Los virus y la nanomedicina

Viruses and nanomedicine

Dr. Carlos Darío Ramírez M. BSc, MSc, DSc.¹

1 Coordinación Nacional de Investigación. Programa Nacional de Formación en Medicina Integral Comunitaria (PNFMIC). Universidad Bolivariana de Venezuela (UBV). Caracas, Venezuela. Correo electrónico: carlosdarioramirez@yahoo.es; cdramirez@ubv.edu.ve

Los últimos avances en la investigación a escala atómica han supuesto el despertar de una nueva disciplina conocida como Nanomedicina. Esta disciplina emergente consiste en la aplicación de técnicas procedentes del campo de la nanotecnología a la salud humana. La nanotecnología, por su parte, tiene aplicación en otros campos como la electrónica, los materiales o la energía, pero es en el caso de su aplicación en biotecnología y salud donde presenta las expectativas más prometedoras por el impacto directo que puede tener sobre la vida cotidiana de las sociedades del futuro (1).

La interacción entre la Nanotecnología y la medicina constituye una oportunidad para llevar a cabo nuevos tratamientos o mejorar los ya existentes. Las diferentes técnicas que forman parte de la Nanotecnología manipulan átomos y moléculas, produciendo nanoestructuras artificiales que, siendo del mismo tamaño que las biomoléculas, pueden interactuar con células de los seres humanos (2, 3). Por este motivo, la nanomedicina ofrece nuevas soluciones en diagnóstico, tratamientos “inteligentes” y medicina regenerativa, actuando y estimulando los propios mecanismos controladores y reparadores del cuerpo humano. La medicina preventiva se vislumbra como una realidad a mediano plazo gracias a estas nuevas tecnologías. Haciendo uso de todos estos progresos y del hecho de que cada día se tiene un conocimiento más extenso del cuerpo humano a escala molecular, se puede tener una mayor capacidad de intervenir antes de la aparición de los síntomas de una enfermedad. Por todo ello, la nanomedicina tendrá un gran impacto en el diagnóstico precoz y en el tratamiento de enfermedades como el cáncer (4), la diabetes, el Alzheimer, el Parkinson y los problemas cardiovasculares, inflamatorios e infecciosos (5).

Los virus poseen características particulares como estructura modular, simetría y capacidad de autoensamblaje; además, las estructuras virales exhiben patrones simples y geométricos que buscan minimizar la energía empleada para su construcción. Por lo tanto, los virus pueden ser empleados con propósitos específicos en diversas áreas de la nanomedicina y ciencia de los materiales. Además, la mayoría presentan tamaños de menos de 100 nm, por lo que pueden ser considerados nanopartículas orgánicas (6).

Los componentes electrónicos cada vez son más pequeños. Esta miniaturización ha llegado casi al límite ya que los procesos para fabricar estos dispositivos son cada vez más complicados y costosos. Una nueva tendencia es formar estos microcomponentes mediante el ensamblaje de los átomos o de las moléculas que los componen, la pregunta es ¿cómo lograrlo de forma eficiente y a bajo costo? Pues los VIRUS saben muy bien cómo hacer esto y podemos aprender de ellos, ya que la mayoría de los virus poseen capacidad de autoensamblaje, desarrollada a través de millones de años de evolución en estructuras esféricas (icosaedros) o tubulares (cilindros o  helicoidales) formadas por medio del autoensamblaje, logrando estructuras altamente organizadas, simétricas y homogéneas (7).

Las aplicaciones y usos de los virus en la medicina van desde vacunas hasta el desarrollo de sistemas de diagnóstico y vehículos o vectores de terapia génica, desarrollados a través de procesos biotecnológicos. Una nueva aplicación de las estructuras formadas por las proteínas virales es como componentes micro y nanoelectrónicos, ya que pueden servir como un molde sobre el cual se sintetizan o conjugan diferentes compuestos inorgánicos sobre algunos aminoácidos que componen las proteínas de la cápside viral. El resultado es un nanomaterial híbrido con una matriz biológica con compuestos inorgánicos (metales, materiales magnéticos, semiconductores, fluorescentes, etc.) que les impartirán nuevas propiedades tales como absorber, transportar y generar energía, sintetizar compuestos, almacenar información, funcionar como sensores, emitir luz, para sistemas de diagnóstico y de señalización intracelular (8).

