Prevención de la resistencia bacteriana a antimicrobianos. Aspectos farmacológicos.

Prevention of bacterial resistance to antimicrobial agents. Pharmacological aspects.

Martín G, Carmona O.

RESUMEN

    Con la aparición de los antimicrobianos, hace más de 60 años, cambió el curso de la historia de las enfermedades infecciosas; es así como la tasa de mortalidad disminuyó de 797 por cada 100.000 habitantes en 1900 a 36 por cada 100.000 habitantes para 1980.

    Sin embargo, a pesar de los éxitos alcanzados por las medidas sanitarias preventivas y por el uso de fármacos antimicrobianos, siempre hubo preocupación, debido a que la introducción de un nuevo fármaco antimicrobiano iba seguida de resistencia bacteriana (RB) al mismo.

    De esta forma se plantean estrategias para la prevención de la RB, tanto en el ecosistema hospitalario como en el comunitario.

    Algunas de las estrategias que deben ser tomadas en consideración en la comunidad son: control sobre el libre expendio de antimicrobianos, políticas sanitarias gubernamentales relacionadas con las medidas higiénicas, control de epidemias, vacunaciones y control del uso de antimicrobianos en veterinaria, entre otros.

    En cuanto a las estrategias para el control de la RB en el medio hospitalario se hace énfasis en las medidas de asepsia y antisepsia que deben practicarse a diario en los hospitales por el equipo de salud. Además, se mencionan seis puntos importantes a tener en consideración en ambos ecosistemas.

    Por último, se dan recomendaciones, de manera de poner en práctica algunos conceptos farmacológicos: 1) En lo posible usar antimicrobianos de espectro reducido; 2) Usar combinaciones de antimicrobianos sólo cuando se justifique; 3) Usar antimicrobianos bactericidas; 4) Evitar la selección de terapia antimicrobiana empírica; 5) Restringir el uso profiláctico de los antimicrobianos; 6) Conocer y evaluar el concepto PK/PD en sus diferentes expresiones, de manera de asegurar el uso de dosis y tiempos adecuados, que repercutirá con mayor probabilidad de cura del paciente y menor posibilidad de aparición de resistencia; 7) Estar actualizado en los avances quimioterapéuticos.

    Conclusiones: Las herramientas más importantes con las que contamos para controlar la RB son: la prevención de las infecciones y el uso adecuado de antimicrobianos. Sólo a través de una comisión de control de infecciones nosocomiales se podrá prevenir y controlar el problema, particularmente el relacionado con la RB a los antimicrobianos, el cual es considerado un "problema de Salud Pública" en todo el mundo.

Palabras-clave: Resistencia bacteriana, prevención, antimicrobianos, Infección nosocomial, control de infección, PK/PD, estrategias farmacológicas, estrategias de prevención, vigilancia de resistencia bacteriana a antimicrobianos.

INTRODUCCIÓN

    Con la aparición de los antimicrobianos, hace más de sesenta años, cambió el curso de la historia de las enfermedades infecciosas; es así como la tasa de mortalidad disminuyó, de 797 por 100.000 en 1900 a 36 por 100.000 en 1980.¹ Luego, en la década de los 80, hubo un aumento, debido fundamentalmente a la aparición del SIDA.

    Si bien es cierto que el desarrollo y uso de los antimicrobianos ha sido una de las medidas más importantes que condujeron al control de las infecciones bacterianas en el siglo XX, otros avances médicos, como las vacunas y los programas de prevención efectivos, las mejoras en medidas sanitarias como la higiene, nutrición y niveles de calidad de vida, también contribuyeron a disminuir las enfermedades infecciosas.

    Por otra parte, la terapia antimicrobiana le dio herramientas al médico para prevenir algunas infecciones y curar otras, además de interrumpir la transmisión de algunas de ellas.

    Sin embargo, a pesar de los éxitos alcanzados por las medidas sanitarias preventivas y por el uso de estos fármacos, siempre hubo preocupación, pues la introducción de un antimicrobiano iba seguida de resistencia bacteriana (RB).

