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EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO SISTÉMICO

 

POR MEDICINA NUCLEAR

AISA MANZO

Cuando un paciente se nos presenta con un cáncer de mama localmente avanzado, la indicación formal para iniciar su terapia está dada por quimioterapia neoadyuvante, pero cual es la intensidad óptima y la duración de ésta, esto es un parámetro muy controversial, en parte por la dificultad para evaluar la respuesta a la terapia. Estudios han demostrado discrepancias significativas entre la evaluación clínica y la evaluación patológica de la respuesta a la quimioterapia (1).

La evaluación de la respuesta a terapia es una de las más importantes aplicaciones de la medicina nuclear, en este sentido, la precisión del radiofármaco al medir cambios en la función del tejido puede compensar fuertemente su pobre resolución anatómica. Esto es especialmente verdadero con el PET, el cual, puede reportar datos cuantitativos en oposición a la solo presencia o ausencia de anormalidades.

En esta revisión, se presentan datos obtenidos con el uso de dos técnicas de medicina nuclear, el PET y la cintimamografía con sestamibi-Tc99m.

La respuesta patológica completa del tumor después de quimioterapia, tiene una considerable importancia pronóstica y, frecuentemente no se correlaciona con la respuesta clínica observada. En contraste con las imágenes morfológicas, PET reporta cambios metabólicos tan tempranos como 8 días después de iniciada la terapia, precediendo cambios anatómicos apreciables (2).

Algunos estudios indican que, los pacientes respondedores pueden diferenciarse de los no respondedores usando PET FDG después del primer ciclo de quimioterapia (3-5).

Schelling y col. (6), investigaron el valor predictivo de PET para evaluar la respuesta histopatológica durante quimioterapia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Las diferencias significativas de captación de FDG fueron obtenidas tempranamente y, posterior al primer ciclo de quimioterapia, entre pacientes respondedores y no respondedores.

Después del primer ciclo todos los pacientes respondedores fueron correctamente identificados, obteniéndose una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 85 %.

Bassa y col. (7), evaluaron la respuesta precirugía, posquimioterapia, en 16 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, donde la sensibilidad para detectar patología fue mejor con PET (100 %), que con mamografía (62,5 %), o con ultrasonido (87,5 %), sin embargo, después de la cirugía, los valores cambiaron, la sensibilidad para PET fue del 75 %, para mamografía 71 % y para ultrasonido del 87,5 %, esto a causa de la enfermedad residual microscópica, la disminución de la captación del FDG puede no correlacionarse con respuesta favorable.

Además, estos autores encontraron que PET tuvo un 25 % de falsos negativos en pacientes con progresión de enfermedad a posteriori. Haciendo énfasis en que una elevada captación de FDG al completar quimioterapia, pero antes de la cirugía, se correlaciona con pobre respuesta clínica.

Los pacientes con persistente captación elevada de FDG posquimioterapia fueron seleccionados para terapias más agresivas (7).

Esta capacidad del PET-FDG para predecir tempranamente la respuesta a terapia ha sido demostrada también por otros autores, como Smith y colb. (8), PET puede ser predictor de la respuesta patológica completa después del primer ciclo de quimioterapia, en pacientes con tumores mayores de 3 cm o localmente avanzados, demostrando una sensibilidad de 90 % y una especificidad de 74 %.

La reducción relativa de la captación de FDG después del primer ciclo de quimioterapia, fue significativamente mayor en lesiones que tuvieron una respuesta patológica parcial o completa, que en los que no respondieron o tuvieron progresión de enfermedad.

Pero PET no es sólo FDG, sino que se han usado otros radiofármacos marcados con isótopos diferentes como el O15 (oxigeno 15)-agua, para medir el flujo sanguíneo, el C11 (carbono-11)-timidina y análogos, que son marcadores específicos de crecimiento tumoral (9).

El FES, que es PET con 16 (alpha) F18 fluoruro 17 (alpha) estradiol, como evaluador de la respuesta hormonal, en pacientes con receptores de estrógeno positivos (10), incluso se ha descrito un fenómeno denominado "metabolic flare", como indicador de respuesta hormonal en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. El aumento de captación del FDG y el grado de receptores estrogénicos bloqueados temporalmente al iniciar el tratamiento con tamoxifeno, pueden predecir la respuesta a terapia en pacientes con receptores estrogénicos positivos.

Mortimer y col. (10), evaluaron 40 pacientes con tumores de mama localmente avanzados, cuya biopsia demostró que eran receptores de estrógeno positivos, se les realizó PET-FDG y FES, antes y, de 7 a 10 días después de iniciar quimioterapia. En los pacientes respondedores el tumor aumentaba su captación de FDG después de tamoxifeno en 28,4 %. En los tumores no respondedores la captación del FDG no tuvo cambios significativos con respecto al estudio basal. Los tumores respondedores tenían alta captación FES basal, que no se vió en los no respondedores.

Todos los pacientes tenían evidencia de bloqueo de receptores estrogénicos del tumor, 7 a 10 días después de iniciada la terapia con tamoxifeno, sin embargo, el grado de bloqueo de los receptores estrogénicos fue mayor en los respondedores que en los no respondedores.

La imagen de PET-FDG en la evaluación de la respuesta a terapia en cáncer de mama localmente avanzado tiene enormes ventajas, sin embargo, existen limitaciones, como los casos de falsos positivos en los procesos inflamatorios de la mama, precozmente después de biopsias o cirugía, o los tumores benignos de la mama, aunque usualmente tienen baja captación de FDG; sólo cerca del 10 % de los fibroadenomas lo acumulan (11). Y entre los falsos negativos, estos pueden ocurrir en lesiones menores de 1 cm o cuando el tumor es bien diferenciado, como en el caso de los carcinomas tubulares y en el carcinoma in situ, también se han reportado una alta incidencia de falsos negativos en carcinoma lobular (12).

En conclusión, el uso de PET-FDG aparece con un alto valor pronóstico para determinar efectividad de la terapia en cáncer de mama localmente avanzado, sin embargo, se necesitan más datos.

Además, PET refleja respuesta biológica global, pero su evaluación esta limitada cuando se trata de enfermedad residual microscópica, sin embargo, una evidencia temprana de persistencia de enfermedad puede llevar a una terapia más agresiva y nuevas opciones terapéuticas.

Cintimamografía

Esta técnica juega un papel cada vez más significativo en la evaluación de la patología mamaria maligna, permitiendo evaluar pacientes con mamas densas, cicatrices quirúrgicas, fibrosis posradioterapia, evaluación de implantes mamarios y en el monitoreo de la respuesta a la quimioterapia.

El radiofármaco usado máas frecuentemente es el sestamibi marcado con Tc99m, el MIBI como se le conoce comúnmente, es una molécula sintética, derivado de los isonitrilos, que inicialmente se usaba exclusivamente para los estudios de perfusión miocárdica, pero que hoy en día, se ha generalizado tanto para patología neoplásica maligna como para otras entidades benignas como los adenomas e hiperplasias paratiroideas.

El MIBI se ha usado tanto en la evaluación de susceptibilidad a quimioterapia, como en la valoración de respuesta a esta.

Si el planteamiento es evaluar susceptibilidad a quimioterapia, esto es posible gracias a que el MIBI es un sustrato de transporte de la glicoproteina P y de la MRP1, constituyendo un diagnóstico in vivo del fenotipo MDR1 (13,14).

Cayre y col. (15), en 45 pacientes evaluadas con mamografía, cintimamografía y biopsia para diagnóstico histopatológico, antes y después de quimioterapia neoadyuvante, midiendo la expresión del MDR1 y MRP mRNA (proteínas relacionadas con resistencia a multidrogas), determinada por trascripción reversa de la polimerasa reacción en cadena por PAAF. Los resultados muestran que el MIBI predijo reducción del tamaño tumoral (medido por ultrasonido) y la respuesta patológica.

Una cintimamografía negativa al inicio, predijo quimioresistencia con una especificidad de 100 % y la captación del MIBI fue inversamente correlacionada con la expresión del gen MDR1, concluyendo que la baja captación del MIBI antes de quimioterapia se correlaciona con quimioresistencia (MDR1), y fue altamente específica en la falta de respuesta patológica al tratamiento sistémico.

La cintimamografía permite obtener una imagen de la enfermedad residual viable. En un trabajo publicado por Mankoff y col. (16), en 32 pacientes a quienes se les realizó cintimamografía antes de la terapia, a los 2 meses y, al completar la quimioterapia, pero antes de la cirugía, se calculó la captación de la lesión y del tejido normal de la mama.

En los pacientes que tuvieron alguna respuesta clínica, el porcentaje de captación disminuyó en un 35 %, y en los no respondedores, se incrementó en 17 %.

En los pacientes que tuvieron respuesta macroscópica patológica completa, el cambio de captación del sestamibi en el estudio prequirúrgico disminuyó en 58 % vs. los pacientes que tuvieron respuesta parcial que fue de 17 %. Los autores concluyen que una disminución de más de 40 % de la captación del trazador radiactivo identifica respuestas completas con una sensibilidad de 100 % y una especificidad de 89 %.

Comparando con otros métodos diagnósticos, la capacidad para predecir presencia de tumor después de tres ciclos de quimioterapia, ha sido evaluada por Maini y col. (17), teniendo la cintimamografía una especificidad de 100 %, la evaluación clínica 67 % y la mamografía 33 %.

En un metanálisis publicado en abril de este año en los Seminarios de Medicina Nuclear (18), de 5 660 casos realizados para monitoreo de respuesta a quimioterapia, se obtuvo una sensibilidad entre 80 % y 90 % y una especificidad de 86 %.

Comparando cintimamografía con MIBI y PET-FDG en un trabajo publicado por Tiling y col. (19), en 7 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, evaluadas antes, después de los 2 primeros ciclos y al terminar quimioterapia, pero antes de la cirugía; se obtuvo una correlación significativa entre el valor estandarizado de captación (SUV) y la imagen del MIBI, concluyendo que estos métodos son equivalentes en el monitoreo de la respuesta al tratamiento sistémico.

Pero la cintimamografía tiene sus desventajas, entre las que se cuentan una baja sensibilidad para tumores pequeños (menores de 0,5 cm), captación variable de acuerdo al grado del tumor: Tumores grado I tienen baja captación en relación a los tumores grado II y III, esto en relación a baja actividad mitocondrial.

Además existen otros parámetros que afectan la captación de MIBI (20), como son: a. Angiogénesis, b. Tipo de tumor, c. Sobrexpresión de proteína antiapoptotica Bcl-2, d. Sobrexpresión de glicoproteina P, e. Perfusion tumoral, f. Enfermedades benignas de la mama, como la condición fibroquistica o procesos infecciosos, como las mastitis abscedadas (18).

Los métodos mencionados para evaluar la respuesta al tratamiento sistémico de los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado que reciben quimioterapia neoadyuvante, tienen su lugar bien establecido, esta de nuestra parte conocer sus indicaciones formales y las condiciones adecuadas para su realización a fin de obtener una interpretación correcta de los resultados obtenidos.

 

REFERENCIAS

 

1. Feldman LD, Hortobagyi GN, Buzdar AU, Ames FC, Blumenschein GR. Pathological assessment of response to induction chemotherapy in breast cancer. Cancer Res. 1986;46(5):2578-2581.

2. Wahl RL, Zasadny K, Helvie M, Hutchins GD, Weber B, Cody R. Metabolic monitoring of breast cancer chemohormonotherapy using positron emission tomography: initial evaluation. J Clin Oncol. 1993;11(11): 2101-2111.

3. Jansson T, Westlin JE, Ahlstrom H, Lilja A, Langstrom B, Bergh J. Positron emission tomography studies in patients with locally advanced and/or metastatic breast cancer: a method for early therapy evaluation? J Clin Oncol. 1995;13(6):1470-1477.

