Cáncer de cuello uterino. Consenso nacional para el diagnóstico y tratamiento 2010

Francisco Medina E, Jorge Sánchez-Lander, Franco Calderaro, Alfredo Borges, Antonieta Rennola, Cecilia Bermúdez, Victoria García de Barriola, Ángela Ruiz, Miriam Naranjo de Gómez, Aldo Reigosa, Enrique López Loyo, Nelson Guillén, Jesús Vásquez Loretta Di Giampietro, Nora López, Luisa Bolívar, Wilmar Briceño, Humberto Acosta Garnier, Ricardo Blanch, Claudia González, Maira Ávila, Mireya González Blanco, José Oberto, Alfredo Díaz Bruzual, Gastón Vici, Aisa Manzo, Luis Fernández, Orlando Peña, Erick Moreira, Marko Rezic, Jorge A. Castillo Romero, Lorena Lion, Doris Barbosa, María Aguilera, Luis Capote Negrín, Ángel Pérez, José Ángel Lugo, Ivo Rodríguez, Félix Anzola, Giovanni Vento, María Belén Fuentes, Ingrid Nass, María Mercedes Benítez, Belkys Agüero, Ivonne Medina, Priscila Palacios, Carmen Umbria, Morella Rebolledo, Marco Chacón, Patricia Bonilla, Ángela Montañez, María Belén García, Belkis Vázquez, Ralyma Márquez, Yoly Hernández, Janett Pérez Rivas, Marnie Lozada, Argelia Melet

Sociedad venezolana de oncología, sección de ginecología oncológica de la Sociedad Venezolana de Oncología, Ministerio del Poder Popular para la Salud, Sociedad Venezolana de Radioterapia Oncológica, Sociedad Venezolana de cuidados paliativos, Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Venezuela. Caracas, Venezuela

Correspondencia: Sociedad Venezolana de Oncología. Urb. Santa Fe. Torre del Colegio, Av. José María Vargas. Piso 2 Of. 2C. Caracas, Venezuela. Tel:+5802129798635. E-mail: svoncologia@gmail.com.

Recibido: 30/07/2010 Revisado: 17/09/2010 Aceptado para publicación: 06/12/2010.

INTRODUCCIÓN

• Se considera carcinoma microinvasor de cuello uterino, aquel tumor microscópico con invasión en profundidad ≤ de 5 mm y extensión superficial ≤ 7mm. Este diagnóstico solo debe ser realizado en biopsias de piezas de conización en la cual se haya evaluado la totalidad de los cortes histológicos.

• Aspecto macroscópico (plano -ulcerado-polipoide-papilar, etc.)

• Infiltración del estroma cervical en profundidad, indicando el porcentaje de afectación de la pared, en mayor o menor de un tercio.

• Presencia de desmoplasia y componente inflamatorio.

• Patrón de crecimiento (infiltrativo-expansivo).

• Presencia y extensión de la invasión de los parametrios.

• Patología benigna o preinvasora asociada.

• Reportar el estado del margen vaginal.

• Disección ganglionar: se recomendó incluir completos los ganglios ≤ 5 mm y seccionar sagitalmente los mayores de 5 mm e incluir la mitad de los mismos.

En pacientes seropositivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH positivas) se recomienda el manejo como en la población general. En pacientes adolescentes (pacientes hasta 20 años) el riesgo de presentar una lesión invasora es muy bajo, de manera que la alternativa más idónea es la vigilancia citológica semestral. La realización de colposcopia inmediata en este sub-grupo es una alternativa, sin embargo, ante el bajo riesgo de cáncer cervical, se dará preferencia a la vigilancia citológica. La determinación de ADN de VPH de alto riesgo no es una alternativa aceptada en pacientes menores de 25 años dada la alta prevalencia de esta infección en estas pacientes.

En pacientes embarazadas la realización de una nueva citología en seis meses es la conducta apropiada. La realización de colposcopia en mujeres embarazadas, no ha demostrado en el caso de diagnóstico citológico de ASC-US, una buena relación costo beneficio, dado que los hallazgos colposcópicos en la mujer gestaste son altamente variables.