    Es así como el primer caso de resistencia a antimicrobianos comenzó con la aparición de cepas de Staphylococcus resistentes a penicilina, a comienzos de los años 50. Posteriormente, la aparición de multirresistencia de Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus, Shigella y Plasmodium falciparum se hizo presente.

    Por otra parte, la resistencia de gérmenes nosocomiales a los antimicrobianos representa un grave problema, especialmente la relacionada con bacilos Gram-negativos como: enterobacterias (K. pneumoniae, E. aerogenes, E. coli), P. aeruginosa, Acinetobacter sp, Serratia marcescens y cocos Gram-positivos como Staphylococcus resistentes a meticilina, Enterococcus resistentes a vancomicina y Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina.

Estrategias para la prevención de la RB.

    Como se ha discutido anteriormente,² el ecosistema hospitalario y el comunitario son diferentes y, como consecuencia, también las infecciones, su severidad, los gérmenes involucrados y la frecuencia de RB son diferentes, por lo que debemos plantearnos estrategias diferentes a la hora de hablar de prevención de la resistencia a los antimicrobianos.

    En la comunidad son fundamentales las políticas sanitarias gubernamentales relacionadas con la higiene, el control de epidemias y su erradicación, para evitar su transformación en infecciones endémicas, vacunaciones, medidas relacionadas con el mejoramiento de la calidad de vida, entre otras.

    Existen factores de riesgo global que contribuyen con el aumento de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos en la comunidad, tales como el aumento del comercio internacional de alimentos, especialmente carnes, y el aumento de viajeros internacionales. El control, en parte, se logra con el uso adecuado de antimicrobianos en animales (en veterinaria se usa antibióticos en cantidades exorbitantes).³

    También es necesario en nuestro medio el "control sobre el expendio libre de antimicrobianos en las farmacias". En las farmacias no sólo existe el libre expendio de estos fármacos, sino que también en ellas se hacen "diagnósticos" y se "indican" inadecuadamente estos fármacos. La medida arriba mencionada será parte fundamental de la prevención de la RB a los antimicrobianos en la comunidad.

    Mientras que en la comunidad el número de pacientes involucrados es mayor, en el medio hospitalario la severidad del proceso infeccioso y la RB a los antimicrobianos son los mayores problemas a que se enfrenta día a día el grupo de salud del hospital. Se han dado cifras de la mortalidad debida a la RB a los antimicrobianos en hospitales de países desarrollados;⁴ también las diferencias de RB ante los diferentes antimicrobianos usados, en infecciones comunitarias y en infecciones hospitalarias (públicas y privadas) en Venezuela, las cuales ilustran el problema antes mencionado.⁵

    Es importante señalar que en este medio un solo paciente puede, en pocas horas, influir en la ecología hospitalaria, si no se toman las medidas adecuadas de asepsia y antisepsia. Las medidas de aislamiento del paciente, control del tráfico del personal en la UCI, adecuado uso de guantes, tapabocas y batas,⁶ la presencia de lavamanos en las diferentes áreas críticas del hospital (UCI, cirugía, salas de hospitalización) y el uso de soluciones antisépticas,⁷ son medidas sencillas, que no se cumplen en nuestro medio hospitalario. Como hemos discutido anteriormente,⁵ los hospitales con más de 500 camas (hospitales universitarios) son más susceptibles de sufrir estos problemas, debido a la presencia de mayor número de personas (incluyendo estudiantes, personal no entrenado y visitantes), y al esparcimiento de infecciones por gérmenes resistentes entre pacientes. En relación con este último punto, hemos ilustrado estas diferencias en la frecuencia de resistencia entre hospitales públicos (universitarios) y hospitales privados.⁵ Además, en los hospitales se ha visto aumentada la población de alto riesgo, hospitalización prolongada de pacientes crónicos, especialmente en caso de inmunosuprimidos, y el aumento (frecuencia y tiempo) en el uso de procedimientos invasivos.