4. Schelling M, Avril N, Nahrig J, Kuhn W, Romer W, Sattler D, et al. Positron emission tomography using [(18)F]Fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2000; 18(8):1689-1695.

5. Bassa P, Kim EE, Inoue T, Wong FC, Korkmaz M, Yang DJ, et al. Evaluation of preoperative chemotherapy using PET with fluorine-18-fluorodeoxyglucose in breast cancer. J Nucl Med. 1996;37(6):931-938.

6. Schelling M, Avril N, Nahrig J, Kuhn W, Romer W, Sattler D, et al. Positron emission tomography using [(18)F]Fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2000;18(8):1689-1695.

7. Bassa P, Kim EE, Inoue T, Wong FC, Korkmaz M, Yang DJ, et al. Evaluation of preoperative chemotherapy using PET with fluorine-18-fluorodeoxyglucose in breast cancer. J Nucl Med. 1996;37(6):931-938.

8. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, Miller ID, Payne S, Chilcott F, et al. Positron emission tomography using [(18)F]-fluorodeoxy-D-glucose to predict the pathologic response of breast cancer to primary chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18(8):1676-1688.

9. Shields AF, Mankoff DA, Link JM, Graham MM, Eary JF, Kozawa SM, et al. Carbon-11-thymidine and FDG to measure therapy response. J Nucl Med. 1998;39(10):1757-1762.

10. Mortimer JE, Dehdashti F, Siegel BA, Trinkaus K, Katzenellenbogen JA, Welch MJ. Metabolic flare: indicator of hormone responsiveness in advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2001;19(11):2797-2803.

11. Avril N, Schelling M, Dose J, Weber WA, Schwaiger M. Utility of PET in Breast Cancer. Clin Positron Imaging. 1999;2(5):261-271.

12. Avril N, Rose CA, Schelling M, Dose J, Kuhn W, Bense S, et al. Breast imaging with positron emission tomography and fluorine-18 fluorodeoxyglucose: use and limitations. J Clin Oncol. 2000;18(20):3495-3502.

13. Vecchio SD, Ciarmiello A, Potena MI, Carriero MV, Mainolfi C, Botti G, et al. In vivo detection of multidrug-resistant (MDR1) phenotype by technetium-99m sestamibi scan in untreated breast cancer patients. Eur J Nucl Med. 1997;24(2):150-159.

14. Kao CH, Tsai SC, Liu TJ, Ho YJ, Wang JJ, Ho ST, et al. P-Glycoprotein and multidrug resistance-related protein expressions in relation to technetium-99m methoxyisobutylisonitrile scintimammography findings. Cancer Res. 2001;61(4):1412-1414.

15. Cayre A, Cachin F, Maublant J, Mestas D, Feillel V, Ferriere JP, et al. Single static view 99mTc-sestamibi scintimammography predicts response to neoadjuvant chemotherapy and is related to MDR expression. Int J Oncol. 2002;20(5):1049-1055.

16. Mankoff DA, Dunnwald LK, Gralow JR, Ellis GK, Drucker MJ, Livingston RB. Monitoring the response of patients with locally advanced breast carcinoma to neoadjuvant chemotherapy using [technetium 99m]-sestamibi scintimammography. Cancer. 1999;85(11): 2410-2423.

17. Maini CL, Tofani A, Sciuto R, Semprebene A, Cavaliere R, Mottolese M, et al. Technetium-99m-MIBI scintigraphy in the assessment of neoadjuvant chemotherapy in breast carcinoma. J Nucl Med. 1997;38(10):1546-1551.

18. Tiling R, Linke R, Untch M, Richter A, Fieber S, Brinkbaumer K, et al. 18F-FDG PET and 99mTc-sestamibi scintimammography for monitoring breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy: a comparative study. Eur J Nucl Med. 2001;28(6):711-720.

19. Marshall C, Eremin J, El-Sheemy M, Eremin O, Griffiths PA. Monitoring the response of large (>3 cm) and locally advanced (T3-4, N0-2) breast cancer to neoadjuvant chemotherapy using (99m)Tc-Sestamibi uptake. Nucl Med Commun. 2005;26(1):9-15.

 

 

 

EL MASTÓLOGO FRENTE AL DIAGNÓSTICO DE HIPERPLASIA ATÍPICA

EDGARDO T. L. BERNARDELLO

PROFESOR CONSULTO DE MASTOLOGÍA, FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

 

 

Las hiperplasias atípicas de la glándula mamaria constituyen una lesión patológica heterogénea que conlleva incertidumbre, tanto desde el punto de vista imaginológico a través de la mamografía, y hasta del propio estudio histológico. Con ellas existe: a. Incierta sospecha mamográfica ante determinado grupo de microcalcificaciones, b. Posibilidad de subdiagnóstico cuando se emplea la biopsia estereotáxica con aguja tipo "corte" o "mamotomía", c. Posibilidad de exéresis incompleta,cuando aparece en los bordes del espécimen de una biopsia radioquirúrgica.

Circunstancias que obligan a realizar replanteamientos, no sólo del mastólogo, sino del equipo de mastología, no definidas aún por completo.

A su vez, cada vez es más frecuente encontrar situaciones como las expuestas por: a. El uso rutinario de la mamografía con aparatos de mejor definición que permiten descubrir muy pequeños grupos de microcalcificaciones. b. La difusión del uso de las biopsias percutáneas. c. La mayor aplicación de terapia hormonal de reemplazo, que ya ha hecho aumentar la frecuencia de los carcinomas lobulillares (1) y, puede llevar también a mayores cifras de hiperplasias atípicas (2).

Nuestro grupo, hasta el año 2004, tiene un total de 126 pacientes operadas por hiperplasias atípicas sobre 2 426 biopsias por patología mamaria benigna (5,2 %), con una media de edad de 50 años (rango: 25-87 años). Por grupos etarios, cada 10 años el más afectado es entre los 40 y 49 años (Cuadro 1). Entre las lesiones mamarias benignas no palpables, la frecuencia de las hiperplasias atípicas alcanza el 7 % (95/1 353).

Cuadro 1. Incidencia de hiperplasia atípica según la edad. (atípica por grupos etarios cada 10 años Nº = 126)

 

Grupo etario	Nº pacientes	Frecuencia
20-29 años	2	1,6 %
30-39 años	17	13,5 %
40-49 años	48	38,1 %
50-59 años	37	29,4 %
60-69 años	17	13,5 %
70-79 años	3	2,4 %
80-89 años	2	1,6 %

 

De acuerdo al título de la presentación "El mastólogo frente al diagnóstico de hiperplasia ductal atípica", desarrollaremos esta presentación, cuando ya se conoce ese diagnóstico patológico. Dicho conocimiento puede ser a través de distintos tipos de biopsia: a. Intervencionismo mamario, b. Biopsia radioquirúrgica, c. Cirugía reductora, d. Cirugía profiláctica, e. En el borde de la tumorectomía por cáncer.

La decisión del mastólogo no puede ser uniforme. Analizaremos su conducta en forma individual para cada una de esas situaciones.

Si el diagnóstico de hiperplasia ductal atípica lo es a través del intervensionismo mamario, la conducta es la biopsia radioquirúrgica, pero hay que tener en cuenta la imagen que dio motivo a la biopsia con aguja, y si se dejó reparo metálico en el sitio de la toma. Si así no fuera, hay que buscar restos de la imagen cálcica para la marcación, o si era no cálcica parte de ella por estereotaxia o ecografía. Si no hay reparo y no queda imagen, la ecografía puede ser de gran utilidad para reconocer el hematoma consiguiente. Si no hay forma de reubicar con imagen la zona, hay que tomar la imagen primitiva y efectuar una "estereotaxia mental" para resecar el sector enfermo y reconocer la zona traumatizada.

Si la hiperplasia ductal atípica aparece en una biopsia radioquirúrgica, la conducta depende de la ubicación del foco patológico con respecto a los márgenes (Cuadro 2). Si alguno de los márgenes está comprometido con la lesión, debe reintervenirse orientado por el borde señalizado o restos de imagen en la mama.

Cuadro 2. Conducta de acuerdo a la localización del foco de hiperplasia ductal atípica en el espécimen de la biopsia radioquirúrgica.

Márgenes	Conducta
Suficientes	Nada / prevención?
Comprometidos	Imágenes / reoperar
Desconocidos	Imágenes

 

Situación similar se presenta cuando la lesión es un hallazgo en una pieza de cirugía reductora. En ella no es común que los bordes estén señalizados, por lo que prima es la posibilidad de quimioprevención.

Cuando la hiperplasia ductal atípica se encuentra en una pieza de cirugía profiláctica –tanto sea adenectomía subcutánea o mastectomía– por lógica no se debe tomar ninguna otra conducta. Cuando aparece en los bordes de una tumorectomía por cáncer, la radioterapia consecuente actúa también sobre ella.

El punto final a discutir es la conveniencia o no de realizar algún tipo de prevención. El seguimiento de las pacientes con diagnóstico histológico de hiperplasia atípica tiene consecuencias inmediatas y mediatas. Entre las primeras está considerar esta hecho dentro de en un grupo especial de alto riesgo, y entre las mediatas el control exhaustivo periódico ante la posibilidad de que se repita la lesión, o que aparezca un cáncer de mama.

El simple diagnóstico de hiperplasia ductal atípica, aun en la paciente sin riesgos agregados para cáncer de mama, modifica los valores de riesgo relativo y riesgo absoluto (Cuadro 3) de acuerdo al modelo de Gail hasta un máximo de 3,3 % y 15,4 %, respectivamente de acuerdo a la edad de las mismas y siempre que no existan otros factores de riesgo.

Cuadro 3. Ejemplificación del aumento de riesgo en pacientes con hiperplasia atípica a determinada edad sin ningún otro factor de riesgo agregado de acuerdo al Modelo de Gail

 

Edad (años)	RR sin HA	RR con HA	RA sin HA	RA con HA
44	0,4 %	1,1 %	6,7 %	15,4 %
54	0,6 %	1,5 %	6,0 %	13,2 %
64	0,9 %	2,2 %	4,9 %	10,9 %
74	1,1 %	3,3 %	2,6 %	7,5 %
84	1,1 %	2,5 %	1,7 %	3,8 %

RR. Riesgo relativo

RA. Riesgo absoluto

HA. Hiperplasia atípica

 

 

Si la enferma era ya de alto riesgo de cáncer de mama antes de su hiperplasia atípica, después de ella lo aumenta todavía más. Esto obliga a considerar la posibilidad de aplicar un tratamiento preventivo con tamoxifeno de acuerdo al protocolo NSABP-P1 en el cual en las mujeres de alto riesgo de cáncer de la mama con antecedente de hiperplasia atípica se previno dicha enfermedad en el 86 % de los casos con un seguimiento a 49 meses. La otra conducta planteada para casos muy seleccionados es realizar una mastectomía profiláctica bilateral, decisión de muy difícil aplicación en nuestro medio, que nosotros no hemos empleado todavía, pero que no debe descartarse por completo en las pacientes con alteraciones genéticas BRCA1 y BRCA2 que de por sí tienen un riesgo absoluto mayor del 50 %, mujeres en las que se puede evitar el cáncer de mama en el 90 % de ellas (3).

REFERENCIAS

 

1. Daling JR, Malone KE, Doody DR, Voigt LF, Bernstein L, Coates RJ, et al. Relation of regimens of combined hormone replacement therapy to lobular, ductal, and other histologic types of breast carcinoma. Cancer. 2002;95(12):2455-2464.

2. Gayet A, Esteve J, Seradour B, Piana L, Jacquemier J. Does hormone replacement therapy increase the frequency of breast atypical hyperplasia in postmenopausal women? Results from the Bouches du Rhone district screening campaign. Eur J Cancer. 2003;39(12):1738-1745.

3. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van ‘t Veer L, Garber JE, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004;22(6):1055-1062.

