Serotipos invasivos de Streptococcus pneumoniae en niños menores de 5 anos en Venezuela: 1999-2007

Enza Spadola C ¹, Sandra Fernandez F ¹, Daysy J Payares B ¹, Betty D Tarazona G ¹, Jean M Gabastou ³, Jacobus H de Waard ², Damarys Sanchez G ¹, Jose L Di Fabio ³, Grupo de Estudio Sireva^*

¹ Departamento de Bacteriologia, Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel", Ciudad Universitaria de Caracas, apartado postal 60412, oficina Del Este, Caracas, Venezuela. Telefono: 58-212-2191739. Correo electronico: enzaspadola@yahoo.com

² Laboratorio de Tuberculosis, Instituto de Biomedicina, Caracas, Venezuela.

³ Pan American Health Organization/ World Health Organization, Washington, DC

* Miembros contribuyentes del grupo de estudio son listados al final del texto.

RESUMEN

Introduccion: La enfermedad neumococica es una de las principales causas de mortalidad infantil en el mundo. Ob je - tivo: Determinar los serotipos de Streptococcus pneumoniae que producen enfermedad invasiva en ninos menores de 5 anos en Venezuela. Materiales y Metodos: Se establecieron 7 hospitales centinelas. El estudio incluyo variables demograficas y epidemiologicas. El Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel realizo la confirmacion y serotipificacion de las cepas. Resultados: Entre 1999-2007 fueron se - ro tipificadas 493 cepas de S. pneumoniae. Los serotipos mas frecuentes fueron el 14 (34,9%), 6B (13,8%), 5 (9,1%), 1 (6,1%) y 19A (6,1%), que correspondieron al 70% de las cepas. La cobertura global de la vacuna polisacarida conjugada heptavalente seria de 66,9% en bacteriemias, 56,6% en neumonias y 64,6% en meningitis. La va cuna decavalente tendria una cobertura teorica global de 76,9%, con valores similares en las tres entidades clinicas y la trecevalente tendria una cobertura potencial teorica de 90%. Conclu sio - nes: Esta investigacion reporta la distribucion de los serotipos invasivos de S. pneumoniae en Venezuela y permiten in ferir que la introduccion de vacunas neumococicas conjugadas en nuestra poblacion pediatrica ten drian un impacto positivo en la prevencion de la enfermedad.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae, serotipos capsulares, vacunas neumococicas conjugadas, neumonia, meningitis, bacteriemia.

Serotype distribution of invasive isolates of Streptococcus pneumoniae from Venezuelan children under 5 years of age between 1999-2007

SUMMARY

Background: Pneumococcal disease is the principal cause of morbidity and mortality in children. Objective: To determi - ne the serotype distribution of invasive S. pneumoniae strains isolated from children under 5 years in Venezuela. Ma terials and Methods: 7 hospitals settled down sentries. The study included demographic variables and epidemiologists. The National Institute of Higiene gRafael Rangelh rea li - sed the confirmation and serotyping of the strains. Results: Bet ween 1999-2007 493 strains of S. pneumoniae were se - ro typing. The most frequent serotypes, with 70% of all the strains belonging to these 5 serotypes were: 14 (34,9%), 6B (13,8%), 5 (9,1%), 1 (6,1%) and 19A (6,1%). The potential co verage of the 7-valent conjugate vaccine is 66,9% for bacteriemia, 56,6% for pneumonias and 64,6% for meningitis respectively. The potential coverage of the 10-valent conjugate vaccine is (76,9%) with similar values for the three clini cal manifestations and the 13-valent has a potential coverage of 90%. Conclusions: This investigation reports the distribution of invasive S. pneumoniae serotypes in Venezuela and allow to infer that the conjugated vaccines introduction in our pediatric population could have a positive impact on the prevention of pneumococcal disease.

Key words: Streptococcus pneumoniae, capsular serotype, pneumococcal conjugate vaccines, pneumonia, meningitis, bacteriemia.