En adolescentes se registran una alta tasa de regresión espontánea y una alta prevalencia de infección por VPH de alto riesgo oncogénico, es por estas dos razones que la opción preferida en estas pacientes es el control citológico semestral hasta lograr 2 citologías semestrales y consecutivas negativas, momento en que la paciente debe regresar a su control anual habitual. La evaluación colposcópica de estas pacientes no ha demostrado ser una mejor alternativa que la vigilancia citológica. La determinación de ADN de VPH de alto riesgo oncogénico no debe ser realizada en este grupo de paciente, dado por la alta prevalencia de infección por estos genotipos virales en este grupo de pacientes. En pacientes posmenopáusicas se recomienda en primer lugar la realización de una evaluación colposcópica.

En pacientes embarazadas, la conducta recomendada es la realización de una evaluación colposcópica. En caso de no existir una lesión en dicha evaluación, en pacientes con colposcopia satisfactoria, se recomienda mantener en observación y control colposcópico hasta la sexta semana después del nacimiento, cuando será nuevamente evaluada. La biopsia endocervical no debe realizarse en este grupo de pacientes.

Los procedimientos de ablación (crioterapia, electro fulguración) y el manejo con tipificación viral en este grupo de pacientes no son recomendados.

En adolescentes se recomendó la evaluación colposcópica. En pacientes sin lesiones en la colposcopia, con una evaluación satisfactoria y biopsia de canal normal, se recomendó el control cito-colposcópico semestral. Solo en caso de persistir el diagnóstico citológico de LIEAG por más de un año, con colposcopia normal o insatisfactoria o en aquellas pacientes con biopsia de canal positiva para NIC se podría indicar una escisión de la zona de transformación con asa.

La observación de células glandulares atípicas en un extendido cérvico-vaginal se ha relacionado con la presencia de lesiones benignas como los pólipos endocervicales, endometriales y en ocasiones con fenómenos hiperplásicos. Sin embargo, el hecho más importante a resaltar que puede estar relacionado con la presencia de una lesión maligna invasora de cuello y de endometrio en alrededor de un 3 % a 17 %. De manera que este diagnóstico citológico, aún siendo infrecuente, se considera un marcador adecuado relacionado con una patología subyacente en una alta proporción, especialmente en pacientes mayores de 35 años, o menores de esa edad pero con sangrado anormal o con factores de riesgo para cáncer de endometrio. En pacientes premenopáusicas o bien en pacientes posmenopáusicas con tratamiento de reemplazo hormonal la presencia de células glandulares endometriales de aspecto benigno y/o histiocitos no está relacionada frecuentemente con la presencia de una lesión maligna. Sin embargo, en pacientes posmenopaúsicas sin tratamiento hormonal de reemplazo la presencia de células glandulares endometriales, aún con apariencia benigna, no es un hecho frecuente y está relacionado con una alta sospecha de una patología subyacente.

La recomendación en este caso es la colposcopia, haciendo hincapié en la evaluación del canal endocervical con biopsia endocervical.

En estas pacientes la realización de un ultrasonido transvaginal permitirá descartar la presencia de una patología endometrial asociada. Si en este estudio se observa una alteración difusa del endometrio la realización de biopsia en consultorio con cánulas desechables flexibles es la conducta recomendada. Si por el contrario se aprecia una alteración endometrial focal, la realización de una biopsia dirigida por histeroscopia o bien un legrado es la conducta recomendada.

En pacientes embarazadas la recomendación es la realización de una evaluación colposcópica y biopsia exocervical en caso de observarse alguna lesión sospechosa de malignidad. La biopsia endocervical y endometrial están contraindicadas en estas pacientes.

Las pruebas diagnósticas que permiten la tipificación del VPH se han utilizado especialmente en la investigación preclínica y en la evaluación epidemiológica de la incidencia de los distintos tipos virales en grupos poblacionales. Específicamente este uso se hizo muy frecuente en las etapas previas a la aprobación de la vacuna de VPH a nivel mundial.

En pacientes con diagnóstico citológico de LIEAG, AGC o diagnóstico histológico de NIC o AIS, la realización de una prueba de determinación de VPH, no está indicada. El objetivo en estas pacientes es tratar la lesión y no la infección viral. La determinación de la carga viral por VPH en pacientes con NIC, se ha utilizado como un factor de predicción en recaídas de la enfermedad en algunas series aisladas, pero con un nivel de evidencia aún limitado. Se consideró que no existen estudios multicéntricos aleatorizados que avalen el uso de la carga viral como un factor pronóstico fiable o bien que modifique la forma de seguimiento o tratamiento.