La nanomedicina, considerada como uno de los campos de las nanobiotecnologías con aplicaciones directas en medicina (9), se puede definir como una disciplina parte de la medicina que utiliza la tecnología en el diseño y evaluación de sistemas complejos, a escala nanométrica, formados por al menos dos componentes, uno de los cuales es el principio activo o molécula biológicamente activa y, el segundo, es el propio sistema que permite una función especial relacionada con el diagnóstico, tratamiento, o prevención de una enfermedad. Estas nanopartículas incluyen componentes activos u objetos en el rango comprendido desde un nanómetro hasta varios cientos de nanómetros. Dentro de la nanomedicina se encuentra gran cantidad de compuestos diferentes, incluyendo las nanopartículas transportadoras de fármacos, donde se diferencian las nanopartículas poliméricas, los liposomas o las micelas poliméricas (8-11). Este tipo de nanopartículas fueron descritas por primera vez por Speiser y colaboradores en los años 70 del siglo XX (3). Desde entonces, se ha realizado una considerable cantidad de trabajo permitiendo que ciertos tipos de nanopartículas hayan alcanzado los ensayos clínicos o incluso, en algún caso, hayan sido aprobadas para su utilización en humanos (12).

Todo ello ha sido posible por las grandes posibilidades que ofrecen estos sistemas para mejorar la seguridad y eficacia de numerosos fármacos (13, 14). Entre las ventajas que aportan estas nanopartículas se pueden citar:

1. Proteger la molécula encapsulada frente a su eventual degradación desde el momento de la administración en el paciente hasta que alcanza su lugar de acción o absorción (nanosistemas de liberación de fármacos).

2. Atravesar las barreras biológicas como la piel, las mucosas gastrointestinal o respiratoria o, también, la barrera hematoencefálica.

3. Alcanzar el órgano, tejido o grupo celular diana donde la molécula debe ejercer su acción.

4. Alcanzar compartimentos intracelulares.

5. Controlar la liberación de la molécula activa en su lugar de acción o absorción.

Nanomedicina y el VIH

La nanotecnología es un campo multidisciplinar emergente que tiene el potencial para avanzar en el tratamiento y la prevención de VIH/SIDA radicalmente. El uso de la nanotecnología para numerosas aplicaciones biomédicas se ha convertido en un área de intensa investigación en la última década.

El Virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) es una pandemia global y es la enfermedad infecciosa con resultados significativos sobre la morbilidad y la mortalidad con devastadores efectos socioeconómicos. Con el advenimiento de múltiples fármacos, la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART, por sus siglas en inglés), el pronóstico para los pacientes infectados por el VIH ha mejorado significativamente. Sin embargo, la infección por VIH, en particular en sitios secuestrados, anatómicamente privilegiados, tales como el cerebro, testículos, intestino, hígado, riñón, y tejido linfoide secundario, se mantiene. Además, la aparición de cepas víricas resistentes y los efectos secundarios adversos asociados con el uso prolongado de los medicamentos siguen ralentizando la aplicación de terapias antivirales eficaces (14, 15).

Existe un estimado de 35,3 millones de personas infectadas con el virus a nivel mundial, de acuerdo a los últimos datos del Comité Conjunto del Programa de las Naciones Unidas sobre VIH/SIDA (UNAIDS, por sus siglas en inglés). No obstante, la tasa de nuevas infecciones ha mostrado una tendencia a la baja desde el año 2001, en relación a la década anterior, debido principalmente al éxito de las políticas de acceso a los medicamentos antirretrovirales, el número total de individuos infectados se mantiene en crecimiento (16).

Las ventajas potenciales del uso de la nanomedicina respecto a las terapias convencionales contra el VIH incluye la capacidad de incorporar, encapsular, o conjugar una variedad de medicamentos, a orientar las poblaciones de células específicas y ofrecer la liberación del fármaco específico en el sitio, y superar las barreras anatómicas, la toxicidad del fármaco, la farmacorresistencia, la adherencia subóptima, y el secuestro de virus (14, 15). A pesar de los grandes avances en la terapia, aún subsisten un número importante de obstáculos para su empleo, los cuales incluyen los perfiles de seguridad y eficacia y la toxicidad a largo plazo, la respuesta inmune injustificada, y ampliación y costo consideraciones de síntesis a gran escala de estas plataformas de nanopartículas.