Recibido: 19 de marzo de 2009 / Aceptado: 22 de junio de 2009

INTRODUCCIÓN

Trabajo presentado en la IX Bienal de Pediatria en Bo gota, Colombia. Recibio Mencion Honorifica Premio Colsubsidio de Investigacion en Pediatria.

Las enfermedades provocadas por Streptococcus pneu moniae constituyen un problema importante de salud publica en todo el mundo. El S. pneumoniae es el prin cipal agente causal de bacteriemia y enfermedades graves como neumonias y meningitis en ninos menores de 5 anos de edad. En Venezuela, de 10.021 muertes que ocurrieron en el ano 2006 en menores de 5 anos, 479 (4,8%) fueron por neumonia, ocupando el quinto lugar entre todas las causas de muertes. Por grupos de edad, las neumonias ocuparon el quinto lugar en menores de un ano, el cuarto lugar en el grupo de 1 a 4 anos. El mayor numero de muertes ocurrio en los ninos menores de un ano de edad (65% de las muertes por neu - monia) (1).

Igualmente, las meningitis bacterianas fueron la cau sa de muerte en 92 (0,7%) menores de 14 anos en 2006. Por grupos de edad, ocupo el septimo lugar en los menores de un ano, el octavo lugar en el grupo de 1 a 4 anos y el decimo lugar en los ninos de 5 a 14 anos (1). Con relacion al agente causal de las meningitis, se encontro reportado solo en 5% de los casos; aunque es ampliamente reconocido que desde la introduccion de la vacuna conjugada contra H. influenzae, el neumococo emergio como el agente mas importante de meningitis bacteriana en ninos y lactantes (2).

Por ultimo, en Venezuela no se tiene conocimiento exacto del numero total de ninos que presentaron bacteriemia. Sin embargo, se reconoce que la mayoria de los organismos causantes de esta entidad son organismos encapsulados, en los que predominan el S. pneumoniae y Haemophilus influenzae, particularmente en las bacteriemias ocultas. En los paises donde se instauro la vacunacion universal frente a H. influenzae tipo b, el neumococo paso a ser la causa mas frecuente de bac teriemia oculta (con mas del 85% de los casos) entre los 3 y 36 meses, identificandose como el agente causal del 1% al 3% de los casos de Fiebre sin Foco aparente en el lactante (3).

La carga por enfermedad neumococica invasiva puede reducirse por medio de la vacunacion. Actual mente se encuentra disponible en el mercado la vacuna conjugada 7-valente y se espera que en el futuro proximo esten disponibles las vacunas 10-valente y 13-valente.

El establecimiento de los serotipos de neumococo que producen con mayor frecuencia enfermedad invasiva es una prioridad, porque el beneficio potencial de las vacunas contra neumococo que podrian ser incluidas en el Programa Ampliado de Inmunizaciones .PAI. de Ve nezuela, depende de los serotipos circulantes en el pais. Igualmente, es necesario conocer la epidemiologia de los serotipos de neumococo, para vigilar y evaluar su recambio, una vez que la vacuna sea incluida en el PAI.

Desde 1999 Venezuela participa en el proyecto de Sistema de Redes de Vigilancia de los Agentes Bacteria nos Responsables de Neumonias y Meningitis (SIREVA II), bajo el auspicio de la Oficina Panamericana de la Salud. A partir de esta fecha se inicio la vigilancia de los tipos capsulares y de la sensibilidad antimicrobiana de S. pneumoniae causante de enfermedad invasiva en niños menores de 6 anos. Para ayudar en la toma de decisiones y conocer la cobertura global teorica de la vacuna, nos propusimos conocer los serotipos responsables de la enfermedad neumococica invasiva en nues tra comunidad.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se instalaron 7 hospitales centinelas que tomaron mues tras de sangre, liquido pleural o liquido cefalorraquideo en menores de 5 anos, hospitalizados por cuadros sos pechosos de enfermedad invasiva por neumococo (SIREVA II en Venezuela). La informacion se recogio por medio de una ficha disenada para efectos de la vigilancia. Las muestras fueron sembradas en medio agar sangre en cada uno de los hospitales centinela. Si los resultados del cultivo eran positivos para neumococo, H. Influenzae o meningococo, las muestras se remitian al Centro Nacional de Referencia, Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel" (INH).

