Perspectivas en genómica poblacional: Genes, poblaciones y arquitectura genética

 Carlos Darío Ramírez M¹

 1 Universidad Bolivariana de Venezuela (UBV). Programa Nacional de Formación en Medicina Integral Comunitaria. Centro de Estudios de Salud Colectiva y Derecho a la Vida (CESACODEVI). Teléfono: 0212-6063676. E-mail: carlosdarioramirez@yahoo.es  

RESUMEN

La Arquitectura Genética (AG) se refiere a los patrones de los efectos genéticos que construyen y controlan un carácter fe no-típico dado y sus propiedades variacionales. Una descripción de AG puede incluir afirmaciones acerca del gen y número de alelos, la distribución de los efectos alélicos, mutacionales, y los patrones de pleiotropía, dominancia y epistasis. La Genética de poblaciones clásica tiende a tratar la AG como un grupo de parámetros invariantes y no como variables evolutivas. El paradigma Neo-Darviniano más o menos define la evolución como un cambio en las frecuencias alélicas y deja poco margen para la evolución de los efectos alélicos. Conceptos como la canalización genética, la evolución de la variabilidad genética reducida, y la asimilación genética–respuestas evolutivas basadas en la variación medioambiental inducidaeran difíciles de enmarcar en esta línea de trabajo y fue seguida por unos pocos investigadores, siendo tratada de manera empírica. La canalización ha tenido finalmente, una sóidal interpretación de genética poblacional en términos de evolución de los efectos reducidos de un gen, a través de las interacciones epis-táticas con un trasfondo genético evolutivo, y es actualmente el foco de considerable interés empírico y teórico. El rápido desarrollo de las tecnologías moleculares ha permitido la generación de un número casi ilimitado de marcadores que especifican la estructura y organización del genoma de cualquier organismo. La integración de la estadística con la genética molecular permitió tener la primera herramienta para disgregar un rasgo cuantitativo en sus componentes genéticos individuales (qTLs). Posterior a esto se han desarrollado múltiples métodos estadísticos para localizar rasgos complejos y su aplicación posterior a la genética vegetal, animal y humana.

 Palabras clave: Genética de poblaciones, arquitectura genética, qTLs, rasgos complejos.

 Perspectives in population genomics: Genes, populations and genetic architecture

 ABSTRACT

 Genetic Architecture (GA) refers to the patterns of genetic effects that build and control a given phenotypic character and their variation properties. A description of GA can include declarations about the gene and number of alleles, the distri-bution of the allelic and mutational effects, and the patterns of pleiotropy, dominance and epistasis. The classical population genetics tends to treat the GA as a group of invariable para-meters and not as an evolutionary variable. The Neon-Dar - winian paradigm more or less defines the evolution as a chan ge in the allelic frequencies and gives small scope for the evolution of the allelic effects. Concepts as the genetic canalization, the evolution of the reduced genetic variation, and the genetic assimilation –evolutionary answers based on the induced environmental variation– were difficult to frame in this line of work and were followed by a few investigators, being treated in an empirical way. The canalization has had finally; a solid interpretation in terms of population genetics and evolution of reduced effects of a gene, through epistatic interactions with an evolutionary genetic background, and actually is the focus of considerable theoretical and empirical interest. The fast development of the molecular technologies has permitted the generation of an almost unlimited number of markers that specify the structure and organization of the genome of any organism. The integration of the statistics with the molecular genetics permitted to have the first tool to disin-tegrate a quantitative characteristic in its individual genetic components (quantitative Trait Loci, qTL). After that, has been developed multiple statistical methods to locate com-plex characteristics and their applications to the animal, vegetal, and human genetics.

 Key words: Population genetics, genetic architecture, quantiative trait loci, qTL, complex traits.

GENÓMICA POBLACIONAL Y ARQUITECTURA GENÉTICA

 La Arquitectura Genética (AG) se refiere a los patrones de los efectos genéticos que construyen y controlan un carácter fenotípico dado y sus propiedades variacionales. Una descripción de AG puede incluir declaraciones acerca del gen y número de alelos, la distribución de los efectos alélicos y mutacionales, y los patrones de pleiotropía, dominancia y epistasis. A pesar de la obvia complejidad de los procesos del desarrollo que subyacen en la AG, gran parte de la teoría evolutiva está construida alrededor de unos pocos modelos simples de las relaciones genotipo-fenotipo. Estos son modelos que no restringen los efectos aditivos de los genes, los cuales incluyen a los modelos poligénicos de la genética cuantitativa, y el modelo simple de un alelo, y los modelos de un solo rasgo o característica usados en los estudios de adaptación. Para Sir Ronald A. Fisher, estos modelos no eran solamente una forma conveniente de simplificación (1), y esgrimió varios argumentos para justificar su enfoque sobre los genes en aislamiento. Una de ellos fue que en poblaciones grandes y panmícticas (con cruzamientos al azar) todas las combinaciones de alelos podrían ocurrir, y que los efectos evolutivos de un alelo se podrían trazar a través del promedio de todas las combinaciones de genotipos en los que interviene. Posteriormente definió los efectos aditivos en términos de esos promedios. No quiere decir con esto que la AG sea simple, sino que las complejas interacciones de los genes pueden ser promediadas y tratadas como una ruido estadístico. De manera similar, argumentó que la alta dimensionalidad de los organismos biológicos podría ser la forma de alcanzar el éxito y mejorar el organismo. Lo que equivale a decir que siempre existe una mutación ventajosa, y si la población es suficientemente grande, dicha mutación termina por ser fijada.