Distintos tipos de nanoterapias han sido empleadas como agentes terapéuticos para la infección por VIH/SIDA, las cuales se pueden resumir en la tabla 1, donde se pueden observar tanto las ventajas como las limitaciones de las mismas.

Tabla 1. Nanoterapias en el VIH/SIDA*.

NANOTERAPÉUTICA EN VIH	VENTAJAS	LIMITACIONES
Entrega de fármacos antirretrovirales empleando nanotecnología
·         Mejora la estabilidad y permite la liberación sostenida del medicamento antirretroviral ·         Permite cruce eficiente del fármaco a través barreras celulares o la capacidad de atravesar las barreras epiteliales/ endoteliales tales como la barrera hemato-encefálica.	·         Concentraciones intracelulares del medicamento son más altas con el antirretroviral encapsulado comparada con una solución libre. ·         Permeabilidad incrementada de las drogas a través de las membranas celulares. ·         Mejoramiento de la biodisponibilidad y aumento de la captación celular. ·         Liberación sostenida. ·         Reducción de la respuesta inmunogénica.	·         Puede ser demasiado grande para la depuración renal . ·         Efectos intracelulares no predecibles. ·         Las nanopartículas no se degradan o metabolizan y se pueden acumular con el tiempo.
Nanoterapia empleando las nanopartículas como agentes terapéuticos
·         Efectos Anti-VIH-1 de las nanopartículas inorgánicas (oro/plata) por sí mismas. ·         Apuntando al Sistema Reticulo-endotelial (RES) permite opsonización (es decir, la agregación de las nanopartículas en el RES) resulta en la activación del sistema inmune a través de los mecanismos de fagocitosis y eliminación de nanopartículas de la circulación sistémica y acumulación en el RES donde persiste el VIH.	·         Las partículas oro/plata tienen propiedades antivirales contra una amplia gama de VIH-1 cepas. ·         Actúan como inhibidores de la entrada viral. ·         Inhiben las etapas posteriores a la entrada del VIH-1. ·         Reducción del riesgo de resistencia viral a estas nanopartículas. ·         Modificación de la superficie de las nanopartículas puede mejorar la citotoxicidad. Seguro y eficaz	·         Problemas de alta toxicidad como resultado del daño al ADN y la apoptosis celular. ·         No hay datos sobre los efectos metabólicos de las nanopartículas.
Inmunoterapia basada en nanotecnología para el VIH
·         Blancos de la respuesta inmune contra el VIH mediante agentes inmunomoduladores como la entrega de citocinas/células dendríticas para la presentación antigénica ·         En la orientación in vivo de los DC y la entrega de pequeñas moléculas y proteínas que tienen potencial inmunoterapéutico ·         Entrega de vacuna contra el VIH.	·         Potencial como adyuvantes y sistema de distribución de vacunas. ·         Liberación antigénica de una manera controlada que conduce a la respuesta inmune fuerte y sostenida. ·         Aumenta la vida media del inmunógeno. ·         Puede ser optimizado para diferentes vías de administración.	·         Las nanopartículas inducen una fuerte  inmunidad celular y humoral, cuyos mecanismos no han sido definidos.
Terapia génica del VIH: basada en el ADN-ARN
·         ARN antisentido, aptámeros de ARN, señuelos de ARN, y terapéutica de siRNA en células específicas del VIH-1	·         Entrega no viral, segura y eficaz de los ARN/sentido y antisentido a las células blanco. ·         Liberación controlada, la mejora de la estabilidad en medio fisiológico, y la protección de la degradación.	·         Los ensayos preclínicos prometedores. Sin embargo, hay grandes limitaciones en la ampliación.
Prevención de la transmisión viral
·         Microbicidas intravaginales que se dirigen al virus o inhibir la entrada viral mediante la prevención de la unión viral a las células blanco	·         Las nanopartículas biodegradables son vehículos eficaces de entrega de los microbicidas vaginales a la mucosa. ·         Alguna capacidad de penetración epitelial.	·         Necesidad de mejorar la penetración en el tejido. ·         Penetración y tiempo de permanencia de la nanopartículas en la mucosa depende de la misma y las condiciones fisiológicas
Terapia contra reservorios
·         Objetivo los VIH que son secuestrados en sitios refugio tales como el cerebro, testículos y tejido linfoide secundario	·         Las Nanopartículas atraviesan la barrera hematoencefálica por endocitosis/fagocitosis y luego se puede liberar el fármaco intracelularmente	·         Alcanzar la concentración óptima de los antirretrovirales en las células del sistema nervioso central que albergan al virus

*. Adaptado de Mahajan SD y col., (2012).