Se definio como enfermedad invasiva, el aislamiento de S. pneumoniae en liquidos normalmente esteriles: liquido cefalorraquideo, sangre y liquido pleural. En el INH las cepas fueron confirmadas como S. pneumoniae por metodos estandarizados (4), reconociendo su morfologia tipica y alfa hemolisis en placas de agar tripticasa de soya con 5% de sangre de carnero, susceptibilidad a la optoquina (discos de 5mg, Oxoid, England), solubilidad en bilis y conservadas a . 80oC en leche descremada al 20% (difco). la serotipificacion se realizo por reaccion de Quellung, con los antisueros provenientes de Statens Seruminstitut, Copenhagen, di na - marca (5).

El analisis de los datos se realizo utilizando el programa Epi-info version 6.02, 1994 (Centres for disease Control and prevention, CdC, uSa). El estudio incluyo va riables demograficas y epidemiologicas como: edad, ge nero, tipo de muestra, fecha de aislamiento, entre otras. Se definio como neumonia, todas aquellas muestras en las que se aislo neumococo en liquido pleural, con o sin aislamiento en sangre; como meningitis, cuando las cepas se aislaron en liquido cefalorraquideo, con o sin aislamiento en sangre; y como bacteriemia, cuando fueron aisladas de sangre y la ficha epidemiologica no indicaba diagnostico. Se evaluo la circulacion de los serotipos por anos y trimestres. Se determino la cobertura potencial de las vacunas disponibles en la actualidad o que estaran disponibles en el futuro proximo, mediante analisis descriptivo, establecimiento de las frecuencias y valores de p cuando estuvo indicado.

La calidad de los resultados se valido por la participacion en el programa de evaluacion externa del desempeño, bajo la supervision del instituto adolfo lutz, Sao paulo, Brasil, que incluyo cepas problemas para la determinacion de los serotipos (6).

RESULTADOS

Entre 1999 y 2007, el instituto nacional de Higiene rafael rangel recibio 676 cepas de S. pneumoniae: 1999 (33), 2000 (83), 2001 (89), 2002 (85), 2003 (69), 2004 (111), 2005 (94), 2006 (53) y 2007 (59). de las 676 ce pas de neumococo recibidas, 493 fueron aisladas en menores de 5 anos. El porcentaje acumulado es de 53,3% en menores de 13 meses y 65,5% en menores de 22 meses. La distribucion por grupos de edad se observa en el grafico 1.

Grafico 1. Distribucion por grupos de edad de las muestras de neumococo recibidas en el SIREVA. Venezuela, 1999-2007.

De los 493 aislamientos de neumococo, 161 (32,7%) son de liquido pleural y 44 (8,9%) de liquido pleural y sangre simultaneamente .neumonias.; 136 (27,6%) de li quido cefalorraquideo y 22 (4,5%) de liquido cefalorraquideo y sangre conjuntamente .meningitis.; y 130 (26,4%) unicamente de sangre .bacteriemia., sin que se pueda precisar el diagnostico clinico de base de estas muestras. Se observa patron en el diagnostico clinico de los menores en quienes se aislo neumococo: los casos de neumonia son mas frecuentes a medida que aumenta la edad, alcanzando el valor maximo entre los 22 y 35 meses, para descender posteriormente, mientras que los casos de meningitis disminuyen progresivamente con el aumento de la edad, encontrandose un pico nuevamente entre 48 y 59 meses de edad; en cuanto a la bacteriemia, se observa un discreto descenso con el aumento de la edad (grafico 2).