    De esta manera, surgen los pacientes colonizados o infectados que "generan resistencias",⁸ localizados en UCI especialmente aquellos pacientes con sondas, infusiones intravenosas, respiradores y otros elementos. Estos pacientes deben recibir cuidados especiales en el tratamiento farmacológico y en las medidas de asepsia y antisepsia. Tenemos evidencias que reflejan requerimientos especiales por parte de estos pacientes, pues hemos comprobado la diferencia en la frecuencia de RB entre los pacientes de salas quirúrgicas y las UCI.⁹

    Además de las medidas especiales de asepsia y antisepsia para evitar la transmisión horizontal de gérmenes, y que también constituyen medidas de control de la infección en el medio hospitalario, existen otras medidas que pueden considerarse estrategias comunes, a saber:

    1) Monitoreo del uso de antimicrobianos. Sobre este punto hay mucho que hacer en nuestro país.

    2) Monitoreo de la RB a antimicrobianos. Este programa ha funcionado en nuestro país exitosamente por más de una década. Sus aportes han sido de gran relevancia.

    3) Minimizar el tiempo y optimizar el diagnóstico bacteriológico. Para ello es necesario el uso de nuevas técnicas y metodologías. Es también imperativo el control de calidad en los laboratorios de bacteriología.

    4) Diagnostico clínico y microbiológico (presuntivos o definitivos) antes de instaurar la terapia antimicrobiana

    5) Educación continua sobre el uso adecuado de antimicrobianos.

    6) Elaborar guías en cada hospital¹⁰ basadas en los resultados del monitoreo de la RB y del uso local de antimicrobianos.

Medidas farmacológicas de prevención de la RB.

    Los antimicrobianos son los fármacos que ocupan el segundo lugar en frecuencia de indicaciones y su consumo alcanza toneladas por año.³

    Debemos estar conscientes de que la terapia antimicrobiana es diferente a otras formas de farmacoterapia, pues en este caso, además de las características del paciente y el fármaco, existe la tercera variable, representada por el microorganismo responsable de la infección. Por una parte, constituye una ventaja el hecho de que podemos estudiar parámetros farmacodinámicos con el microorganismo aislado del paciente (receptor); pero, por otra parte, se establece una compleja interrelación entre paciente, microorganismo y fármaco antimicrobiano. Así, la actividad del antimicrobiano trata de ser bloqueada por el mecanismo de resistencia creado por el microorganismo.

    El uso del antimicrobiano es determinante en el desarrollo de RB ante él, y crea la presión de selección de cepas mutantes. Una serie de factores pueden influenciar la velocidad y tipo de mutantes que pueden ser seleccionados; así, la concentración de un antimicrobiano durante la selección va a determinar la frecuencia de aparición de mutantes resistentes.¹¹ Por tanto, la concentración del antimicrobiano en el sitio de infección o en el plasma y su relación con la concentración inhibitoria mínima (CIM) es fundamental para prevenir la resistencia al antimicrobiano en el momento de instaurar la terapia farmacológica eficaz. En relación con el parámetro farmacodinámico (CIM), su aumento, aunque sea pequeño, como consecuencia del uso del antimicrobiano, es manifestación de RB.¹¹

    Existen varios conceptos de gran importancia en el momento de indicar un antimicrobiano adecuadamente,¹² y de esta manera, controlamos o prevenimos la aparición de RB. Para lograr estos fines se deben poner en práctica las siguientes recomendaciones.

    1) En lo posible usar antimicrobianos de espectro reducido, que sean eficaces contra el germen implicado. Evitar el uso de antimicrobianos de amplio espectro; éste cubriría más las deficiencias y temores de quien lo indica. Así por ejemplo, si tenemos una infección por Streptococcus pyogenes que podría ser tratado con penicilina, entonces, ¿por qué indicar un novedoso antimicrobiano de amplio espectro y probablemente de menor eficacia?