Desde el punto de vista la aplicación clínica, la determinación de ADN viral, ha mostrado su utilidad solo en los siguientes campos:

1. En la pesquisa de mujeres mayores de 30 años, utilizando el estudio citológico y paralelamente la determinación de ADN viral por un método rápido, económico y que permita reconocer la infección por VPH de alto riesgo oncogénico. El uso de la captura híbrida de segunda generación ha mostrado en series publicadas un excelente rendimiento para este fin. Sin embargo, esta indicación debe ser considerada solo dentro del marco de un programa estructurado de pesquisa que permita la evaluación del rendimiento de esta prueba adicional. Asimismo los estudios publicados recomiendan para este fin, el uso de la citología en base líquida. Es de hacer notar que en pacientes menores de 25 años, la alta prevalencia de infección subclínica (sin lesión visible) por VPH hace que la pesquisa mediante la determinación de ADN viral en este grupo etario, se traduzca en una alta proporción de falsos positivos, por tal motivo no está indicado esta prueba.

2. En la evaluación de las pacientes con citología reportadas como ASC-US o LIEBG.

• Se consideró que las dos vacunas disponibles (tetravalente y bivalente) contra la infección por VPH, son altamente eficaces y seguras.

• Se recomendó la vacunación de niñas entre 9-12 años como población objetivo. Se consideró además que existe evidencia suficiente para extender la vacunación en mujeres hasta los 26 años de edad. La vacunación de mujeres mayores de 26 años en estudios recientes ha demostrado su eficacia, sin embargo, es necesario evaluar el impacto en cuanto a prevención en este subgrupo de pacientes.

• Si bien la vacunación masculina con la vacuna tetravalente (niños y hombres entre 9 y 26 años) ha demostrado una alta eficacia, no hubo consenso para recomendar su aplicación inmediata.

ADC in situ: repetir la conización entre 4 y 6 semanas después. En pacientes con descendencia completa, se recomendó la realización de una histerectomía.

La radiografía de tórax: en proyecciones póstero lateral y lateral, se consideró mantener la recomendación de la realización rutinaria de este estudio en todas las pacientes, como parte integral de la evaluación preoperatoria de las pacientes con tumores precoces y con el fin de descartar la extensión a distancia (pulmonar) de la enfermedad. Para este último caso se recomendó que ante la sospecha de enfermedad metastásica a pulmón deba realizarse una TAC de tórax con contraste, en pacientes no alérgicas al medio de contraste. Igual recomendación se realizó para pacientes con carcinoma de células pequeñas.

Resonancia magnética de abdomen y pelvis: se recomienda como método diagnóstico de elección en el estadiación inicial del cáncer invasivo en etapa precoz, ha demostrado una mayor sensibilidad y especificidad que la TAC. La RM tiene una sensibilidad estimada de (74.%) para invasión parametrial, superior a la TAC (55 %); para la afectación ganglionar 60 % vs. 43 % respectivamente. La sensibilidad para determinar invasión vesical y rectal es superior para la RM 75 % vs. 71 % para la TAC. La especificidad de la RM para invasión vesical es significativamente mayor 91 % vs. 73 % para la TAC. Además es recomendada para la detección de recaídas, tanto en pacientes sintomáticas, como asintomáticas. Cuando la paciente tiene signos clínicos de recurrencia, la sensibilidad fue de 96 % y la especificidad de 81 %. Con respecto a la TAC la sensibilidad global fue de 47 %. La sensibilidad para detectar recurrencia en pacientes asintomáticas es alta, aunque menor que en las sintomáticas, 80 % vs. 100 %.