Grafico 2. Distribucion por grupos de edad y diagnostico de las muestras de neumococo recibidas en el SIREVA. Venezuela, 1999-2007.

Se identificaron 25 de los 91 serotipos capsulares del S. pneumoniae descritos hasta la fecha (7) los serotipos mas frecuentemente identificados fueron el 14 (34,9%), 6B (13,8%), 5 (9,1%), 1 (6,1%), 19a (6,1%), 3 (3,9%), 19F (3,7%), 6a (3,7%) y 23 F(3,2%) que corresponden al 84,5% de las cepas aisladas.

La distribucion anual de los tres serotipos mas frecuentemente aislados se observa en la grafico 3. Entre los anos 2000 y 2007 se presento descenso progresivo en los aislamientos del serotipo 14, excepto en el 2004 y 2005, cuando alcanzo valores inusualmente elevados respecto a los demas anos, mientras que el serotipo 6B presento incremento de aislamientos cada 3 anos (2001, 2004 y 2007). El comportamiento del serotipo 5 se mantuvo mas o menos estable, con un pequeno aumento en el ano 2005.

Grafico 3. Numero de aislamientos de los serotipos de neumococo 14, 6B y 5. SIREVA, Venezuela, 2000-2007.

Los serotipos asociados con neumonia mas frecuentemente aislados fueron el 14 (41,5%), 5 (11,2%), 6B (8,8%), 1 (8,8%), 19A (7,8%) y 3 (7,8%); en meningitis el 14 (29,1%), 6B (15,2%), 5 (10,1%), 18C (8,2%), 19F (5,7%), 23F (4,4%), y 1 (4,4%); y en bacteriemia el 14 (31,5%), 6B (20,0%), 19A (6,9%), 6A (5,4%), 19F (4,6%), 23F (4,6%) y 5 (4,6%) (tabla 1). La cobertura potencial de la vacuna heptavalente (que protege contra los serotipo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) es mayor en la bacteriemia (66,9%) que en neumonia (56,6%; p < 0,05). La vacuna decavalente (que protege ademas contra los serotipos 7F, 5 y 1), tendria mayor cobertura teorica (76,9%), con valores similares en todas las entidades clinicas (en promedio 79%). La vacuna trecevalente (que adiciona los serotipos 19A, 6A y 3), tendria mayor cobertura teorica (90%) y aumentaria la cobertura en neumonias (p < 0,05) (tabla 1). Es importante señalar que los 3 serotipos adicionales incluidos en la vacuna decavalente tienen una frecuencia importante en neumonia y meningitis, mientras que los 3 serotipos adi cionales incluidos en la vacuna trecevalente tienen mayor participacion en neumonias, seguido de las bacteriemias.

Tabla 1. Serotipos de neumococo identificados en las muestras del SIREVA I y II segun entidad clinica, ordenados por frecuencia y serotipos incluidos en las vacunas. Venezuela, 1999, 2007

* El laboratorio reporta serotipo del Grupo 7 y no el serotipo 7F de manera independiente

Por grupos de edad, se observa que la vacuna heptavalente tendria una cobertura teorica menor en ninos con edades inferiores a los 4 meses y en mayores de 13 meses, mientras que entre los 4 y 6 meses y entre los 7 y 12 meses, alcanzaria un valor de 72,4% y 70,5%, respectivamente (p < 0,05). La vacuna decavalente tendria una cobertura teorica por grupos de edad que oscila entre 71,6% y 88,7%, al igual que la vacuna trecevalente, cuya cobertura oscila entre 86,2% y 96,2%, sin diferencias estadisticas entre estos valores (tabla 2).

Tabla 2. Serotipos de neumococo identificados en las muestras del SIREVA I y II segun edad de los ninos, ordenados por frecuencia y serotipos incluidos en las vacunas. Venezuela, 1999, 2007

* p < 0,05.