    En Dinamarca¹³ y Suecia,¹⁴ países con la más baja incidencia de resistencia a antimicrobianos en el planeta, los fármacos más frecuentemente usados son los viejos y los de espectro reducido. Además, usan los antimicrobianos sólo en aquellos casos con diagnóstico clínico y microbiológico. Por otra parte, se ha encontrado asociación entre el uso indiscriminado de antimicrobianos y el desarrollo de resistencia en los hospitales.¹⁵

    2) Usar combinaciones de antimicrobianos, para aumentar la eficacia y disminuir la RB. Esto se pone en práctica ante gérmenes con problemas de resistencia y en infecciones mixtas y severas. Existen estudios clínicos controlados en los cuales, usando el concepto PK/PD ([antimicrobiano]/CIM), se demuestra que el uso de la terapia combinada produce menor frecuencia de resistencia que la monoterapia.¹⁶

    3) Usar antimicrobianos bactericidas. Esta recomendación es especialmente necesaria en los casos de inmunosuprimidos. No podemos dejar de mencionar el VIH, donde se hace necesario, no sólo el uso de varios antimicrobianos, sino también el uso de antimicrobianos bactericidas.

    4) Optimizar la selección y la duración de la terapia antimicrobiana empírica

    5) Los tratamientos profilácticos sólo deben ser indicados cuando sea estrictamente necesarios y por el tiempo adecuado, de acuerdo a los gérmenes potencialmente involucrados. Generalmente este tipo de tratamiento es de corta duración. Esta es una de las indicaciones más frecuentemente incorrecta, tanto en los hospitales como en la comunidad.

    6) Conocer y evaluar las dosis y concentraciones de los antimicrobianos (parámetro farmacocinético) y su relación con la CIM (parámetro farmacodinámico). Este concepto de PK/PD es actualmente considerado fundamental por el médico farmacólogo básico y clínico, para asegurar que la dosis seleccionada en relación con la CIM es la adecuada para garantizar la eficacia en los estudios de farmacología clínica de los antimicrobianos, desde sus primeras fases.^17,18

    En infecciones hospitalarias se hace actualmente necesario aplicar el concepto PK/PD,^16,19 ya no sólo para determinar eficacia, sino también asegurarse de que la concentración a ser alcanzada permita prevenir^20,21 la resistencia (figura 1). Los estudios farmacodinámicos sobre la emergencia de RB tienen actualmente gran importancia; así demuestran que la probabilidad de emergencia de resistencia bacteriana durante la terapia se puede predecir conociendo el PK/ PD.^16,21

Figura 1. Datos simulados (hipotéticos) de tiempo y concentración y valores medios (lìnea continua) en una sub-población de sujetos clínicos, ilustrando concentraciones asociadas con eficacia óptima, posible resistencia y posible toxicidad.

    Existen estudios in vitro^20,21 en modelos animales^20,22 y diversos ensayos clínicos realizados,^16,19,20 tanto en la Comunidad Europea como en EE UU, que demuestran una clara relación entre PK/PD (AUC_0-24 /CIM) y el desarrollo de resistencia bacteriana ante el antimicrobiano en estudio. Es importante enfatizar que la relación antes mencionada es más clara y evidente que cualquier otro factor de riesgo clínico en pacientes para predecir la aparición de RB.

    Se debe aclarar que el PK/PD y sus diferentes expresiones: AUC_0-24 /CIM, C_max /CIM, T >/CIM (figura 2) variará de acuerdo al germen involucrado, su CIM ante el antimicrobiano de elección y sus características farmacocinéticas. Por tanto, su uso debe ser individualizado, en lo posible, especialmente en aquellas infecciones por gérmenes nosocomiales¹⁹ con alta posibilidad de resistencia. Una serie de factores pueden influenciar la velocidad y tipo de mutantes que pueden ser seleccionados bajo la presión de los antimicrobianos. La frecuencia de aparición de mutantes pueden variar en forma importante para un antimicrobiano, dependiendo de su concentración durante la selección. A bajas concentraciones de los antimicrobianos (referidas a la relación PK/PD) las mutaciones pueden proteger efectivamente a las bacterias de la acción de los antibióticos y ser seleccionadas. Sin embargo, una vez que la concentración del antibiótico aumenta, el número de bacterias mutantes seleccionables disminuye; estos resultados han sido puestos en evidencia en estudios a nivel molecular.¹¹

Figura 2. PEAK/MIC, AUC24h/MIC y T>MIC son los principales índices de PK/PD relacionados con eficacia antimicrobiana.