 La Genética de poblaciones clásica tiende a tratar la AG como un grupo de parámetros invariantes y no como variables evolutivas. El paradigma Neo-Darviniano más o menos define la evolución como un cambio en las frecuencias alélicas y deja poco margen para la evolución de los efectos alélicos. Conceptos como la canalización genética, la evolución de la variabilidad genética reducida (2), y la asimilación genética–respuestas evolutivas basadas en la variación medioambiental inducida (3) –eran difíciles de enmarcar en esta línea de trabajo y fue seguida por unos pocos investigadores (4, 5, 6), y fue tratada de manera empírica (7, 8). La canalización ha tenido finalmente, una sólida interpretación de genética poblacional en términos de evolución de los efectos reducidos de un gen, a través de las interacciones epistáticas con un trasfondo genético evolutivo (9), y es actualmente el foco de considerable interés empírico y teórico (10-16).

 La comprensión de la AG es importante en muchos aspectos biológicos de capital importancia, entre los cuales tenemos la especiación, la evolución del sexo y la recombinación, la sobrevivencia de pequeñas poblaciones, la endogamia, las enfermedades hereditarias, el mejoramiento genético de plantas y animales, el entendimiento de los procesos de la genética de la adaptación y las diferencias poblacionales. Existe sin embargo, una razón primordial por la cual es prioritario entender la AG en términos de la teoría evolutiva, y es porque ella describe o determina las propiedades variacionales de los caracteres, y por tanto su potencial evolutivo.

 La AG puede ser estudiada por medio de diferentes niveles. Se puede uno preguntar sobre las bases genéticas para las diferencias entre especies y poblaciones, cuántos genes están involucrados, si la dominancia o la epítasis son importantes, etc. Estas diferencias pueden ser estudiadas por análisis de cruces o por análisis de loci cuantitativos (qTL, quantitative traitloci) (17). También podemos preguntarnos sobre la arquitectura de la variación de la segregación en una población. El modelo clásico de genética cuantitativa, desarrollado por Fisher y otros, estaba basado en la descomposición del fenotipo por la contribución de los diferentes genes y sus interacciones (18). Estos son definidos como parámetros de regresión sobre la presencia de combinaciones particulares de alelos, de manera que la dominancia y los efectos epistáticos son términos de la interacción en la regresión. La varianza fenotípica total puede ser particionada en la contribución de los diferentes términos, incluyendo la varianza genética aditiva, y una serie de componentes de dominancia y varianza epistática que resultan de la interacción de términos en el modelo. Esta descomposición también puede ser generalizada a rasgos múltiples, en este caso, la varianza genética aditiva es reemplazada con una matriz de varianza, la matriz-G, la cual contiene las varianzas genéticas aditivas y las covarianzas entre los rasgos.

 También se puede estudiar la AG al nivel del mapa   genotipo-fenotipo, la relación entre los genotipos individuales y su genotipo. Tal como lo explicó G.P. Wagner  (19, 20), es necesario hacer una distinción entre variación y variabilidad. Definida esta última en sentido técnico como la propensión o disposición a variar. Esta propensión es conceptualmente independiente de las frecuencias alélicas, varianzas y otros parámetros poblacionales; ella depende del mapa genotipo-fenotipo y de las tasas mutacionales. La distinción entre variación y  variabilidad está relacionada con la diferencia entre la matriz-G, que describe la variación de la segregación y la matriz-M (mutacional), que describe la nueva varianza (aditiva) y la covarianza que resulta de la mutación en cada generación (21).

 Hasta hace pocos años se había puesto poca o casi ninguna atención a la distinción entre parámetros de población y los parámetros que describen el mapa genoti-pofenotipo, tal vez debido a que se pensaba describían los mismos fenómenos. El desarrollo de una descripción conceptual explícita entre población o la noción estadística de AG por una parte, y las nociones funcional /fisiológica/biológica por otra parte fueron un gran paso adelante. Una contribución importante fue realizada por heverud y Routman (22), quienes desarrollaron un modelo explícito de epistasis “fisiológica” definida sin tener en cuenta las frecuencias alélicas, y mostraban cómo ésta difería de la noción de Fisher de epistasis estadística,y aún así contribuir a la varianza genética aditiva. El modelo de regresión de Fisher minimiza la influencia estadística de las interacciones génicas (7) y, más seriamente, los efectos de interacción en el modelo fallaban en realizar la importante distinción entre sobredominancia y dominancia parcial, o entre epistasis positiva y negativa (23).

