios cada uno, se administró en un diseño ciego, cápsulas con 100 mg de extracto acuoso de P.G. (Grupo A); una sustancia inactiva (Grupo B); ó 100 mg de un extracto estandarizado de la raíz de P.G. (Grupo C). Todos los sujetos tomaron una cápsula cada 12 horas por 8 semanas. Se evaluaron varios parámetros inmunológicos: quimiotaxis de polimorfonucleares (PMN), índice de fagocitosis (PHI), fracción de fagocitosis (PHF), “destrucción” intracelular, linfocitos T3 totales, subgrupo de linfocitos T “helpers”, subgrupo de células supresoras T8, blastogénesis de linfocitos circulantes y actividad de células asesinas naturales (NKC). En general, en el Grupo C se presentaron los mayores aumentos de los parámetros inmunológicos (p<0,05 a p<0,001), ya a las 4 semanas de tratamiento (18).

    2. Acción sobre la disfunción endotelial en pacientes hipertensos (Estudio Clínico Fase II): Es conocido que el efecto vasodilatador de sustancias como la acetilcolina y la bradiquinina está mediado por su capacidad de producir un aumento en la síntesis de ON, derivado del endotelio; esta propiedad está disminuida en los pacientes hipertensos, debido a que esa patología cursa con una disfunción endotelial (19,20). Por otra parte, el nitroprusiato de sodio, el cual es un donador de ON no requiere de la integridad del endotelio para producir vasodilatación (efecto independiente del endotelio). Basado en tal premisa se ha evaluado el efecto del extracto estandarizado de P.G. sobre la función endotelial en pacientes hipertensos, por medio de la medición pletismográfica del flujo sanguíneo del antebrazo a diferentes dosis de acetilcolina (AC) y bradiquinina (B), utilizando nitroprusiato de sodio (NS) como control. El aumento del flujo mencionado ante la administración de AC y B fue significativamente más elevado (p<0,05) en el grupo hipertenso tratado con ginseng (21). En el caso de la infusión de nitroprusiato de sodio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas frente al grupo control. Tales resultados parecen indicar que la administración de ese extracto mejoró la disfunción endotelial en los pacientes estudiados. Aunque en dicho estudio no se determinó la producción de ON, por trabajos previos como los ya mencionados es posible proponer que tal efecto sobre el flujo pudo estar mediado a través del aumento de dicha sustancia.

    3. Mejoría de la memoria después de un accidente cerebral vascular (ACV) (Estudio Clínico Fase III): En la última reunión de la American Stroke Association´s 28th Internacional Stroke Conference (2003), se presentó un estudio randomizado, doble-ciego, controlado, en el cual a 40 pacientes con demencia leve y moderada post ACV, se les administró extracto de ginseng tabletas (n=25) vs almitrina+raubasina tabletas (n=15), tres veces al día por 12 semanas. Después del tratamiento, en el primer grupo hubo un aumento significativo de la puntuación total en la prueba de memoria (p<0,001), el cual fue mayor que en el grupo de comparación. Esa prueba incluyó recordatorio de hechos recientes, recuerdo retardado de la palabra, aprendizaje verbal, cognición verbal y cognición visual (22). Una de los posibles mecanismos que podrían explicar el efecto mencionado es la acción de algunos ginsenósidos sobre el receptor NMDA del glutamato.

    4. Efecto del ginseng en pacientes diabéticos (Estudio Clínico Fase III): Basados en estudios experimentales como los mencionados (16,17), se ha estudiado el efecto hipoglicemiante del ginseng en pacientes diabéticos. Así, Vuskan y colaboradores, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Toronto en Canadá, en un diseño randomizado-cruzado compararon a un grupo de pacientes diabéticos frente a controles normoglicémicos, a quienes se trató con cápsulas que contenían 3 g de ginseng o de placebo. En el grupo no diabético sólo se observó disminución de la glicemia cuando el ginseng fue tomado 40 minutos antes de la prueba; sin embargo, en el grupo diabético, dicha sustancia tuvo un efecto hipoglicemiante significativo (p<0,05), tanto si se tomó antes o junto con la sobrecarga glucosada (23).

VII. CONDICIONES Y LIMITACIONES DE USOEN UN MARCO REGULATORIO RACIONAL

    Es común considerar que los medicamentos de origen natural son “coadyuvantes” o “complementarios” a la utilización de otras acciones terapéuticas. Esto, en general, también es válido para casi todos los medicamentos; así, un antidiabético es coadyuvante al tratamiento dietético de un paciente diabético, o un diurético a baja dosis lo es para el tratamiento integral de un hipertenso. Conceptos como “coadyuvante” o “complementario” en el sentido de terapéutica menor son imprecisos, muchas veces inexactos y, quizás, en algunos casos lleno de riesgos, ya que puede considerarse que tal producto de “nivel inferior”, tanto desde el punto de vista de efectividad como de seguridad, puede evaluarse, aprobarse y utilizarse en el contexto de un sistema regulatorio laxo y de una práctica médica menos exigente en cuanto a su valoración riesgo-beneficio.

    En el ejemplo brevemente analizado, vemos que la evaluación formal de un medicamento natural nos permite sentar las bases científicas para que nos aproximemos con mayor certeza hacia su uso racional. En varios de los trabajos clínicos mencionados, así como en algunos otros (24, 25), observamos que con el P.G., además de sus efectos clínicos favorables, podemos esperar algunas limitaciones de uso que es necesario conocer (restricciones de uso durante el embarazo; potenciales hipoglicemias; sinergia con otros estimulantes centrales; interacciones con estrógenos, glucocorticoides y warfarina; reacciones adversas como nerviosismo, temblor, alteraciones en la presión sanguínea o en el ritmo cardíaco, cefalea, náuseas y vómitos, erupciones cutáneas, alteraciones del sangrado menstrual).

VIII. CONCLUSIONES

    1. Los productos naturales con propiedades terapéuticas son medicamentos y, por ende, deben satisfacer las necesidades individuales y sociales que justifican su incorporación al armamentarium terapéutico.

    2. Todo medicamento –sintético, biológico o natural– debe comprobar mediante estudios científicos sus postulados terapéuticos y sus limitaciones de uso.

    3. Existen múltiples ejemplos donde se ha demostrado científicamente la utilidad terapéutica de productos naturales y, con mérito comprobado, son parte del tratamiento habitual de varias patologías bien definidas.

    4. Conceptos como “coadyuvante” o “complementario” son imprecisos, inexactos, potencialmente riesgosos y limitan innecesariamente la utilidad de los productos naturales, ya que ellos, como todo otro medicamento, son parte de un enfoque integral en el manejo de las enfermedades (o de situaciones relacionadas con la salud).

    5. Es necesario profundizar en el marco conceptual del balance riesgo-beneficio de los productos naturales con posibles usos terapéuticos.

AGRADECIMIENTO

A las Dras. Mirian Velásquez, Migdalia Morales y Beatriz Mosquera por la detallada revisión del manuscrito, así como por sus excelentes y constructivas sugerencias.

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