    Las diferentes expresiones del PK/ PD (Cmax/MIC, AUC₂₄ / MIC, T encima de MIC) se han propuesto para evaluar y predecir la eficacia clínica de los antibióticos. Por ejemplo, fluoroquinolonas: AUC₂₄ / MIC; aminoglicósidos: Cmax/MIC; ß-lactámicos: T>MIC. Este método se propone como básico para optimizar la eficacia y minimizar las oportunidades de RB. Estas medidas deben ser tomadas directamente en el momento de administrar el adecuado tratamiento farmacológico al paciente.

    7) Considerar los nuevos avances quimioterapéuticos: a) nuevas moléculas de antimicrobianos con viejos mecanismos de acción. Los últimos en salir al mercado son fundamentalmente bacteriostáticos, inhibidores de síntesis proteica:²³ linezolid (oxazolidinona); sinercid (quinupristin/dalfopristin); éstos efectivos contra Gram-positivos. Telitromicina (ketólido), una molécula derivada de un macrólido, en la que un grupo cetona es sustituido por una cadena lateral, aumentando su actividad ante cepas resistentes. De esta forma, introduciendo cambios en las moléculas, es como se han actualizado algunas que alcanzaron alta capacidad de crear resistencia bacteriana; así surgieron: cefalosporinas de tercera y cuarta generación, carbapenemos y otros. b) nuevas moléculas con nuevos mecanismos de acción. Su introducción tomará algunos años, pues están en fases tempranas de investigación. Estos compuestos son: 1) inhibidores de mecanismo de resistencia: los inhibidores de las bombas de eflujo,²⁴ administrados conjuntamente con moléculas de antimicrobianos ya conocidas (quinolonas, ß-lactámicos, tetraciclinas, macrólidos), que activen estas bombas como mecanismo de resistencia en la bacteria.²⁵ De este grupo inhibidor de bomba de eflujo, ya está en fases clínicas la glicilcilina23 (una tetraciclina con un inhibidor de la bomba de eflujo). Estos constituirían el segundo grupo de fármacos creados específicamente para inhibir resistencia;²⁵ el primer grupo conocido son los inhibidores de ß-lactamasa, los que aún están vigentes en su actividad;²⁶ 2) Inhibidores de la secreción de proteinas;²⁷ 3) Uso del NO (oxido nítrico) exógeno como bactericida.²⁸

    Por otra parte, el conocimiento del genoma humano y bacteriano seguramente aportará nueva metodología y tecnología que contribuirá en el futuro,²⁹ tanto en el diagnóstico como en la prevención de la RB.

CONCLUSIONES

    Las herramientas más importantes con las que contamos para controlar la RB son la prevención de las infecciones y el uso adecuado de los antimicrobianos. Creemos que se requieren estrategias más efectivas para controlar la selección y dispersión de microorganismos infecciosos y especialmente los resistentes.

    La prevención de la resistencia bacteriana pasa por la prevención de la enfermedad infecciosa. Cuando usamos un antibiótico para prevenir una enfermedad infecciosa es porque hemos fallado en prevenir la enfermedad. Los esfuerzos sanitarios tienen que ir dirigidos a prevenir la enfermedad, más que a tratarla; esta es la medicina del futuro.

    El mejor mecanismo para prevenir la resistencia a los antimicrobianos incluye: las vacunas, interrupción de la transmisión horizontal de los microorganismos mediante medidas higiénicas y sanitarias y, en el hospital, la aplicación de las normas de control de las infecciones nosocomiales.

    Sólo a través de una comisión de control de infecciones nosocomiales, integrada por personas expertas y motivadas, se podrá prevenir y controlar este problema; particularmente el relacionado directamente con la resistencia bacteriana a los antimicrobianos, el cual es considerado actualmente un "problema de Salud Pública"2 en todos los países del mundo.

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