 

 

 

CARCINOMA DUCTAL IN SITU.

NUESTRA EXPERIENCIA

EDGARDO T. L. BERNARDELLO

PROFESOR CONSULTO DE MASTOLOGÍA, FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

 

Los carcinomas ductales in situ de la mama (CDIS) constituyen en la actualidad el tema más polémico de la mastología. Ello se debe al aumento de su incidencia, los hallazgos mamográficos, la diversidad de subtipos histológicos, el cambio de enfoque sobre su agresividad, lo heterogéneo de la conducta terapéutica, y la introducción de la biopsia del ganglio centinela.

El tema es sumamente amplio, pero nos vamos a circunscribir al título de la presentación: "nuestra experiencia", con los casos tratados tanto en el Hospital P. Piñero de Buenos Aires como en la práctica privada durante más de 20 años. No es una puesta al día del tema.

Sobre un total de 1 671 pacientes con cánceres de la mama tratados, 151 (9 %), correspondieron a carcinomas ductales in situ. De ellos, 114 (75,5 %) fueron no palpables y 37 (24,5 %) se manifestaron con algún signo mamario (derrame por el pezón, costra del pezón, etc.).

La media de edad del total las pacientes fue de 53,2 años (rango: 31-84 años), correspondiendo 53,3 años para aquellas con carcinomas palpables y 53,4 años para las pacientes con tumores no palpables. Fue mayor la frecuencia en mujeres por encima de los 49 años de edad, 90 (59,6 %) contra 61 (40,4 %) para las menores de 50 años. Por grupos etarios cada 10 años (Cuadro 1), las décadas de la vida de mayor frecuencia fueron la cuarta y la quinta.

Para las pacientes con CDIS no palpables por grupos etarios, su frecuencia se expone en el Cuadro 2.

 

Cuadro 1. Frecuencia del total de pacientes con CDIS por grupos etarios cada 10 años. N = 151.

 

Década	Nº	Porcentaje
30-39 años	14	9,3
40-49 años	47	31,1
50-59 años	45	29,8
60-69 años	33	21,1
70-79 años	9	6,0
80-89 años	3	2,0

 

Cuadro 2. Frecuencia de pacientes con CDIS no palpable por grupos etarios cada 10 años. N= 114

 

Década	Nº	Porcentaje
30-39 años	11	9,6
40-49 años	35	3,0
50-59 años	38	33,3
60-69 años	23	20,1
70-79 años	5	4,3
80-89 años	2	1,7

 

 

Para las pacientes con CDIS palpables por grupos etarios, su frecuencia se expone en el Cuadro 3.

Cuadro 3. Frecuencia de pacientes con CDIS palpable por grupos etarios cada 10 años. N = 37

Década	Nº	Porcentaje
30-39 años	3	8,1
40-49 años	11	29,7
50-59 años	8	21,6
60-69 años	11	29,7
70-79 años	3	8,1
80-89 años	1	2,7

 

Las imágenes responsables de los 114 CDIS no palpables fueron: a. Microcalcificaciones: 107 (93,8 %), b. Opacidades: 4 (3,5 %), c. Opacidades más microcalcificaciones: 3 (2,7%).

Dentro del total de los carcinomas de la mama no palpables (262), los CDIS constituyeron el 43,5 %. Del total de imágenes producto de cánceres de mama no palpables, correspondieron a CDIS el 60,3 % de las microcalcificaciones y el 5,1 % de las opacidades. En lo que respecta a las imágenes responsables de los carcinomas de la mama invasores y no invasores, siempre no palpables, las microcalcificaciones estuvieron presentes en el 93,8 % de los no invasores y en el 47,2 % de los invasores.

La frecuencia del tipo de las operacies empleadas en el total de los CDIS se expone en el Cuadro 4 y el de los no palpables en el Cuadro 5. La axila fue explorada en 89 enfermas (Cuadro 6.)

Cuadro 4. Tipo de operación en el total de las pacientes con CDIS. N = 151

Operación	Nº	Porcentaje
AMS	1	0,6
Mastectomía simple	5	3,3
Tumorectomía sola	56	37,0
Tumorectomía + disección	33	21,8
MRM	56	37,8

 

Cuadro 5. Tipo de operación en el total de las pacientes con CDIS no palpable. N = 114.

Operación	Nº	Porcentaje
Mastectomía simple	5	4,3
Tumorectomía	56	49,1
Tumorectomía + disección	21	18,4
MRM	32	28,0

 

Cuadro 6. Compromiso axilar en las pacientes con CDIS en que fue explorada la axila.

CDIS	N +
Palpable	2 / 38 ( 5,2 % )
No palpable	3 / 51 ( 5,8 % )
Total	5 / 89 (5,6 % )

 

Todas las pacientes de esta serie hasta el 2003 que conservaron la mama recibieron tratamiento radiante del volumen mamario más una sobredosis a nivel de la cicatriz quirúrgica. Del total de las pacientes operadas hubo 5 recidivas locales con una media de seguimiento de 84 meses (3,3 %), todas en pacientes no mastectomizadas, lo que eleva la frecuencia al 5,3 %, si consideramos sólo las enfermas con tratamientos que conservaron la mama (93 casos). La supervivencia actuarial libre de enfermedad a 5 y 10 años fue de 96,5 % y 95 %, respectivamente. El enfoque terapéutico actual se expone en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Enfoque terapéutico actual de los CDIS.

Lesión	Mama	Axila	RT.	QP.
CDIS bajo grado	T	NO	NO	NO
CDIS alto grado focalizado	T	GC	SI	SI
CDIS alto grado > 3 cm	MS	GC	NO	SI
CDIS multicéntrico	MS	GC	NO	SI

RT.: radioterapia QP.: quimioprevención

T.: tumorectomía sola

MS.: mastectomía simple GC.: ganglio centinela

 

Esta ha sido nuestra experiencia, que comienza en la época en que el tratamiento del CDIS era la mastectomía, no se le daba real importancia al grado nuclear y no existía la investigación del ganglio centinela.

 

 

 

ALCANCES DE UNA ESCUELA DE MASTOLOGÍA.

EXPERIENCIA ARGENTINA

EDGARDO T. L. BERNARDELLO

PROFESOR CONSULTO DE MASTOLOGÍA, FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

 

Los alcances de una escuela se valoran por los hombres que la forjaron, sus años, su trayectoria, la magnitud de la escuela, la formación de líderes, y su futuro. Así, cada país puede estar orgulloso de escuelas presentes o pasadas, no importa cuáles, porque lo que vale es la magnitud que representa la palabra escuela, pero que hayan hecho historia dentro y fuera de las fronteras.

El tema específico es la Escuela Argentina de Mastología, y a ella nos referiremos con el orden expuesto.

Los hombres que la forjaron.

Fueron muchos, pues no sólo sus directores tuvieron el mérito de lo que es hoy la Escuela, sino también, todos aquellos que colaboraron como ayudantes docentes o simplemente como docentes, más las autoridades de la Sociedad que le dieron todo su apoyo y que mantuvieron la Escuela como prioridad uno de enseñanza de postgrado primero, después como, fuente responsable de actualización, y ahora, como pilar de especialización. No hay nombres porque el mérito es de todos.

Sus años.

La historia de la Escuela Argentina de Mastología comienza con la fundación de la Sociedad Argentina de Patología Mamaria, pues Sociedad ya significa docencia. El 10 de octubre de 1967, en el Hospital Juan A Fernández y a instancias del Prof. Edmundo Murray, titular de la 2ª Cátedra de Ginecología y Jefe de la Sala 8 de Ginecología del Hospital, se realiza una primera reunión para esbozar la creación de una nueva Sociedad que reuniera a los que individualmente trabajaban sobre mastología: asistieron los Drs. Murray, Uriburu, Vilanova, Rascovan, Gentile, Badaracco, Centeno y Passi y, ausente con aviso, el Dr. Remy Solá. Después de varias reuniones, el 25 de noviembre de 1967 se da por fundada la Sociedad Argentina de Patología Mamaria, y el 27 de diciembre del mismo año, queda integrada a la Asociación Médica Argentina (AMA).

Después de no muchos años y consolidada la Sociedad, el 1º de octubre de 1975, y ante la necesidad de formar jóvenes mastólogos, se crea la Escuela Argentina de Mastología, cuyo primer Director fue el Prof. Julio V Uriburu. Ya era un maestro, y nunca mejor elección para dirigirla. Da la clase inaugural del primer curso anual teóricopráctico el 29 de abril de 1975. Ya corren 30 años, y se repiten los 70 a 80 inscritos por año.

Su trayectoria.

Había que instruir a los jóvenes. Pero poco a poco nos fuimos dando cuenta que no todos eran tan jóvenes, no todos vivían en el área de influencia de la sede, y después del año de la Escuela ¿Qué? Al ritmo de la importancia que la mastología iba adquiriendo a nivel universal –y la Argentina no era ajena a ello-, además del curso anual se implementó en 1999 un curso de dos años, que después de tres ciclos completos ha cedido su lugar este año al Primer Curso Universitario de Especialista en Mastología, que bajo la tutela de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y la Sociedad Argentina de Mastología, se dicta en la sede de la Sociedad y en los Hospitales que están autorizados. Para 24 plazas (dos de ellas reservadas para extranjeros) se presentaron 37 postulantes.

Pero parece que todo esto no alcanza. Por ello desde el año 2001 se realizan los "Encuentros de ex alumnos", reuniones informales a las que concurren profesionales que han completado alguno de los cursos y mantienen vívido interés por la especialidad y por el concepto de Escuela que han ido forjando. Desde el año 2004 se dicta un curso de mastología por Internet, que tiene entre sus inscritos a tres profesionales de Venezuela.

La magnitud de la Escuela. La magnitud de una Escuela no es mesurable, pero hay hechos o situaciones que marcan un avance hacia el éxito que reconocen sus pares. El primero de ellos es trabajar con espíritu de cuerpo.

No se concibe que la Escuela funcione con hechos aislados o, por tal o cual figura. Cuándo el trabajo continuo logra establecer "espíritu de cuerpo", no son sólo su Directiva y el Cuerpo Docente quienes atesoran los méritos, sino que estos engloban también a quienes concurren a la misma , pues a poco de reconocer la forma de trabajo, el empeño y la calidad de la enseñanza, todos ayudan a la jerarquización.

Afianzado el espíritu de cuerpo, ya no se depende de los hombres. Es el todo que avanza en enseñar y aprender, y es su organización administrativa que permite cumplir los unos con los otros.

La Escuela adquiere magnitud, pero nunca debe olvidar que es la Escuela de la "Sociedad Argentina de Mastología", y no la Sociedad. Cada una debe ocupar su papel y apoyarse mutuamente, pues si la Escuela quisiera sobrepasar en importancia a la Sociedad, ya no ocuparía el papel de Escuela, y esa misma situación le quitaría prestigio.

Cuando la Escuela se gana el respeto y el reconocimiento de sus pares y de Sociedades o Centros de Mastología Internacional, recién entonces es una Escuela.

La formación de líderes. La Escuela es formativa e informativa. Y aunque ahora la información está más al alcance del profesional, la formación no se logra leyendo. La Escuela prepara especialistas, y gracias a la enseñanza continuada, amalgama líderes que tendrán en el futuro que ocupar cargos de conducción embebidos en los principios que ellos mismos ayudaron a forjar. Si no hay discípulos, no hubo maestros.

Su futuro. Es muy difícil predecir el futuro, pero si pensáramos que la Escuela Argentina de Mastología no tiene futuro, tampoco tendría presente. Hoy el profesional está mucho más cerca de la información, y puede acceder a ella desde su propia casa. Pero dicha información debe tamizarse, asimilarse, y aplicarse, y no toda es indiscutiblemente correcta. Por ello el profesional necesita de la mano de un maestro que lo guíe, o quien no tiene la suerte de contar como tal, de una escuela acreditada a la que pueda recurrir para que le señale el valor exacto de la información. Si han pasado 30 años desde aquel martes de abril de 1975 en el que estuve presente, es porque la mastología necesita de la Escuela, el futuro necesita de la Escuela, y los hombre necesitan del futuro.