** El laboratorio reporta serotipo del Grupo 7 y no el serotipo 7F de manera independiente.

DISCUSIÓN

El porcentaje mayor de aislamientos se realizo en ninos pequenos, particularmente en menores de 2 años. A diferencia de lo informado en Europa (8,9) y Estados Unidos (10), donde el principal diagnostico de infeccion por S. pneumoniae es la bacteriemia en menores de 5 anos, en Venezuela es mas frecuente en neumonias y meningitis, similar a lo encontrado en Colombia (11).

Segun nuestros datos, el riesgo de las neumonias aumenta con la edad a diferencia de las meningitis, que disminuyen al aumentar la edad, hallazgo compatible con lo reportado previamente por otros autores (11). En relacion a los serotipos, se observa que el 14 lidera el primer lugar en ninos menores de 5 anos, al igual que en otros paises latinoamericanos como, Argentina, Brasil, Colombia, Chile y Uruguay (11, 12, 13). En la mayoria de los grupos de edad, el segundo lugar lo ocupa el serotipo 6B; tan solo en los ninos menores de 4 meses y entre los de 36 a 47 meses se observa un cambio, donde el serotipo 5 ocupa el segundo lugar. Esto se correlaciona con lo observado en Colombia donde el serotipo mas frecuente en ninos menores de 2 meses es el serotipo 5 (11).

El serotipo mas frecuentemente asociado con neumonias y meningitis fue el 14, igual a lo reportado por otros autores (11,12). En las neumonias, despues del se rotipo 14 los serotipos 5, 1 y 6B, se encuentran entre los primeros lugares, al igual que ocurre en otros paises de Suramerica (14). En meningitis, el serotipo 5 y 1, ocupan el tercer y quinto lugar (respectivamente), al igual que en Uruguay, donde el serotipo 5 se asocio con meningitis del recien nacido (14) y en Colombia, en los menores de dos meses (11). La vacuna conjugada heptavalente esta disponible en el mercado Venezolano desde el ano 2001, pero su uso es restringido debido a los altos costos. Esta vacuna esta compuesta por siete serotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F), los mas frecuentes en enfermedad invasiva en Estados Unidos. Ha demostrado ser eficaz para la prevencion de enfermedad invasora en ninos menores de dos anos en Estados Unidos (15). Tomando en consideracion la frecuencia de los serotipos en ninos menores de 5 anos, la cobertura teorica en nuestro medio seria del 61,9%, muy similar a lo reportado en otros paises suramericanos como Colombia (64%) (10), Brasil (62%) (16) y mayores que en Uruguay (49%) (17), Chile (45%) (18).

Nuestro reporte refleja la experiencia de una vigilancia activa de 8 anos, sin embargo ciertas limitaciones de ben ser mencionadas. Primero, no se tuvo informacion de todos los casos clinicos recibidos en los hospitales centinelas, lo que conduce a un sub-registro de la incidencia de la enfermedad. Segundo, la definicion del caso requiere el aislamiento del S. pneumoniae a partir de liquidos normalmente esteriles; por lo tanto fallas en la toma de las muestras o la recoleccion posterior al inicio de la terapia con antibioticos, dificulta el aislamiento del agente etiologico. Ademas, deficiencias en el llenado de las fichas epidemiologicas no permitieron precisar los diagnosticos clinicos de base de las cepas aisladas de sangre unicamente y debieron ser contabilizadas como bacteriemias.

Se encontro disminucion en la circulacion de los serotipos 14, 6B y 5 a partir del ano 2006, es posible que es to se deba al debilitamiento de la vigilancia en este pe riodo de tiempo, mas que a una reduccion real en la cir culacion de estos serotipos. Sin embargo, a pesar de que el funcionamiento de la vigilancia no fue optimo, el pro grama de control de calidad, las metodologias utilizadas con apoyo de centros sub-regionales, la estanda ri - za cion de procedimientos de los laboratorios participantes y el de sarrollo de manuales y entrenamientos, brindan ga ran tia en la calidad de la informacion. Adi - cionalmente, la obtencion de resultados consistentes con estudios previos (12) y la epidemiologia de la enfermedad, permiten que los resultados sean utiles para la toma de deci siones.