Por otra parte es el estudio de elección en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al medio de contraste iodado. Sin embargo, si este estudio no está disponible o en pacientes con prótesis o dispositivos metálicos como marcapasos y en pacientes con claustrofobia, este consenso recomendó la realización de una TAC con contraste endovenoso y oral de abdomen y pelvis, previa evaluación de las cifras de urea y

Tomografía de emisión de positrones: (PET-CT) En un análisis retrospectivo 41 pacientes, 18F-FDG PET mostró 100 % de agudeza en la detección de enfermedad en la estadificación inicial. La sensibilidad en la re-estatificación fue de 82 % y la especificidad 97 %. La eficacia del PET-CT para evaluar el estatus ganglionar puede usarse para guiar la terapia y se ha demostrado que un PET positivo para enfermedad ganglionar independientemente del tamaño tumoral al momento del diagnóstico, fue el factor de predicción más importante para metástasis a distancia. Por otra parte permite valorar la persistencia tumoral, medir la respuesta temprana al tratamiento y es de vital ayuda en la planificación de la radioterapia, guiando el uso sobre todo de radioterapia de intensidad modulada a ganglios para-aórticos comprometidos, ayudando a reducir la radiación a estructuras normales cercanas, particularmente el intestino.

Este estudio aun con una disponibilidad limitada y alto costo, tiene una mayor especificidad para detectar enfermedad de bajo volumen en ganglios pelvianos y para-aórticos. Asimismo permite un estudio de cuerpo entero, lo que pudiera traducirse en una potencial ventaja para la estadificación. Sin embargo, su utilidad no ha sido evaluada adecuadamente estudios prospectivos multicéntricos y aleatorizado para esta patología.

Asimismo, el PET-CT está recomendado en la detección de recaídas tanto en pacientes sintomáticas como asintomáticas. Cuando existe sospecha de una recaída en pacientes sintomáticas la sensibilidad fue de 96 % y la especificidad de 81 %, con respecto a la TAC, cuya sensibilidad global fue de 47 %. La sensibilidad para detectar recurrencia en pacientes asintomáticas es alta, aunque menor que en las sintomáticas con una tasa de 80 % vs. 100 %, respectivamente.

El papel del PET-CT para evaluar el estado ganglionar ha sido muy satisfactorio en los informes preliminares. Además la información obtenida puede usarse para guiar la terapia y se ha demostrado que un PET positivo para enfermedad ganglionar independientemente del tamaño tumoral al momento del diagnóstico, es el factor de predicción más importante para metástasis a distancia.

En la vigilancia durante y después del tratamiento el PET-CT permitiría valorar la persistencia tumoral, medir la respuesta temprana al tratamiento y es de vital ayuda en la planificación de la radioterapia, guiando su uso sobre todo en intensidad modulada a ganglios para-aórticos comprometidos, ayudando a reducir la irradiación a órganos en riesgo de exposición, particularmente el intestino.

Definición: tumor limitado al cuello uterino con un diámetro menor de 4 cm, lo cual incluye los estadios IA1, IA2, IB1 y IIA1.

La conización con asa o en frío con márgenes libres es considerada como tratamiento suficiente para este estadio, especialmente en pacientes con deseos de descendencia. Asimismo este consenso recomendó la realización de la conización, preferiblemente en una sola pieza y con un estudio histopatológico extenso de la pieza.

El estadio IIA1 se define como tumor que se extiende del cuello uterino al tercio superior de la vagina con lesión tumoral menor o igual de 4 cm de diámetro.

Histerectomía radical (abierta o laparoscópica) histerectomía ampliada tipo III más disección ganglionar pélvica. La preservación de los ovarios depende de la edad y deseos de la paciente. En caso de preservar ovarios se recomendó, la transposición fuera de la pelvis mayor y deben ser marcados con clip metálico. Ante hallazgos intra-operatorios de ganglios positivos, mediante biopsia peroperatoria, se recomendó, omitir la histerectomía y considerar completar la disección ganglionar pélvica.

La realización de resecciones parametriales menos extensas (tipo II) en pacientes con bajo riesgo de invasión parametrial y procedimientos preservadores de nervios autónomos pelvianos, han demostrado en algunas series publicadas un control local y regional de la enfermedad, similar a los procedimientos convencionales y una marcada disminución de la incidencia de morbilidad urinaria, sexual y digestiva, relacionada con la sección de los plexos nerviosos autonómicos pelvianos.

Se recomendó la técnica de biopsia del ganglio centinela solo para centros con protocolos de estudio aprobados. Este consenso recomendó considerar esta metodología como una modalidad experimental y no como tratamiento estándar, así el procedimiento debe incluir siempre la disección ganglionar pelviana reglada hasta que esta técnica sea avalada por estudios multicéntricos aleatorizados.