 

 

 

USO DE BIFOSFONATOS EN EL CÁNCER DE MAMA

JOSÉ RICARDO PÉREZ T.

 

INTRODUCCIÓN:

Cuando las células tumorales se diseminan desde el tumor primario e ingresan al torrente circulatorio o al sistema linfático, pueden llegar a casi todos los tejidos del cuerpo. Frecuentemente estas células llegan al tejido óseo y dan origen a nuevos tumores. De hecho, el hueso es uno de los órganos que más frecuentemente se ve afectado por procesos metastáticos. Este proceso se conoce como metástasis óseas. Las metástasis óseas se presentan en varios sitios. A menudo, las células tumorales invaden partes del esqueleto altamente vascularizadas, como la médula ósea roja del esqueleto axial (Ej. la columna, pelvis, costillas y cráneo) y los extremos de los huesos largos (Ej. huesos de las piernas y los brazos).

Las metástasis óseas están asociadas con una gran carga clínica y económica y representan una complicación catastrófica en la mayoría de pacientes con cáncer. Las metástasis óseas pueden ser causa de dolor intratable, fractura luego de un trauma leve, daño al tejido neural e hipercalcemia (niveles sanguíneos elevados de calcio) que puede poner en riesgo la vida. No obstante, quizá la manifestación más devastadora de las metástasis óseas es que no son curables.

De los 570 280 americanos que morirán por cáncer en el 2005, dos tercios a tres cuartos tendrán metástasis óseas en algún momento durante el curso de su enfermedad. Para los pacientes que mueren de cáncer de mama o de cáncer de próstata, las metástasis óseas con casi inevitables. Se esperan estimados similares tanto para Europa Occidental como para el Japón. A nivel mundial, más de 1,5 millones de pacientes con cáncer tendrán metástasis óseas.

Todos los cánceres pueden invadir el esqueleto. Sin embargo, los cánceres de mama, próstata, tiroides, pulmón y riñón tienen una predilección por el tejido óseo y comprenden la mayoría de casos de metástasis óseas.

La incidencia de metástasis óseas es mayor en los cánceres de mama y de próstata, siendo responsables de más del 80 % de casos de metástasis óseas.

El compromiso esquelético también es común en los tumores malignos de origen hematológico. El mieloma, que es relativamente raro (menos del 10 % de la incidencia de cáncer pulmonar), deriva en complicaciones esqueléticas en prácticamente el 100 % de los casos.

Específicamente, las metástasis óseas pueden ocurrir en hasta: a. 75 % de los pacientes con casos avanzados de cáncer de mama o de próstata, b. 60 % de los pacientes con cáncer de tiroides, c. 40 % de los pacientes con cáncer de pulmón, d. 25 % de los pacientes con cáncer renal.

En cuanto al pronóstico de los pacientes con enfermedad metastásica, la mediana de la sobrevida luego de la primera recurrencia de metástasis óseas varía dependiendo de la localización del tumor primario y debido a que el compromiso metastásico es distintivo de los estadios avanzados del tumor, la sobrevida es relativamente corta. Sin embargo, las 2 causas más comunes de metástasis óseas (cáncer de mama y de próstata) poseen una mediana de la sobrevida relativamente más larga, reflejando el curso clínico prologando de estos tumores.

Los factores que incluyen la mediana de la sobrevida de los pacientes con metástasis óseas incluyen: a. El subsiguiente desarrollo de metástasis en otras partes distintas al tejido óseo, b. El grado histológico del tumor y el tipo de tumor presente, c. La duración del periodo libre de tumor del paciente (remisión), d. Edad.

Las metástasis óseas ocasionan una morbilidad significativa, ya que, son una fuente de eventos esqueléticos relacionados dolorosos (SREs), el dolor debilitante que se presenta en la mayoría de los pacientes con cáncer avanzado se deriva principalmente de las metástasis óseas.

Además del dolor, las metástasis óseas pueden ocasionar fracturas patológicas, pérdida de la función, compresión vertebral, hipercalcemia y la necesidad de radioterapia o cirugía ósea.

Puede ser necesaria radioterapia o cirugía ósea para aliviar el dolor óseo o para la prevención o el tratamiento de las fracturas patológicas o de la compresión vertebral. También puede ser necesaria una rehabilitación extensa para restablecer la movilidad y la funcionalidad luego de la cirugía.

Los pacientes con tumores metastáticos tienen un incremento del riesgo de SREs. Como resultado de esto, a menudo requieren altas dosis de analgésicos, radioterapia y/o cirugía. A menudo, los pacientes con tumores metastáticos se sienten debilitados y tienen un detrimento de su calidad de vida.

Según múltiples estudios clínicos, la incidencia aproximada de ocurrencia de SREs en pacientes con tumores metastáticos de mama, próstata, pulmón y otros tipos de tumores sólidos (aparte del cáncer de mama o de próstata) y mieloma es: 64 %, 49 %, 46 % y 51 %, respectivamente.

Acido zoledrónico en cáncer de mama:

La eficacia del ácido zoledrónico se determinó a partir de 3 grandes estudios clínicos internacionales aleatorizados, paralelos, doble ciego: a. El Estudio 010 comparó ácido zoledrónico con pamidronato en pacientes con metástasis óseas secundarias a mieloma múltiple avanzado o a cáncer de mama avanzado durante 24 meses. El pamidronato ha mostrado eficacia en estos tipos de tumores, b. El Estudio 039 comparó ácido zoledrónico frente a placebo en pacientes con cáncer de próstata y antecedente de metástasis óseas durante 24 meses, c. El Estudio 011 comparó ácido zoledrónico frente a placebo en pacientes con metástasis óseas secundarias a tumores sólidos diferentes al cáncer de mama o al cáncer de próstata durante 21 meses.

El parámetro final primario de cada estudio fue la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento esquelético relacionado (SRE) durante la realización del estudio.

Los parámetros finales secundarios incluyeron: a. Tiempo hasta el primer SRE, que se calculó empleando un análisis de Kaplan-Meier, b. Tasa de morbilidad esquelética, que se definió como el número de SREs por año, c. Análisis de eventos múltiples, que se realizó empleando el modelo de Andersen-Gill.

La tasa de morbilidad esquelética y el análisis de eventos múltiples tienen en cuenta todos los eventos que ocurren a lo largo de todo el periodo del estudio. Se usó una ventana de 21 días para hacer el conteo de SREs, así, cualquier evento que ocurriera dentro de los 21 días de un evento previo no era incluido en los cálculos. Esto evitó el conteo de eventos relacionados como eventos separados, como una cirugía para reparar una fractura, evitando una inflación de la incidencia de estos eventos.

Los SREs evaluados en estos estudios se definieron como:

Radioterapia para la paliación del dolor óseo o para tratar o prevenir fracturas patológicas o compresión vertebral. Fracturas óseas patológicas: Un radiólogo centralizado llevó a cabo exámenes radiológicos de todas las sospechas de fracturas patológicas. Compresión vertebral: Un examen radiológico de disminución de la altura vertebral total, anterior o posterior de mínimo 25 % a partir de la línea de base se clasificó como una nueva fractura por compresión vertebral. Cirugía ósea: Incluía procedimientos para establecer o estabilizar fracturas patológicas o zonas de compresión vertebral y procedimientos para prevenir una fractura inminente o una compresión vertebral inminente. Hipercalcemia inducida por el tumor (TIH): Definida como un calcio sérico corregido ≥ 12 mg/dL (3,00 mmol/L). Debido a la eficacia establecida de zometa en el tratamiento de la TIH, los análisis de eficacia primaria no incluyeron la TIH como un SRE. No obstante, debido a que la TIH es un SER importante y potencialmente fatal, se incluyó como un SRE en algunos análisis de eficacia secundaria.

El análisis de eventos múltiples tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos y el momento de ocurrencia de los eventos a lo largo del curso de la enfermedad. Este parámetro final, proporciona la medición más sensible de morbilidad esquelética y, como resultado, detectaría una diferencia en el efecto del tratamiento entre pacientes con un número diferente de eventos esqueléticos en el tiempo. El análisis de eventos múltiples se expresa como un índice de riesgo, que indica el riesgo de desarrollar SREs con el tratamiento en comparación con el control.

El Estudio 010 fue un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble enmascarado, paralelo en 1 648 pacientes con mieloma múltiple estadio III o cáncer de mama estadio IV y metástasis óseas documentadas.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ácido zoledrónico 4 mg u 8 mg durante una infusión IV de 5 minutos o pamidronato 90 mg durante una infusión IV de 2 horas cada 3 a 4 semanas durante 24 meses.

Con la intención de optimizar la seguridad renal del ácido zolerónico se hizo un cambio en la administración del ácido zolderónico a una infusión IV de 100 mL durante 15 min. Una posterior enmienda al protocolo redujo la dosis de 8 mg a 4 mg (que de ahí en adelante se conoció como el grupo 8/4 mg). Aunque no se sacaron conclusiones de eficacia del grupo 8/4 mg; este se incluyó en los análisis de seguridad.

Todos los pacientes también recibieron un suplemento diario de 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D.

En el mes 13, se realizó un análisis central luego de 12 meses de tratamiento. Las principales razones de retiro fueron: El retiro con consentimiento y la muerte y, el porcentaje de pacientes que no completaron el estudio fue similar a través de todos los grupos de tratamiento. Los análisis finales se realizaron a los 25 meses. En el estudio se incorporaron 1 648 pacientes mayores de 18 años de edad si presentaban: a. Mínimo 1 lesión ósea secundaria a mieloma múltiple estadio III de Durie-Salmon o cáncer de mama estadio IV, b. Un estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 21, c. Calcio sérico corregido < 12 mg/dL, d. Creatinina sérica ≤ 3 mg/dL (265 mmol/L), e. Bilirrubina sérica ≤ 2.5 mg/dL (43 mmol/L)

El porcentaje de pacientes que experimentó al menos 1 SRE diferente a hipercalcemia durante la realización del estudio fue similar entre los grupos de tratamiento (47 % para ácido zoledrónico 4 mg versus 51 % para pamidronato). El porcentaje de pacientes con cada tipo individual de SRE fue consistentemente menor en el grupo de ácido zoledrónico 4 mg en comparación con el grupo con pamidronato. Esta diferencia fue significativa para la proporción de pacientes que requirieron radioterapia a hueso (19 % para ácido zoledrónico 4 mg versus 24 % para pamidronato; P= 0,037).

El tiempo promedio para el primer SRE (incluyendo TIH) fue equivalente en los grupos de ácido zoledrónico 4 mg y pamidronato: a. En la población global (376 días versus 356 días, respectivamente; P= 0,151), b. En el estrato de quimioterapia de cáncer de mama (349 días versus 366 días, respectivamente; P= 0,826).

Sin embargo, en el estrato de terapia hormonal de cáncer de mama, el ácido zoledrónico prolongó significativamente el tiempo para el primer SRE en 415 días versus 370 días para pamidronato; P= 0,047.

En la población global, el ácido zoledrónico redujo la incidencia anual de complicaciones esqueléticas (tasa de morbilidad esquelética) en 25 % en comparación con pamidronato (1,04 SREs/año versus 1,39 SREs/año, respectivamente; P= 0,084). El ácido zoledrónico redujo el riesgo global de desarrollar un SRE (incluyendo TIH) en comparación con pamidronato.

En las pacientes con cáncer de mama, el ácido zoledrónico redujo significativamente el riesgo de SREs un 20 % adicional en comparación con pamidronato (radio de riesgo: .799; P= 0,025). Además, los pacientes con cáncer de mama en el estrato de terapia hormonal experimentaron una reducción de aproximadamente 30 % (radio de riesgo: 0.693; P= 0,009).