CONCLUSIONES

Los resultados del estudio permiten obtener una vision de los serotipos ocasionantes de enfermedad in va si - va neumococcica, identifica la poblacion mas susceptible a sufrir de estas enfermedades y aporta datos sobre la distribucion y evolucion de los serotipos de S. pneumoniae, que permiten inferir que la introduccion de las vacunas antineumococicas conjugadas tendrian un efecto positivo para disminuir la carga de la enfermedad y gran repercusion en la salud publica de nuestro pais. Estos resultados permitiran la toma de decisiones basadas en la evidencia, asi como al Gobierno de Ve - nezuela evaluar el beneficio de introducir la vacuna contra neumococo en el esquema nacional de inmunizacion y decidir entre las vacunas disponibles o que estaran disponibles a corto plazo, cual brindara mayor beneficio a la poblacion.

GRUPO DE TRABAJO SIREVA

Distrito capital: Hospital Pediatrico Elias Toro, Carmen Moreno; Hospital de Ninos J. M. de los Rios, Gracie la Maggi; Hospital Universitario de Caracas, Evelys Villarroel, Irma Riera; Estado Carabobo: Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera, Faviola Gonzalez; Estado zulia: Hospital universitario de Maracaibo, Jeannette Vargas, Lissette Sandrea; Estado Aragua: Hospital Central de Maracay, Mireya Suarez; Estado Lara: Hospital Antonio Maria Pineda, Rafael Roa, Pablo Gutierrez.

AGRADECIMIENTOS:

A Diana Carolina Caceres por los comentarios y sugerencias que contribuyeron a mejorar el documento y por los aportes en el analisis de los datos. A la Canadian Internacional Development Agency (CIDA) por el soporte financiero y tecnico. Al Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel" tambien por el soporte financiero y permitir el uso de todos los equipos y materiales necesarios para el desarrollo de este trabajo. A todos los miembros, profesionales y tecnicos del grupo de estudio SIREVA por su gran colaboracion en el aislamiento y envio de las cepas.

REFERENCIAS

1. Direccion General de Epidemiologia. Direccion de Infor - macion y Estadistica de Salud. Anuario de Mortalidad 2006. 2007. Disponible en: http://www.mpps.gob.ve/ms/direcciones_msds/Epidemiologia/Estadistica/Archivos/Anuarios.htm. Acceso Julio 5, 2008.        [ Links ]

2. Back S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and in munogenicity of heptavlent penumococcal conjugate vaccine in chlidren. Peditaric Infec Dis J. 2000; 19: 187-195.        [ Links ]

3. Bandyopadhyay S, Bergholte J, Blackwell CD, Friedlander JR, Hennes H. Risk of serious bacterial infection in children with fever without a source in the post-Haemophilus influenzae era when antibiotics are reserved for cultureproven bacteremia.Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156 (5):512-517.        [ Links ]

4. Pan American Health Organization/ World Health Organization Management plan for epidemiology and laboratory strengthening. Project in support of the development of a regional system for vaccines in the Americas. Epidemiological surveillance study of serotype distribution os S. pneumoniae in Latin America. Special Program for vaccines and Inmunization (SVI/RDV) Washington, D.C; 1992.        [ Links ]

5. Sorensen, VBS 1993. Typing of pneumococci by using 12 pooled antisera. J. Clinical Microbiol. 1993; 31: 2097-2100.        [ Links ]

6. Lovgren M, Talbot JA, Brandileone MC, Casagrande S, Agudelo CI, Castaneda E, et al. Evolution of an International External Quality assurance Model To Support Laboratory Investigation of Streptococcus pneumoniae, Developed for the SIREVA Project in Latin America, from 1993 to 2005. J. Clinical Microbiol. 2007; 45: 3184-3190.         [ Links ]