El tratamiento de elección para esta etapa clínica de la enfermedad es la radioterapia con quimioterapia concurrente con esquemas a base de platino. Para este fin el esquema específico de tratamiento será el siguiente: radioterapia externa 4 000 cGy seguida de braquiterapia de alta o mediana tasa de dosis, mediante 4 implantes útero vaginales de 700 cGy cada uno, para una dosis total de 2 800 cGy. Dosis al punto A 8 000- 8 500 cGy siendo más utilizado 8 000 cGy, (se denomina punto A al situado 2 cm por encima del orificio externo del cuello uterino y 2 cm por fuera, sitio donde la arteria uterina cruza el uréter).

Radioterapia externa a pelvis con una dosis de 4 500 cGy, con extensión del campo a vagina inferior y regiones inguinales (si es necesario, es decir, si las lesiones se extienden hasta el 1/3 inferior de vagina). Se administrará una dosis adicional (boost) de 1 000 cGy al (los) parametrio (s) afectado(s). Este esquema va seguido de braquiterapia de alta o mediana tasa de dosis mediante 4 implantes útero vaginal de 700 cGy cada uno, para un total 2 800 cGy. Quimioterapia concurrente con cisplatino semanal a dosis de 40 mg/m2 administrada 4 horas antes de la radioterapia externa durante 6 semanas. Se realizará un ciclo adicional antes del segundo implante útero-vaginal, para un total de 7 ciclos de quimioterapia.

Quimioterapia concurrente con cisplatino semanal a dosis de 40 mg/m2, administrada 4 horas antes de la radioterapia externa durante 6 semanas. Se realizará un ciclo adicional antes de segundo implante útero-vaginal. Total: 7 ciclos de quimioterapia.

Asimismo debe diseñarse un manejo adicional de la enfermedad a distancia dependiendo de la localización, volumen y extensión. Para el tratamiento de la enfermedad a distancia de bajo volumen puede tratarse con un campo adicional de tratamiento con radioterapia externa.

Puede considerarse esquemas a base de platino solo o en combinación con 5 fluouracilo, paclitaxel o topotecan.

1. Revisión minuciosa de la historia clínica de la paciente, indicaciones del tratamiento de radiante y de los estudios de extensión, incluyendo estudios de tránsito intestinal en caso de pacientes con cirugía pelviana previa. Debe colocarse marcador en vagina para conocer el límite inferior del tumor.

La paciente será colocada en decúbito supino, con inmovilización sobre una cuna alfa desde cintura hasta mitad de los muslos. Las piernas estarán en posición natural de aducción y los brazos cruzados sobre el tórax. Cortes tomográficos cada 5 mm desde L2 hasta 2 cm por debajo de la vulva.

2. Recto: se debe definir el volumen del recto en toda su longitud, desde el esfínter anal hasta la reflexión de sigmoides y no solo la porción del recto que vaya a incluirse en el campo de irradiación. La dosis administrada al recto se mantendrá, siempre y cuando este no conforme el PTV, de acuerdo a los siguientes parámetros V70 < 25 % y V60 < 40 % a fin de evitar la aparición de proctitis graves.

Pacientes en las cuales no pueda realizarse la colocación de los implantes, se indicará radioterapia externa a campo reducido hasta 6 000 - 6 600 cGy con metodología 2D, 3D o radioterapia de intensidad modulada (IMRT).

NOTA: en cuanto a la invasión linfovascular (ILV), solo se considerará, como indicación de radioterapia adyuvante, cuando esté acompañada de al menos un criterio de los anteriores. La ILV como único factor no se considerará una indicación formal para radioterapia adyuvante a la cirugía.

La recurrencia central resecable corroborada histológicamente, sin evidencia clínica radiológica de metástasis a distancia, debe ser considerada el rescate quirúrgico, especialmente en pacientes no irradiadas previamente. En pacientes con recaídas centrales resecables o no, que no hayan sido previamente irradiadas, la radioterapia con o sin quimioterapia concurrente será el tratamiento de elección. Si la paciente fue irradiada hace más de 2 años, la radioterapia puede ser nuevamente considerada.