El ácido zoledrónico 4 mg fue al menos tan efectivo como pamidronato 90 mg en evitar o retardar la aparición de complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple avanzados. Sin embargo, siendo aún más importante, el análisis de eventos múltiples mostró que el ácido zoledrónico fue significativamente más efectivo que pamidronato en la reducción del riesgo de complicaciones esqueléticas en la población global durante 25 meses de terapia. No hubo diferencias significativas en los perfiles de seguridad renal entre ácido zoledrónico 4 mg y pamidronato 90 mg después de la enmienda al protocolo que estableció la infusión de 15 minutos del ácido zoledrónico.

Clodronato en cáncer de mama

Saarto y col. (1), realizaron un estudio aleatorizado, prospectivo, para determinar si se podrían prevenir las metástasis óseas mediante el tratamiento adyuvante con clodronato en 299 pacientes con cáncer de mama, ganglios positivos.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clodronato oral 1 600 mg/d o placebo por 3 años. Todos los pacientes recibieron adyuvancia con quimioterapia o terapia antiestrogénica (Ej. tamoxifeno, toremifeno). Debido a que se excluyeron de los análisis 17 pacientes por violaciones mayores al protocolo, la población final de pacientes fue de 282. Se llevaron a cabo análisis de intención de tratar para todos los parámetros finales mayores. Hubo un tiempo de seguimiento de 5 años. La detección de metástasis óseas tuvo una frecuencia similar en los grupos con clodronato y con placebo (21 % vs. 17 %, P= 0,27). El desarrollo de recurrencia no ósea fue significativamente mayor en el grupo clodronato en comparación con el grupo placebo (43 % vs. 25 %, P= 0,0007). Además, la tasa global y la tasa de sobrevida libre de enfermedad fueron significativamente menores en el grupo clodronato que en el grupo placebo. En conclusión, el tratamiento adyuvante con clodronato no evitó el desarrollo de metástasis óseas en pacientes con cáncer de mama ganglios positivos.

El clodronato inhibe la resorción ósea inducida por el tumor in vitro y previene la destrucción ósea y la hipercalcemia in vivo. Powles y col. (2), realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar si el clodronato podía reducir la ocurrencia de metástasis óseas y de otro tipo de metástasis en 1 069 pacientes con cáncer de mama operable, primario, sin evidencia de enfermedad metastásica. Todos los pacientes se sometieron a cirugía, radioterapia, quimioterapia y tamoxifeno según fuera necesario. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clodronato oral 1 600 mg/d o placebo por 2 años comenzando en los primeros 6 meses del tratamiento primario (Ej. cirugía o quimioterapia prequirúrgica).

El parámetro final primario fue la recaída ósea, analizada sobre las bases de intención de tratamiento durante el periodo de medicación de 2 años y todo el periodo de 5 años de seguimiento (3 años sin medicamento). Los parámetros finales secundarios fueron la recaída en otros sitios, la mortalidad y la toxicidad. Durante todo el periodo de seguimiento, no hubo una reducción significativa de la ocurrencia de metástasis óseas (63 pacientes vs. 80 pacientes para clodronato y placebo, respectivamente; P= 0,127). No obstante, durante el periodo de medicación, en el grupo con clodronato se demostró una reducción significativa de la ocurrencia de metástasis óseas (12 pacientes vs. 28 pacientes para clodronato y placebo, respectivamente; P= 0,016). La ocurrencia de metástasis no óseas fue similar, pero hubo una reducción significativa de la mortalidad durante el periodo de seguimiento (98 pacientes vs. 129 pacientes para clodronato y placebo, respectivamente; P= 0,047).

En conclusión, el clodronato puede reducir la ocurrencia de metástasis óseas en pacientes con cáncer de seno primario operable. Es importante notar que esta reducción sólo fue significativa durante el periodo de medicación. Aún así, el clodronato mejoró significativamente la sobrevida global.

Ibandronato en cáncer de mama

El ibandronato es un aminobifosfonato que es 50 a100 veces más potente que el pamidronato in vivo. Ha sido investigado en presentaciones orales e IV para el tratamiento de las metástasis óseas en pacientes con cáncer de mama.

Body y col. (3), realizaron un estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo para evaluar la eficacia y seguridad del ibandronato IV en el tratamiento de complicaciones esqueléticas en 466 mujeres con metástasis óseas debidas a cáncer de mama.

Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir placebo o ibandronato 2 mg o 6 mg administrado IV cada 3 a 4 semanas, por un máximo de 96 semanas. El parámetro final primario fue el número de periodos de 12 semanas con SREs nuevos, expresado con la tasa de periodo de morbilidad esquelética (SMPR). Los SREs se definieron como fracturas vertebrales, fracturas patológicas no vertebrales o radioterapia o cirugía a hueso. Cada mes se hizo una evaluación del dolor óseo, el uso de analgésicos y la seguridad. La SMPR fue menor en ambos grupos con ibandronato en comparación con el grupo placebo. Ibandronato 6 mg redujo significativamente la SMPR en 20 % en comparación con placebo (P= 0,004).

En comparación con placebo, ibandronato 6 mg significativamente: a. Redujo el número de SREs nuevos por paciente (P= 0,032), b. Prolongó el tiempo para el primer SRE nuevo (P= 0,018), c. Mejoró el puntaje de dolor óseo y redujo el uso de analgésicos.

El ibandronato fue bien tolerado y tuvo un perfil de seguridad similar al de placebo. En conclusión, el ibandronato 6 mg IV fue un tratamiento efectivo y bien tolerado en mujeres con metástasis óseas debidas a cáncer de mama.

Diel y col. (4), reportaron los resultados de eficacia secundaria del estudio fase III de Body y col., para demostrar el efecto del ibandronato IV en la calidad de vida del paciente y el dolor óseo, en 466 mujeres con metástasis óseas, debidas a cáncer de mama.

Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir placebo o ibandronato 2 mg o 6 mg administrado IV cada 3 a 4 semanas por un máximo de 96 semanas. Los parámetros finales clínicos incluían la incidencia de eventos adversos, la calidad de vida (evaluada empleando el Cuestionario Central 30 [QLQ-C30] de la Escala de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer [EORTC]), y el dolor óseo (evaluado a través de una escala de 5 puntos siendo 0= ninguno y 4= intolerable).

En general, el ibandronato fue bien tolerado con un perfil de efectos colaterales comparable al de placebo. Los efectos colaterales más comunes fueron progresión de la enfermedad y fractura ósea espontánea. En comparación con la mediciones de línea de base, el puntaje de dolor óseo se incrementó en los grupos con placebo y con ibandronato 2 mg, pero se redujo significativamente en el grupo con ibandronato 6 mg (P< 0,001 vs. placebo). La media de los puntajes de calidad de vida global se disminuyeron en una menor medida en ambos grupos con ibandronato en comparación con placebo. El grupo ibandronato 6 mg mostró un funcionamiento global significativamente mejor al compararlo con placebo (P= 0,004) y tuvo puntajes significativamente mejores en las categorías de funcionamiento físico, emocional y social (P< 0,05). Además, el grupo con ibandronato 6 mg tuvo una mejoría significativa de los síntomas de fatiga y de dolor al compararlo frente al grupo placebo (P< 0,05).

En conclusión, el ibandronato IV mejoró significativamente la calidad de vida y redujo los puntajes de dolor en mujeres con metástasis óseas secundarias a cáncer de mama.

Body y col. (5), reportaron los resultados de eficacia secundaria de 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo para evaluar el efecto del ibandronato oral sobre el dolor óseo y la calidad de vida en 564 mujeres con metástasis óseas debidas a cáncer de mama. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o ibandronato oral 50 mg/d hasta por 96 semanas. Los parámetros finales secundarios fueron dolor óseo (evaluado en un escala de 5 puntos en la que 0= ninguno y 4= intolerable), uso de analgésico (escala de 7 puntos), y calidad de vida (EORTC QLQ-C30, escala de 100 puntos). Los eventos adversos relacionados con el medicamento fueron monitorizados a lo largo de todo el estudio.

El ibandronato oral redujo significativamente los puntajes de dolor óseo y los mantuvo por debajo de la mediciones de línea de base a lo largo de todo el periodo de 96 semanas del estudio (P= 0,001 vs. placebo).

Aunque el uso de analgésicos se incrementó en ambos grupos; el incremento fue significativamente menor en el grupo con ibandronato oral (P= 0,019 vs. placebo). Como era de esperarse en esta población de pacientes, en ambos grupos hubo un deterioro de la calidad de vida durante la realización del estudio; no obstante, el deterioro fue significativamente menor en el grupo con ibandronato oral comparado con placebo (P= 0,032). En general, el ibandronato oral fue bien tolerado. Los eventos adversos relacionados con el medicamento fueron leves y similares a los que se han reportado para los demás bifosfonatos orales.

En conclusión, el ibandronato oral tuvo efectos benéficos sobre el dolor y la calidad de vida y fue bien tolerado. El ibandronato oral puede tener un valor clínico de consideración en los pacientes con metástasis óseas dolorosas y puede usarse como un coanalgésico con los tratamientos convencionales para el dolor de las metástasis óseas.

CONCLUSIONES

Las metástasis del hueso son comunes en pacientes con cáncer de mama avanzado, y su tratamiento sigue siendo un problema importante del cuidado médico. El uso de los bifosfonatos proporciona ventajas significativas a las pacientes con metástasis al hueso, disminuyendo complicaciones esqueléticas y reduciendo el dolor óseo.

Varios bifosfonatos, incluyendo clodronato oral, pamidronato i.v., el ibandronato oral e i.v., y el ácido zoledronico i.v., han demostrado ventajas clínicas significativas comparadas con placebo. Sin embargo, el pamidronato y el ácido zoledronico i.v. han demostrado ventajas clínicas más constantes, a través de objetivos múltiples.

El ácido zoledronico también ha demostrado ser considerablemente más eficaz que pamidronato en la reducción del riesgo de desarrollar un SRE (por análisis de eventos múltiples) en una comparación anticipada directa. Estudios clínicos están en evolución para evaluar la utilidad de los bifosfonatos en etapas más tempranas de la enfermedad.

REFERENCIAS

 

1. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2001;19(1):10-17.

2. Powles T, Paterson S, Kanis JA, McCloskey E, Ashley S, Tidy A, et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20(15):3219-3224.

3. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, Kreuser ED, Dornoff W, Gorbunova VA, et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol. 2003;14(9):1399-1405.

4. Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR, Kreuser ED, Dornoff W, Gorbunova VA, et al. Improved quality of life after long-term treatment with the bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J Cancer. 2004;40(11):1704-1712.

5. Body JJ, Diel IJ, Bell R, Pecherstorfer M, Lichinitser MR, Lazarev AF, et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. Pain. 2004; 111(3):306-312.

 

ANÁLISIS SERIAL DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN

EL ESTUDIO DEL CANCER DE MAMA

C. MARCELO ALDAZ

DEPARTMENT OF CARCINOGENESIS, MD ANDERSON CANCER CENTER SCIENCE-PARK, SMITHVILLE, TEXAS, EEUU. MAALDAZ@MDANDERSON.ORG

La finalización del Proyecto Genoma Humano a dado lugar al desarrollo de numerosas metodologías de análisis en genómica funcional, produciendo un gran impacto en el estudio de las bases genéticas de enfermedades complejas tales como el cáncer de mama. Los objetivos principales no sólo se centran en la identificación de los genes involucrados en el proceso de carcinogénesis, sino también en elucidar como estos pueden interaccionar en sistemas de redes para producir un resultado en particular: la transformación al fenotipo maligno.