7. Park IH, DG Pritchard, R Cartee, A Brandao, MCC Brandileone, and MH Nahm. Discovery of a new capsular se ro ty - pe (6C) within serogroup 6 of Streptococcus pneumoniae. J. Clin. Microbiol. 2007; 45:1225-1233.        [ Links ]

8. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Berron S, Yuste JE, Casal J. Strep tococcus pneumoniae in children in Spain 1990- 1999. Acta Pediatr Suppl. 2000; 89:44-50.        [ Links ]

9. Kaltoft Ms, zeuthen N, Konradsen HB. Epidemiology of invasive pneumococcal infection in children aged 0-6 years in Denmark. Acta Pediatr Suppl. 2000; 89: 3-10.        [ Links ]

10. Kapplan SL, Mason EdJr, Wald E, Tant Q, Schutze GE, Bra dley JS, et al. Six years multicenter surveillance of in - va sive pneumococcal infectioos in children. Pediatr Infec Dis J. 2002; 21: 141-147.        [ Links ]

11. Agudelo CI, Moreno J, Sanabria OM, Ovalle MV, Di Fabio JL, Castaneda E y Grupo Colombiano de Trabajo en Strep tococcus pneumoniae. Streptococcus pneumoniae: Evolucion de los serotipos y los patrones de susceptibilidad antimicrobiana en los aislamientos invasores en 11 anos de vigilancia en Colombia 1994-2004. Biomedica. 2006; 26: 234-249        [ Links ]

12. Di Fabio JL, Castalleda E, Agudelo CI, De La Hoz F, Hortal M, Camou T, et al. Evolution of Streptococcus neumoniae serotypes and penicillin suceptibility in Latin America, Sireva-Vigia Group, 1993 to 1999. PAHO Sireva .Vigia Stu dy Group. Pan American Health Oganization. Pediatr Infec Dis J. 2001; 20: 959-967.        [ Links ]

13. Organizacion Panamericana de la Salud. Informe Regional de SIREVA II, 2006. Datos por pais y grupos de edad sobre las caracteristicas de los aislamientos de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisse ria meningitidis, en procesos invasores. Tecnolo gias Esenciales de Salud. Washington, DC: OPS; 2008.        [ Links ]

14. Hortal M, Ruvinsky R, Rossi A, Agudelo CI, Castaneda E, Brandileone C, camou T, Palacio R, Echaniz G y Di Fabio JL. Impacto de Streptococcus pneumoniae em las neumonias del nino latinoamericano. Rev Panam Salud Pu - blica. 2000; 8(3): 185-195.        [ Links ]

15. Schutze GE, Tucker NC, Mason EO Jr. Impact of conjugate pneumococcal vaccine in Arkansas. Pedriatr Infect Dis J. 2004; 23(12):1125-1129.        [ Links ]

16. Laval CB, de Andrade AL, Pimenta FC, de Andrade JG, de Oliveira RM, Silva SA, de Lima EC, Di Fabio Jl, Casa grande ST, Brandileone MC. Serotypes of carriage and invasive isolatesof Streptococcus pneumoniae in Brazilian children inthe era of pneumococcal vaccines. Clinical Microbiol Infect. 2006; 12(1): 50-55.        [ Links ]

17. Camou T, Palacio R, Di Fabio Jl, Hortal M. Invasive pneumococcal disease in uruguayan children: comparison between serotype distribution and conjugate vaccine formulations. Vaccine. 2003; 21(17-18):2093-2096. Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TD447HT3601&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_  sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1& _urlVersion=0&_userid=10&md5=71f84122bac565 fc1285311b40b7d00b Acceso Julio 5, 2008.        [ Links ]

18. Declaracion del Comite Consultivo de Inmunizaciones. Va cuna antineumococica conjugada heptavalente. Rev Chile. 2001 18(2):153-155.        [ Links ]