Los protocolos integrados de radioterapia con o sin quimioterapia concurrente más cirugía, han presentado una tasa de morbilidad moderadamente mayor al uso de radioterapia con o sin quimioterapia concurrente sin cirugía. Por lo que se recomendó reservar la cirugía en caso de persistencia de enfermedad en pacientes con un estadio inicial Ib2 o IIa1.

Con base a estudios clínicos aleatorizado se recomienda como tratamiento de primera línea los antidepresivos tricíclicos, ligandos de canales de calcio, inhibidores selectivos de captación de serotonina y noradrenalina y lidocaína tópica. Como segunda línea se dispone de: opioides y tramadol. Estos medicamentos pueden ser de primera línea en algunas circunstancias. Una tercera línea puede consistir en tratamiento con antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas NMDA, capsaicina tópica, canabinoides (Cuadro 3).

En las pacientes con cáncer de cuello uterino la mayoría de las veces se presenta una combinación de distintos tipos de dolor (nociceptivo somático y visceral + neuropático) el cual se ha denominado dolor mixto, por lo que se recomienda utilizar analgesia balanceada.

Aquellos vinculados a la enfermedad misma: inapetencia, pérdida de peso, sangrado vaginal profuso, flujos fétidos entre otros, que implican para la mujer una condición de minusvalía ante su pareja sexual.

La cirugía pélvica puede causar efectos psicológicos y fisiológicos, tales como sequedad vaginal, menopausia temprana, sentimientos de pérdida de la feminidad. Algunos estudios han reportado que hasta 25 % de mujeres con estadios tempranos de la enfermedad sufren de disminución de la lubricación y acortamiento del canal vaginal, hasta 5 años después de la histerectomía radical. En cuanto a los tratamientos de radioterapia, el impacto sobre la salud sexual femenina se explica fácilmente por dos efectos secundarios indeseables: la incontinencia urinaria y la disfunción intestinal.

Evidentemente, tales síntomas afectan también a la pareja, empeorando aun más la situación, pues la mujer experimenta una intensa ansiedad anticipatoria ante la perspectiva de la intimidad, y la probable pérdida del interés en el contacto sexual. Esta ansiedad se potencia por los temores de un posible "daño" como resultado del coito.

Otras perturbaciones en el área psicoemocional, relacionados con la quimioterapia y la radioterapia son las sensaciones de intensa fatiga que estas producen, que añaden un componente más a la alteración de la respuesta erótica. Asimismo, la paciente puede experimentar trastornos depresivos, subsecuentes no solo a los tratamientos, sino producto del intenso sufrimiento emocional por la alteración de la imagen corporal y los sentimientos de minusvalía

Sin duda, las patologías psicoemocional son numerosas: pérdida de la autoestima, sentimientos de pérdida del atractivo físico, preocupaciones sobre la actitud del compañero sexual. Vale la pena referir un aspecto poco mencionado y que se relaciona en cierta forma con las campañas que se realizan en torno a la prevención. En ellas se nombra VPH y su relación con el cáncer de cuello uterino, y se menciona como factor de riesgo la "promiscuidad" o la existencia de múltiples compañeros sexuales. Muchas mujeres pueden experimentar graves sentimientos de culpa y asumir que la enfermedad es una especie de "castigo divino", potenciando conductas de culpa y trastornos depresivos en consecuencia.

El componente de la vinculación afectiva, parte crucial de una sexualidad sana, se relaciona directamente con las relaciones con el compañero de vida. No cabe duda de que un sólido lazo afectivo (ternura, comunicación, intereses comunes, hijos, etc.) facilita la superación de los indudables tropiezos en el área sexual resultantes de la enfermedad. En este mismo sentido, la información que se aporte sobre los posibles efectos secundarios de los tratamientos, permitirá una mejor preparación para las circunstancias futuras.

Las intervenciones en el ámbito de la rehabilitación sexual en pacientes con cáncer del cérvix son parte fundamental en la consecución de una buena calidad de vida. La sexualidad es un aspecto esencial en la vida de los seres humanos, y como tal debe ser tratado por quienes trabajan en oncología. Muchas veces las mujeres reportan que son poco informadas sobre el tema, y se establece una especie de "conspiración del silencio", entre médicos y pacientes. Y el auxilio se encuentra en una oportuna intervención psicoterapéutica, en el marco de la necesaria óptica interdisciplinaria que requieren los tiempos actuales.

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