En la última década, han sido desarrolladas nuevas metodologías para el análisis de transcriptomas, con las cuales, miles de ARNm pueden ser evaluados simultáneamente. Entre las más populares se encuentran las plataformas basadas en microarreglos de ADNc u oligonucleótidos sobre matrices sólidas. En paralelo con estas metodologías, ha sido desarrollada una plataforma diferente denominada SAGE (Serial Analysis of Gene Expression) originalmente descripta por Velculescu, Kinzler y Vogelstein [Science, 1995]. El fundamento de la misma, es la generación de secuencias cortas de 14 ó 21 pb denominadas "tags" específicas para cada uno de los genes en expresión. Estas secuencias son concatenadas, clonadas y secuenciadas, para posteriormente cuantificar el nivel de expresión de cada uno de los transcriptos en función del número de veces en la que cada "tag" en particular es observada. Esta metodología permite la caracterización de los perfiles de expresión génica de manera cuantitativa, no sesgada y sin selección previa de los genes a estudiar.

En nuestro laboratorio la plataforma SAGE, ha sido recientemente aplicada al estudio de los cambios transcripcionales asociados con la carcinogénesis mamaria, utilizando muestras de tumores humanos, así como también, realizando estudios comparativos con modelos en el ratón.

En el presente trabajo se describe la metodología experimental, de análisis y su aplicación en la identificación de vías de señalización celular, biomarcadores de progresión, y en la clasificación de carcinomas invasivos en base a los principales factores clínicos de pronóstico en el cáncer de mama. Gracias a la utilización de esta metodología nos fue posible identificar marcadores que permiten diferenciar fácilmente canceres mamarios estrógeno dependientes de los que no lo son, así como también, expresión de proteínas que muy probablemente nos permitirán identificar en un futuro cercano aquellos tumores mamarios con altas posibilidades de recidivar, y que, podrían requerir terapias alternativas y más agresivas.

 

 

BIOPSIAS POR DUCTOSCOPIA

CARMEN ARA PÉREZ

PATOLOGÍA MAMARIA DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO DEXEUS, BARCELONA, ESPAÑA.

 

Cualquier prueba diagnóstica de imagen para las lesiones intraductales mamarias, nos ofrece información indirecta sobre ellas. La ductoscopia mamaria proporciona una visión directa de los ductos mamarios, utilizando un microendoscopio que se inserta a través del pezón en el conducto galactóforo a estudiar.

La ductoscopia es una técnica diagnóstica y a la vez quirúrgica, en casos determinados, que requiere únicamente anestesia local y es de carácter ambulatorio.

Utilizamos dos microendoscopios: uno de 0,55 mm, diagnóstico, con una fibra óptica de 0,3 mm y un canal de irrigación, a través del cual, pueden realizarse lavados ductales; y otro microendoscopio de 1,1 mm, con una óptica de de 0,45 mm, un canal de trabajo de 0,39 mm y un canal de irrigación, además de lavados ductales con el microendoscopio quirúrgico, podemos realizar citologías directas de una zona por cepillado y microcirugía.

Es una técnica, especialmente indicada para procesos que cursan con secreción mamaria a través del pezón, permitiendo el diagnóstico de estas lesiones y biopsia de papilomas en caso de duda. Además podemos localizar el punto exacto donde se encuentra la lesión, realizando una cirugía dirigida con extracción de una pieza quirúrgica menor, evitando una agresión tisular extensa y obteniendo un mejor resultado estético. Además, al ser una técnica de carácter ambulatorio, abarata costos hospitalarios, al reducir tiempos quirúrgicos, ahorro de material y tiempo de estancia hospitalaria.

 

LAVADO DUCTAL, DUCTOSCOPIA

CARMEN ARA PÉREZ

PATOLOGÍA MAMARIA DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO DEXEUS, BARCELONA. ESPAÑA.

 

La obtención de células ductales para su estudio citológico, mediante un sistema de irrigación aspiración que se introduce a través de los ductos mamarios, puede tener un valor muy importante en el diagnóstico de la patología mamaria. El lavado ductal, utilizado como método de pesquisa adicional, en pacientes de riesgo de padecer un cáncer mamario, puede llegar a convertirse en una técnica imprescindible en el manejo de estas pacientes de alto riesgo.

Serían candidatas a lavado ductal diagnóstico las pacientes pertenecientes a grupos de alto riesgo: pacientes operadas de cáncer de mama, pacientes operadas de lesiones preinvasoras (hiperplasias atípicas y carcinomas in situ), en mujeres con historia de cáncer familiar hereditario.

La realización del lavado ductal permite, además de obtener células para estudio citológico, la posibilidad de estudiar marcadores moleculares, que nos pueden ofrecer una información complementaria en el diagnóstico del carcinoma mamario.

La ductoscopia, además de útil en los procesos que cursan con secreción a través del pezón, puede jugar un papel muy importante en la pesquisa de pacientes de riesgo, porque podemos realizar lavados ductales, pero lo mas importante, es la visión directa de los conductos con la posibilidad de diagnóstico de lesiones intraductales, la realización de citologías directas por cepillado de las zonas sospechosas y la posibilidad de biopsias dirigidas.

 

MÁRGENES QUIRÚRGICOS,

RECIDIVAS LOCO-REGIONALES

NINO FERRI N.

Después de dos décadas, no hay duda que la cirugía conservadora de la mama esta aceptada como una alternativa real para el tratamiento del carcinoma mamario temprano. Con el establecimiento de esta técnica ha surgido el problema de los márgenes quirúrgicos para una adecuada eficacia en el control local de la enfermedad.

En los últimos años este problema ha sido enfrentado de una manera articulada sin que a los momentos actuales podamos delinear alguna guía precisa que permita al mastólogo tomar correctas e inequívocas conductas. El problema de los márgenes quirúrgicos podemos resumirlo en tres preguntas:

¿Cuál es la distancia ideal del margen?

Uno de los principales argumentos en contra de la cirugía preservadora lo representaba la posibilidad de multifocalidad y multicentricidad, ya que la imposibilidad de remover completamente dichos focos, pudiera representar un riesgo real de recidiva local. Multifocalidad: No es más que la difusión de células neoplásicas siguiendo zonas de menor resistencia como lo son, los ductos mamarios, los vasos linfáticos y los vasos sanguíneos, estos focos aparecen a menos de 5 cm, y en el mismo cuadrante. Multicentricidad: Va a estar dada según Sharpe por focos simultáneos de mutaciones de grupos de células genéticamente predispuestas y ubicadas generalmente a más de 5 cm, o bien, en cuadrantes diferentes.

Holland y col. en 1984, afrontaron este problema en forma analítica, revisando 130 especimenes de mastectomía radical por carcinoma mamario menor de 2 cm, siguiendo la técnica de Egan, es decir, con cortes cada 2,5 mm, encontró 59 % de enfermedad a 1cm, 42 % a 2cm, 17 % a 3 cm y 10 % a 4 cm. Estos hallazgos fueron confirmados por Vahadilla, más recientemente, efectuando una revisión de 30 especimenes, encontrando un 47 % de multifocalidad a 2 cm.

¿Márgenes de Resección negativos son indicativos de control local?

Después de 20 años de seguimiento, al comparar la mastectomía radical con la cirugía conservadora (Cuadrantectomía más disección axilar más radioterapia), Veronesi y col. en sus 352 pacientes obtuvieron una recurrencia local de 8,8 %, en contra de un 2,3 % de la mastectomía radical.

La tasa de mortalidad no tuvo ninguna significación estadística entre ambas técnicas, sin embargo, cuando se aumentó el tamaño tumoral a 2,5 cm y se redujo el margen de resección en el estudio Milan II, es decir el TART, en 10 años de seguimiento se obtuvo una recidiva local de 18,6 %, y ésta aumento mucho más cuando se eliminó la radioterapia en el Milan III, o CUAD.

Por otro lado, están los estudios de Fisher y col., (NSABP-B06), donde fueron evaluados 1851 pacientes en un estudio multicéntrico con neoplasias menores de 4 cm, después de 20 años de seguimiento la recidiva local fue 14,3 %, en el brazo que no se indicó radioterapia la recidiva local aumento a 39,2 %, confirmando la utilidad de la radioterapia y confirmando que los márgenes negativos no son suficientes para garantizar el control local completo de la enfermedad.

¿Las recurrencias locales se correlacionan con el estado de los márgenes?

Peterson y col., analizareon 1 021 pacientes tratados con cirugía conservadora en estadios I y II, donde clasificó los pacientes en 4 grupos en base al estado de sus márgenes: a. Márgenes negativos: 518 pacientes con una recidiva local a los 8 años del 8 %, b. Márgenes positivos: 124 pacientes con una recidiva local a los 8 años del 10 %, c. Márgenes cerrados o estrechos: 96 pacientes con una recidiva local a los 8 años del 17 %, d. Márgenes desconocidos: 283 pacientes con una recidiva local a los 8 años del 16 %, no encontrando significación estadística alguna. Park y col., en un estudio similar en 486 pacientes seguidos por 8 años, la recurrencia local fue de 7 % para pacientes con márgenes negativos, 14 % con márgenes focalmente positivos y 27 % para márgenes extensamente positivos.

Según Papa y col., uno de los factores de riesgo más significativo para la presencia de enfermedad residual, lo constituye el número de márgenes positivos: 35 % para dos márgenes y 59,4 % para más de dos márgenes. Más recientemente Swanson y col., analizando 260 pacientes en las mismas condiciones, les fue efectuada reampliación a 149 pacientes por presentar márgenes positivos, encontrando un 30 % de cáncer residual, sin embargo, en los casos de márgenes múltiples positivos la recidiva local fue de 65 %.

Recomendaciones para reducir la posibilidad de márgenes positivos:

Lesiones subclínicas: a. Uso de la estereotaxia en aquellas lesiones donde la imagenología reporta la posibilidad de multifocalidad o multicentricidad, para de esta manera tomar la decisión quirúrgica mas adecuada, b. Uso de marcaje, ya sea con la colocación de un localizador metálico o arpón, o bien con la técnica radioguiada o ROLL, c. Mamografía del espécimen quirúrgico y evaluación de sus márgenes

Lesiones clínicas: Preoperatorio: a. Adecuada valoración de la paciente y su historia clínica, revisión exhaustiva de las imágenes las cuales deben ser de buena calidad, b. En relación a la edad, las pacientes jóvenes presentan mayor riesgo de márgenes positivos. Pérez, revisando 1037 pacientes T1 y 308 pacientes T2, con una media de seguimiento de 10 años, evidenció un aumento de la recaída local en las pacientes menores de 40 años, en los caso de T1, de 7 % aumentaba a 17 % y en los casos T2, de 11 % aumentaba la recaída local a 25 %. Jobsen y col., revisando 1752 pacientes sometidas a cirugía conservadora, encontró 193 pacientes, es decir 11 % con márgenes positivos, la recaída local a 10 años fue de 6,9 % en pacientes con márgenes negativos, y 12,2 % en pacientes con márgenes positivos, en mujeres menores de 40 años, la recaída local fue 8,4 % en márgenes negativos y 36,9 % en aquellas pacientes jóvenes con márgenes positivos, c. Diagnóstico histopatológico previo al acto quirúrgico, preferiblemente con aguja gruesa, permite una adecuado estadiaje de la paciente, una mejor planificación del acto quirúrgico. En el caso de tratarse de un carcinoma lobulillar, sabemos que estos están más relacionados con márgenes positivos, d. La quimioterapia neoadyuvante o preoperatoria es útil para mejorar los márgenes de resección sobre todo en lesiones mayores de 3 cm, o bien, en mamas con inadecuada relación mama tumor. Chen y col, encontraron en 340 pacientes tratados con neoadyuvancia, 4 % estadio I, 58 % estadio II, y 38 % de pacientes en estadio III, con una media de seguimiento de 60 meses, 29 pacientes es decir 4 % tuvieron recurrencia local, estando estos casos representados por pacientes N2 y N3, y tumores residuales mayores a los 2 cm posterior a la quimioterapia.