A manera de reflexión

La búsqueda de las causas de muchas enfermedades se está empezando a realizar a nivel molecular,  en la nanoescala, por lo que muchas herramientas de diagnóstico y biosensores están íntimamente  relacionadas con el desarrollo de instrumental en el ámbito de la nanotecnología.

La nanotecnología no sólo permitirá detectar enfermedades con gran precisión, sino que permitirá  crear dispositivos capaces de combatirlas. En la actualidad se está haciendo un gran esfuerzo en el  tema de la “dispensación o liberación controlada de fármacos”. En la actualidad los fármacos se incorporan al torrente sanguíneo directamente o a través del sistema digestivo y se distribuyen por todo el organismo. Esta forma de proceder es ineficiente ya que se desperdician fármacos en lugares donde no se necesitan. Además, en ciertas ocasiones, estas sustancias pueden resultar dañinas para ciertos tejidos u órganos que están sanos, produciendo los efectos secundarios que encontramos listados en los  prospectos de los medicamentos. Un ejemplo bien conocido de este hecho son los desagradables efectos de la quimioterapia usada para tratar ciertos tumores.

Los enormes avances que se han desarrollado recientemente en la nanotecnología, y en particular en nanomedicina, ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar las capacidades a nivel de la investigación en estos campos. Se requiere que se establezcan alianzas estratégicas para avanzar en el conocimiento de estas nuevas tecnologías, que permitan a nuestro país abordar de una manera sistemática todo lo relativo al desarrollo de esta nueva área de la medicina.

Se abren además nuevos retos y perspectivas, que no solo tienen que ver con la generación de nuevos conocimientos y sus aplicaciones, sino con los aspectos éticos, legales y de implicación social. La generación de nuevos conocimientos científicos siempre es un hecho positivo, ya que estos  nos permiten ampliar nuestros horizontes, mirar más lejos. Por el contrario, ya no es posible  decir rotundamente lo mismo de las aplicaciones que se dan a dicho bagaje científico. Todos  sabemos que el avance tecnológico proporciona enormes mejoras en la calidad de vida de las  personas, en su salud, alimentación, vestimenta, vivienda, medios de transporte, educación, ocio, etcétera. Sin embargo, también percibimos que hay otra cara en la moneda tecnológica cuando leemos u oímos noticias sobre la contaminación de la atmósfera, ríos y mares, el cambio  climático, la rápida extinción de especies biológicas, los accidentes de tráfico, la adicción de  algunas personas a videojuegos, la violencia que éstos pueden generar, etcétera. Está claro que el uso de las tecnologías deben regularse para hacer que el balance entre sus impactos positivos y negativos sea siempre favorable a los primeros. Esta tarea de regulación corresponde a organismos nacionales e internacionales, a las sociedades y comunidad en general que deben estar asesorados por expertos.

Durante los últimos años ha surgido cierta preocupación por la proliferación del uso de  nanopartículas. Aunque las sustancias de las que están fabricadas las nanopartículas son sobradamente conocidas, ya se sabe que la materia, cuando se presenta con tamaño nanométrico muestra propiedades distintas de las que posee a escala macroscópica. Esto es precisamente lo que abre ciertos interrogantes sobre las nanopartículas.

Dado que los nuevos nanomateriales podrían ser perniciosos para los humanos, los demás seres vivos y para el ambiente, es necesario seguir el principio de precaución y hacer estudios exhaustivos del impacto de sustancias ya conocidas y de las nuevas que se sintetizan en los laboratorios cuando se presentan en formato nanométrico, pero más importante aún es preparar a las nuevas generaciones para el uso responsable de las nuevas tecnologías, lo cual implica no solo el abordaje tecnológico y el desarrollo de nuevas tecnologías, sino también sobre la base del conocimiento para abordar los temas que se presentan a escala económica, productiva, social y culturalmente. En conclusión, prepararnos para el futuro inmediato.

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