 El modelo de Cheverud y Routman (22) está basado en una parametrización arbitraria y poco operacional de los efectos genéticos. Hansen y Wagner (23) generalizaron esta aproximación dando una definición operacional de un efecto genético como el efecto fenotípico de la sustitución de un alelo (o grupo de alelos) dentro de un genotipo de referencia dado. Ellos mostraron posteriormente cómo cualquier genotipo particular o promedio por día ser usado como punto de referencia, y cómo se podía trasladar de un genotipo de referencia a otro (24).

Los efectos genéticos no están relacionados únicamente con el genotipo referencia, sino que lo están además a una escala de medida, la cual dependería de la característica bajo consideración. Para la adecuación o eficiencia biológica (fitness), las interacciones multiplicativas son fundamentales, y la dominancia y la epistasis pueden ser vistas como desviaciones de los efectos multiplicativos. La epistasis ocurre cuando el efecto de un gen, o genotipo, es diferente en dos fondos genéticos distintos (25). El término epistasis oculta una gran diversidad de interacciones genéticas complejas (26), y para progresar es necesario identificar patrones y tipos de interacciones  génicas que son relevantes desde el punto de vista evolutivo. Una distinción importante a este respecto debe hacerse entre interacciones génicas direccionales y no  direccionales (23). Se dice que la epistasis es direccional  si modifica sistemáticamente a los genes uno de otro, en patrones particulares o direcciones en el morfo-espacio.

La epistasis no direccional ocurre cuando los genes interactúan, pero no existen patrones sistemáticos para dichas interacciones. En términos espaciales puede verse a la epistasis direccional como una curvatura en el mapa genotipo-fenotipo (26-28). La dominancia direccional también puede ocurrir cuando los efectos alélicos son alterados sistemáticamente con relación al efecto del alelo o son combinados con el. Las interacciones positivas y negativas pueden tener consecuencias evolutivas diferentes. Las interacciones positivas ocurren cuando cada uno de los genes refuerza sus efectos de todos en una dirección particular. Y en el caso de las interacciones negativas, éstas ocurren cuando los efectos de los genes disminuyen los efectos unos con otros. La epistasis direccional es bien conocida en la genética de poblaciones clásicas, puesto que determina la carga mutacional (29).

La pleiotropía es el otro factor importante en la relación genotipo-fenotipo. Se dice que un gen es pleiotrópico si afecta más de una característica. Junto con el desequilibrio de ligamiento–las asociaciones estadísticas entre alelos de diferentes oscila pleiotropía es la causa subyacente de la covariación genética entre caracteres a nivel de la población. No existe sin embargo, una relación genética simple entre covarianza genética y pleiotropía. Puede existir una variedad de efectos pleiotrópicos que pueden cancelarse entre ellos. De manera que las covarianzas mutacionales no pueden describir completamente a la pleiotropia.

ARQUITECTURA GENÉTICA Y ANÁLISIS de QTLs en Drosofila Melogaster

Probablemente no podamos entenderlo sino empleando sistemas modelos con excelentes recursos geneticos y genomicos, tales como Drosophila melanogaster. La lista de fenotipos qTL que pueden ser investigados usando drosofila esta limitada unicamente por la mente del investigador. Ademas de los obvios aspectos de la morfologia, incluyendo los clasicos pelos sensoriales (30), uno puede cuantificar los comportamientos de Drosophila sp.: resistencia al estres y tolerancia a las dro gas; actividad de enzimas y rasgos metabolicos; y fertilidad y longevidad. Dada la conservacion evolutiva de genes que afectan procesos biologicos importantes, es probable que los genes que afecten rasgos homologos puedan afectar los mismos rasgos en otras especies, incluyendo a los humanos (31).

Los principios generales que han emergido de los es tudios con drosofila de los qTLs probablemente se puedan aplicar a otros caracteres cuantitativos en otras especies. Primero, la distribucion de efectos homocigotos de los qTLs son exponenciales, con un gran numero de qTLs con pequenos efectos, y un numero pequeno con grandes efectos; estos ultimos contribuyen mucha a la variacion entre las lineas parentales (39). Segundo, mu chos qTLs no son estrictamente aditivos y a menudo in teractuan epistaticamente con otros qTLs (40-43). Tercero, los efectos de los qTLs son a menudo sexo-especificos (44) y exhiben qTLs por interaccion ambiental. Al gunos efectos de los qTLs son incluso mas complicados, con epistasis contingente sobre el ambiente externo.