Intraoperatorio: a. Ecografía intraoperatoria: En las mamas densas o en lesiones no claramente palpables es conveniente el uso del ultrasonido en el preoperatorio o intraoperatorio. Kaufman y col., evaluó con esta técnica 100 pacientes obteniendo un 90 % de márgenes negativos y un 10 % de márgenes positivos, de los cuales 4 % eran CDIS y 6 % multifocalidad, b. En el acto quirúrgico es conveniente palpar bien la lesión, tratar de obtener márgenes cercanos a los 2 cm, pudiendo estar más cortos en los planos anteriores o posteriores ya que como sabemos la piel y la fascia pectoral son barreras naturales, c. La resección de un elipse de piel mejora el cierre, permite la orientación al patólogo y reseca zonas de punción o biopsia previos, d. Es importante marcar el espécimen con suturas, clips o colorante, para facilitar la orientación al patólogo, e. La decisión de indicar un tratamiento oncoplástico permitirá en algunos casos, un mejor resultado cosmético con una posibilidad de mejorar los márgenes de resección, tal como fue demostrado por Kaur, al comparar 30 casos consecutivos sometidos a cirugía oncoplastica contra de 30 casos consecutivos de cuadrantectomia clásica, los márgenes fueron negativos en 25 pacientes del grupo I contra 17 márgenes negativos en el grupo II, además, el volumen de resección es superior en el grupo I 200,1 cm3 , contra 117,5 cm3 en el grupo II.

Posoperatorio: Apoyo de anatomía patológica, para reconfirmar diagnóstico y para evaluación de los márgenes. Pinotti y col., evaluaron 98 pacientes con 100 carcinomas en estadio I y II, con un seguimiento de aproximadamente 42 meses, debiendo efectuar reampliación de a 40 pacientes posterior al estudio de márgenes con corte congelado y marcaje con tinta china, la recurrencia local fue de 1 % en contra de 11,4 % al comparar con un grupo control de 149 casos seguidos por 10años. Fleming y col., estudiando 220 pacientes, obtuvo 139 pacientes con márgenes negativos, en los otros 81 pacientes con márgenes menores de 1cm, fueron reampliados todos, y 16 de ellos presentaron márgenes positivos, requiriendo reintervención 9,1 %, en otro grupo control sin monitoreo patológico, la tasa de reintervención fue 21,4 %. La radioterapia es, como sabemos, capital para el manejo de la multifocalidad y la multicentricidad. Di Biase y col., en casos de márgenes positivos, evaluó entre 1978 y 1994, 641 pacientes estadio I y II, 509 pacientes con márgenes negativos recibieron dosis total de 60 Gy y 132 pacientes con márgenes positivos recibieron una media de 65 Gy (60-75) posterior a un seguimiento de 10 años, la recurrencia en las pacientes con márgenes negativos fue 12 %, y 33 % en pacientes con márgenes positivos, la sobrevida en las pacientes con márgenes negativos fue de 90 % en relación con 79 % en pacientes con márgenes positivos.

Las pacientes con márgenes positivos tienen alto riesgo de recurrencia local y peor expectativa de vida, alta dosis de radioterapia es incapaz de producir un adecuado control local en pacientes con márgenes positivos. Sólo pudiéramos obviarla en pacientes mayores de 70 años, como lo demostró Hughes y col., evaluaron 636 pacientes con tumores estadio I, RE positivos; 317 pacientes fueron tratados con mastectomía parcial y radioterapia, y 319 pacientes con mastectomía y tamoxifeno, solamente a 5 años de seguimiento la recidiva local del primer grupo fue de 1 % contra 4 % del segundo grupo, revelando que no existe significación estadística.

Smitt y col., analizaron 535 pacientes en estadios I y II, con una media de seguimiento de 6 años, obteniendo en los pacientes con márgenes negativos un 2 % de recurrencia local cuando se suministro adyuvancia, en cambio esta aumentó a un 8 % sin adyuvancia.

En los casos de márgenes positivos, cerrados o desconocidos, la recaída local fue 16 % con adyuvancia y 29 % sin adyuvancia, de tal manera que como conclusión el margen patológico es el predictor más importante de recidiva local. El margen positivo es un predictor de recidiva local, y representa un factor importante en la disminución de la expectativa de vida de la paciente. Un margen positivo debe ser ampliado

 

 

SECUELAS DEL TRATAMIENTO PRESERVADOR

Del CÁNCER DE MAMA

ANGEL EMIRO RIVAS

 

La cirugía preservadora, en los actuales momentos, no ofrece dudas que constituye el tratamiento de elección en el cáncer de mama bajo un enfoque multidisciplinario.

Muchas pruebas y ensayos clínicos fueron necesarios para llegar a la consolidación de este procedimiento, que ha sido de un aporte invalorable. Como hechos históricos, es de recordar los múltiples intentos preservadores que bajo distintos criterios perseguían el mismo objetivo como mantener la integridad corporal y a su vez incidiendo en mantener un equilibrio emocional y físico por las enormes repercusiones que conllevan los procedimientos rutilantes. Mas de 7 décadas se mantuvo la mastectomía de Halsted, siendo entre otros grandes precursores que trabajaban para tratar de lograr cambios no rutilantes como Crile, Cope, Peters, Prosnitz, Hellman, precursores históricos de intentos preservadores con variados índices de fracasos locales a pesar de la selección en sus indicaciones pero teniendo como descargo a favor de sus intentos la existencia de equipos de radioterapia no apropiados y una incipiente monoquimioterapia que apenas se asomaba. En esa misma consideración histórica un trabajo aparecido en 1972 del Guy’S Hospital de Londres, quizás marcó la pauta a pesar de su fracaso debido a una dosis de radioterapia de 32 Gy que obligó a suspender el ensayo clínico por una tasa de recidiva considerablemente alta e inaceptable. Luego de un receso fue el grupo de Milán de U. Veronesi quien con la aprobación de la OMS llevan a cabo su trabajo comparativo con la mastectomía radical con resultados similares en sobrevida y bajos índices de recurrencia local. Paralelamente Fisher trabajaba en esa misma dirección obteniendo resultados similares. Estos dos últimos trabajos marcan en definitivamente el cambio en el enfoque terapéutico del cáncer de mama, hoy plenamente establecido en todas las instituciones y centros mundiales.

Se establecieron criterios de inclusión bastante rigurosos, pero la información sobre los resultados cosméticos no se conocieron sino a finales de la década de los 80, siendo la mayor información a partir de 1990, sobre la necesidad de que no bastaba con preservar la mama sino que había que hacer esfuerzos por lograr un buen resultado estético.

Los resultados finales de este tratamiento integrador se fueron evaluando en lo que concierne a la configuración, simetría y diferentes secuelas, derivadas bien de la cirugía, la radioterapia o la combinación de los procedimientos utilizados.

Diversos han sido los intentos por cuantificar o dar puntuaciones para evaluar los resultados finales del tratamiento preservador. Sin embargo, existe un consenso de que cualquier escala o medición siempre cae en la subjetividad. Lograr una mama bien configurada, simétrica sin retracciones ni alteraciones de la piel, sería el objetivo fundamental luego de haber cumplido con los preceptos oncológicos, en la seguridad de los márgenes.

La integración de un cirujano plástico en la planificación de un tratamiento conservador como parte del equipo, para mejorar los resultados, parece lógico, sin embargo, esto no siempre es posible por razones obvias.

Esta integración permite minimizar al menos las secuelas quirúrgicas, no así los efectos de la irradiación, sobretodo cuando se utilizan equipos de cobalto o baja energía o técnicas que no garanticen una homogenización de la dosis y sean de carácter grave como momificación, ulceraciones o necrosis.

Las complicaciones quirúrgicas en la mama, debidas a la cirugía conservadora son: a. Retracciones o deformidades, b. Asimetrías de volumen, c. Edema, d. Seromas.

Las retracciones están consideradas como las más comunes y donde la exéresis quirúrgica reseca tejido excediéndose en su extirpación para garantizar márgenes claros y libres, en ocasiones dejando espacio muerto, sobretodo en mamas de mediano o pequeño volumen. Al tratar de movilizar los colgajos internos para configurar la mama crea la distorsión y retracción, así como el espacio muerto genera seroma. Es así como, la relación volumen mamario y tamaño tumoral tiene singular importancia en el resultado final. La mayor o menor presencia de edema está íntimamente relacionado con la agresividad en el tratamiento axilar que pudiera estar agravado con la aplicación de la radioterapia. Afortunadamente la minimización y simplificación en el tratamiento de la axila hace cada vez menos frecuente, esta complicación.

Las asimetrías, fundamentalmente cuando estamos en presencia de mamas de gran volumen, requieren el tratamiento quirúrgico de la mama opuesta utilizando patrones de reducción simultáneamente o bien, diferidas. La presencia de seromas no es común, si se reconstruye el lecho operatorio con la movilización de colgajos locales, pero más significativo que la presencia de seromas, es la retracción que se produce en la zona operatoria una vez que concluye el tratamiento radiante.

Las complicaciones quirúrgicas en la mama, como consecuencia del tratamiento axilar son: a. Depresión y pronunciamiento del hueco axilar, b. Limitaciones en la movilidad del brazo, c. Trastornos sensitivos, d. Serosas, e. Braquiedema, f. Hombro congelado.

Afortunadamente los avances en el manejo quirúrgico de la axila con la introducción de técnicas que simplifican y minimizan la agresividad quirúrgica, como es la utilización del ganglio centinela prácticamente han hecho desaparecer estas desagradables complicaciones. En los casos donde no está indicado el uso de ganglio centinela, personalmente uso un procedimiento que deja menos secuelas en lo referente a la depresión, hundimiento o pronunciamiento del hueco axilar; esto implica dejar todo el componente adiposo subcutáneo por encima o superficial a la fasia de Halsted o clavipectoral. La adecuada utilización del hemovac, la succión y colapso axilar posquirúrgico evita la aparición de seromas. En todo caso, las recomendaciones, ejercicios y fisioterapia, evitan tanto el braquiedema como una de las complicaciones más severas como es la retracción, inmovilidad y congelamiento del hombro.

Las complicaciones inherentes al uso de la radioterapia son: a. Braquiedema, b. Telangiectasias, c. Ulceración y necrosis, d. Neumonitis y efectos cardiacos.

En décadas pasadas, la utilización de equipos de cobalto dejaban considerables secuelas con severos efectos en piel desde telangiectasias, cambios de coloración hasta verdaderas ulceraciones, momificación y rigidez de la mama, llegando hasta la necrosis. La incorporación de nueva tecnología con aceleradores lineales de 4 y 8 MEV, así como, la radioterapia intersticial con Iridio 192, han logrado disminuir los efectos en la piel y menos compromiso de pulmón y del área cardiaca, con la irradiación selectiva y adecuada homogenización de la dosis a toda la mama utilizando de 4500 cGy a 5000 cGy, con reducción o boost al lecho operatorio, obteniendo excelentes resultados, sobre todo cuando se utiliza electrones de alta energía.

La combinación de radioterapia y quimioterapia en neoadyuvancia o posoperatoria, parece igualmente contribuir a incrementar la morbilidad.

La difusión, desde la década de los 90, de procedimientos quirúrgicos oncoplásticos, ha contribuido, no sólo a disminuir las secuelas, sino también, a ampliar las indicaciones de la cirugía preservadora, así como, la quimioterapia neoadyuvante nos permite preservar mamas que, sin su participación indefectiblemente serían llevadas a mastectomía radical.

Los resultados poco alentadores de significación en los tratamientos conservadores desde el punto de vista estético dio origen a la incorporación de la cirugía plástica en el mismo momento del tratamiento primario, o bien, para corrección posterior de secuelas y defectos derivados del procedimiento inicial.

Las exéresis y grandes remociones de tejido cuando se integra el equipo oncoplástico, no ofrece grandes dificultades si se mantienen ciertos principios como preservación de la piel y fundamentalmente el surco submamario, permitiendo reconstrucciones con resultados aceptables. Estos principios han dado origen a un nuevo concepto en cirugía reconstructiva como la skin sparing mastectomy, (mastectomía preservadora de piel).

El tratamiento de las secuelas del tratamiento preservador de la mama con la integración oncoplástica, lleva las siguientes variantes: a. Remodelación mamaria con movilización de colgajos locales, b. Uso de prótesis y movilización de colgajos locales, c. Uso de colgajos miocutáneos: Dorsal ancho, recto abdominal, d. Utilización de patrones de reducción y mastopexia, e. Cirugía preservadora de piel.

La aceptación de la cirugía oncoplástica ha permitido ejecutar una serie de procedimientos que en el pasado estaban proscritas, o al menos, sujetas a severas limitaciones, sin embargo, en la actualidad es fundamental su participación en el tratamiento primario.

Luego de estas consideraciones sobre las secuelas ocasionadas como parte del tratamiento conservador, queda claro que, el establecimiento de este procedimiento quirúrgico demostró que, la radicalidad, la amplitud y la extensión de la cirugía no ofrece diferencias en los fracasos o recidivas locales. El mejor conocimiento en la biología molecular y la forma de progresión del cáncer de mama, aunado a las nuevas técnicas y esquemas de radioterapia y quimioterapia, han hecho posible la consolidación de estos procedimientos.

El conocimiento de factores de mal pronóstico, como la negatividad de receptores hormonales y el grado de compromiso axilar, o aspectos intrínsecos del tumor primario, como grado nuclear, grado histológico, embolización de linfáticos pueden ser predictivos para recidiva local, independientemente de la magnitud de la exéresis.

Personalmente, en una selección de 130 casos de cirugía preservadora, sólo 10 casos (13 %) fueron sometidas a algún tipo de remodelación o reconstrucción mamaria, destacando como un aspecto significativo que, pacientes que presentaron algún tipo de secuelas, en su mayoría entran en un estado de aceptación y rechazan cualquier procedimiento de corrección. En todo caso, el juicio o valoración sobre los resultados finales, exceptuando aquellos casos donde la retracción, deformidad o asimetría de volumen sean demasiado evidentes, están más sometidas a la subjetividad que a una escala de puntuación, donde debe tomarse más en cuenta la aceptación emocional y física de la propia paciente.

Queda claro que, tan importante es la preservación de la integridad corporal, como el resultado cosmético final que contribuirá a esa autovaloración, que evite los cuadros depresivos que impactan la relación huésped tumor y en consecuencia afectan el equilibrio inmunológico.

 

RADIOTERAPIA EN PACIENTES CON RECONSTRUCCIÓN MAMARIA

ALBERTO E. URDANETA F.

JEFE UNIDAD RADIOTERAPIA, HOSPITAL DR. DOMINGO LUCIANI

 

Los recientes avances tecnológicos en cirugía plástica hacen posibles mejores resultados cosméticos. Un gran número de mujeres se someten a reconstrucción mamaria después de mastectomía o mamoplastia para aumentar el volumen mamario. En la mayoría de los casos se realizan implantes de silicona o colgajos miocutáneos. En algunos casos se encuentra carcinoma en la cicatriz de tejido mamario remanente o cáncer primario en la mama con mamoplastia de aumento. Como la conservación de la mama es una opción en el tratamiento de cáncer precoz, muchas mujeres que han tenido cirugía cosmética desean preservar su mama. Cirugía parcial y radioterapia posoperatoria se hace con más frecuencia. Los tipos de reconstrucción mamaria son: a. Implante de silicón o solución salina, b. Colgajo tisular, c. Subcutaneo, Tram (miocutáneo libre – pediculado), d. Submuscular, e. Dorsal ancho (con o sin prótesis), f. Expansor.

RADIOTERAPIA POSOPERATORIA

Las bases para el tratamiento preservador del ca de mama son: a. Altos porcentajes de control tumoral, b. Resultados de sobrevida comparables a los obtenidos con mastectomía radical, c. Preservación de la mama con implante, con resultados cosméticos satisfactorios.

En la mayoría de las pacientes con cáncer de mama precoz, se realiza una mastectomía parcial con disección axilar de los niveles I y II, para determinar el estado ganglionar (factor pronóstico) y tratar quirúrgicamente la axila. Para seleccionar la paciente se debe considerar la posibilidad de resecar el tumor, con bordes libres de neoplasia, sin producir deformaciones importantes. El tamaño del tumor debe ser menor de 5 cm.

Las contraindicaciones para tratamiento preservador de cáncer de mama son: a. Radioterapia previa a la mama o pared costal afectada, b. Embarazo, c. Microcalcificaciones difusas sospechosas de malignidad, d. Enfermedad multicéntrica, e. Enfermedad multifocal que requiera 2 o más resecciones quirúrgicas separadas, f. Enfermedades del colágeno (esclerodermia), g. Tumores mayores de 5 cm.

El tipo de cirugía parcial y la dosis de radiación son complementarias. La glándula mamaria se trata con dosis diaria de 180-200 cGy, hasta 5000 cGy. En cuanto a la dosis complementaria al lecho tumoral (Boost) existe controversias; Generalmente, se añaden 1000 a 1500 cGy al sitio del tumor primario extirpado. En los casos de tumores en cuadrantes externos, con ganglios negativos, no es necesaria la irradiación del drenaje linfático. Cuando los ganglios axilares son positivos o cuando el tumor es centromamario o de cuadrantes internos, se trata la cadena mamaria interna homolateral y la fosa supraclavicular, tomando en cuenta, el mayor riesgo de enfermedad subclínica en estas áreas. La dosis debe ser de 4500-5000 cGy. El equipo recomendado para el tratamiento radiante debe ser de energía de fotones de 4 a 6 Mev.

La irradiación de la mama se hace por campos tangenciales para reducir la radiación al pulmón. Se utilizan filtros en cuña para homogeneizar la dosis, la cual, no debe variar de más o menos 10 %, desde la base hasta el vértice de la mama. La fosa supraclavicular homo lateral y el vértice axilar se irradian por un campo directo anterior, inclinado 10º hacia afuera para evitar la médula espinal y la laringe. No debe llegar a la parte baja y externa de la axila, si se hizo la disección axilar de los niveles I y II. La cadena ganglionar de la mamaria interna se puede tratar por campo directo o por el mismo campo tangencial de la mama, si no se incluye tejido pulmonar mayor de 3 cm.

Los resultados de sobrevida y de control local se han publicado en numerosos trabajos nacionales y extranjeros. Los resultados venezolanos están entre 79 % y 92 % de sobrevida global a los 5 años y entre 87 % y 92 % a los 10 años. Los resultados cosméticos se evalúan de acuerdo a la siguiente clasificación: a. Excelente: Restauración del tejido mamario a la condición preradioterapia, blando, mínimos cambios a la piel, poca distorsión de la prótesis, b. Bueno: Fibrosis leve, con algo de retracción del implante, pero sin asimetría importante, c. Regular: Fibrosis moderada y retracción con asimetría, pero sin mayor alteración de la forma de la mama, d. Pobre: Fibrosis severa y contractura capsular de la prótesis, con deformidad y asimetría mamaria.

La mayoría de las pacientes presenta reacciones agudas mínimas, tales como, eritema leve a moderado, dolor mamario, descamación. Es importante prever estas reacciones si la paciente ha recibido quimioterapia previa; la tolerancia local es mucho mejor si no la ha recibido. La encapsulación es definida como fibrosis alrededor del implante con retracción de la mama hacia arriba. En la mayoría de las pacientes con prótesis de silicona se obtienen resultados que van de excelente a bueno, tomando en cuenta, que la distribución de la dosis de radiación no se altera con el implante porque tiene una densidad equivalente al agua. El seguimiento con mamografía en estas pacientes puede ser difícil de interpretar y descartar una recurrencia. Así mismo, la palpación puede no detectar una recidiva tumoral debajo de la prótesis. La encapsulación de la prótesis, por ser un cuerpo extraño, puede producir una contractura y retracción después de la radioterapia. Aproximadamente, de 10 % a 15 % de las pacientes con reconstrucción presentan encapsulación aún sin radioterapia.

La contractura capsular es más frecuente en mujeres con prótesis subcutánea que con prótesis submuscular. La radioterapia posoperatoria en cáncer de mama con prótesis de aumento o reconstrucción con implante de silicona o solución salina, es posible con mínimas complicaciones y buenos resultados cosméticos. El control local y los resultados de sobrevida global son similares en los de las mujeres tratadas con mastectomía parcial oncológica y radioterapia posoperatoria, con o sin prótesis mamaria.

La radioterapia posoperatoria en el cáncer de mama localmente avanzado está indicada para disminuir las recurrencias locales y las metástasis a distancia. La irradiación de la pared costal afectada y el drenaje linfático aseguran el control local, cuya falla conduciría a metástasis y muerte.

Se ha demostrado una reducción de 6,2 % de mortalidad en pacientes tratados con radioterapia postmastectomía radical. Este beneficio es más evidente en mujeres menores de 50 años con ganglios axilares positivos.

La reconstrucción inmediata de la mama después de mastectomía se ha hecho frecuente. Tiene la ventaja de un efecto cosmético mejor por usar parte de la piel de la mama. Generalmente, son casos localmente avanzados y necesitan quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante. La evolución de pacientes reconstruidas posradioterapia no es satisfactoria.

Tomando en cuenta, que las pacientes reconstruidas con injerto miocutáneo con el músculo recto anterior del abdomen (libre o pediculado) o del dorsal ancho, necesitan radioterapia posoperatoria, se verán efectos de radiación sobre el área reconstruida.

Después de analizar las complicaciones por la radiación con cirujanos plásticos oncólogos, se ha diseñado un protocolo de tratamiento radiante posoperatorio en pacientes con mastectomía radical y reconstrucción inmediata con colgajo miocutáneo del recto anterior del abdomen, o con el músculo dorsal ancho, con o sin prótesis mamaria.

Las complicaciones vistas después de un año del tratamiento con radioterapia son: asimetría (78 %), endurecimiento de mama (56 %), contractura de la piel (54 %), hiperpigmentación (37 %), necrosis grasa (34 %), contractura de la mama (24 %), corrección quirúrgica (24 %), forma normal conservada (22 %) y pérdida del colgajo (0 %).

En 1998 se inició este trabajo prospectivo para mejorar la cosmesis manteniendo el control local. Se han tratado 30 pacientes con esta técnica y se han presentado los resultados.

La radioterapia consistió en administrar 5000 cGy a la pared costal operada, excluyendo el injerto miocutáneo del campo de radiación. La fosa supraclavicular homolateral es tratada con 4500 cGy a 5000 cGy, porque son casos localmente avanzados, con ganglios axilares positivos. La cadena ganglionar de la mamaria interna homolateral es tratada con el campo tangencial de la pared costal. La dosis diaria es de 180 a 200 cGy y se ha utilizado un acelerador lineal de 4 o de 6 Mev. Las pacientes controladas están: a. Vivas sin enfermedad: 72 %, b. Vivas con enfermedad: 11 %, c. Fallecidas por metástasis a distancia: 17 %. En las pacientes tratadas con controles periódicos no se han presentado recurrencias locales.

Se ha descrito un porcentaje general de recurrencias locales de 50 % en pacientes no irradiadas. En experiencia nacional, las recurrencias locales se presentaron en 6 % de los casos tratados en el área externa de la reconstrucción, lo que facilita su tratamiento.

En conclusión, con esta técnica modificada de la radioterapia convencional se conserva el efecto cosmético, evitando asimetría, la contractura de la piel y de la mama reconstruida, a largo plazo. El control local y la sobrevida no se alteran al comparar con estudios que irradian toda la mama reconstruida.