1 Dpto. de Ingeniería Electrónica, UNEXPO Vicerrectorado Puerto Ordaz, Venezuela

2 Dpto. de Ingeniería Metalúrgica, UNEXPO Vicerrectorado Puerto Ordaz, Venezuela

Email: sergiovelasquezg@gmail.com

(Recibido Octubre 2012 Aceptado Marzo 2013)

La insulina secretada por las células del páncreas es la encargada de promover la asimilación de glucosa por las células del organismo. De esta manera, el páncreas provee una tasa basal de 22 mU/dl, la cual puede aumentar para compensar la glucosa absorbida durante una ingesta de alimentos [1]. Ahora, en la ausencia de insulina (Diabetes Tipo 1), las concentraciones de glucosa en el organismo pueden elevarse (hiperglicemia) o reducirse (hipoglicemia) de las condiciones normales (euglicemia). Este padecimiento al no ser tratado de manera adecuada puede ocasionar diferentes complicaciones a largo plazo como: retinopatía, neuropatía, nefropatía, y daño de tejido.

Por otro lado, la insulina en el organismo puede no ser procesada de manera adecuada (resistencia a la insulina) o no ser suficiente en cantidad, o en ocasiones la glucosa producida por el hígado puede no estar completamente regulada[2], lo cual también provoca concentraciones altas de glucosa (Diabetes Tipo 2).

Esta última enfermedad, en ciertos pacientes se atiende solamente siguiendo un estricto régimen de ejercicio y dieta. Sin embargo, en ocasiones puede también necesitarse infusiones externas de insulina, pero en menor cantidad que para diabéticos tipo 1.

La diabetes mellitus tipo 2 es una de la enfermedades de más rápido desarrollo en la sociedad moderna. La falta de un régimen de ejercicio físico y los cambios en costumbres alimenticias han sido algunos de los tantos factores que han favorecido el crecimiento de esta enfermedad [3]. En la comunidad de control ha buscado atacar el problema de regulación de glucosa desde su perspectiva. Dos estrategias se vislumbran: (a) control basado en una bomba de infusión que provea en tiempo real una taza de insulina variable, la cual pueda ser ajustada por medio de un controlador que reciba las lecturas de un sensor continuo, (b) control por medio de un esquema de múltiples infusiones diarias de insulina.

Dentro de la primera categoría, se tienen aportaciones de estrategias de control basadas en modelos de la dinámica glucosa-insulina, buscando diseñar algoritmos robustos que puedan tolerar la posible incertidumbre al tratar diferentes pacientes [4- 10].

Ahora, en los esquemas multidosis, diferentes estrategias también se han sugerido buscando combinar diferentes clases de insulina para recrear el comportamiento del páncreas, y optimizar la misma de manera que se mantenga regulada la glucosa [11 - 13].

No es objetivo del artículo presentar estrategias nuevas de control, sino inducir al lector a los posibles problemas desde un punto de vista de control automático, teniendo en mente una futura implementación experimental de estos algoritmos.

El páncreas en condiciones normales provee una tasa constante de insulina (22 mU/dl), la cual se ve incrementada durante la ingesta de alimentos [4]. Por lo tanto, idealmente se debe buscar imitar este comportamiento en pacientes diabéticos a través de infusiones de insulina. Ahora, asumiendo que la insulina es inyectada de manera subcutánea, el proceso de absorción al torrente sanguíneo produce un retraso inherente, es decir el efecto de la infusión nunca podrá ser inmediato.

Los tres constituyentes más importantes en la alimentación de una persona son los carbohidratos, las grasas y las proteínas. Cuando se realiza una ingesta, de los nutrientes se obtiene la glucosa y esta depende de la insulina para poder ser aprovechada por las células.

La glucosa es el último eslabón de los carbohidratos ingeridos y tiene tres destinos principales: almacenarse en forma de glucógeno en hígado y músculos, convertirse en grasa o ser utilizada directamente [11]. En este sentido, el hígado es el único órgano productor de glucosa ya que el glucógeno muscular se utiliza como fuente de energía en el mismo músculo.

Por otra parte, la regulación glucémica natural tiene por objetivo asegurar un perfecto equilibrio entre la producción de glucosa y su consumo, donde las principales hormonas implicadas en el control son la insulina, el glucagón, la hormona del crecimiento, los glucocorticoides, la adrenalina y la tiroxina [10].

El principal órgano encargado de que se realice la regulación glucémica es el páncreas, es el responsable de la digestión de las grasas, las proteínas y los carbohidratos de cadena larga, mediante enzimas (función exocrina) y la regulación del nivel de glucosa sanguínea, mediante el glucagón (hormona hiperglucemiante) y la insulina (hormona hipoglucemiante), un esquema se muestra en la Figura 1 [7].

En sujetos sanos tiene lugar un incremento de la insulina plasmática y de la glucemia después de una ingesta, esto es lo que se conoce como estado postprandial.

La concentración de insulina en la vena porta es muy superior a la de la circulación periférica. Estos cambios en las concentraciones de glucosa y de insulina a nivel portal producen en el hígado la supresión de la producción de glucosa y la estimulación en la síntesis de glucógeno.

Tal es la capacidad metabólica del hígado que entre un 60% y un 70% de los carbohidratos ingeridos se almacena en los tejidos hepático y extrahepático, probablemente en forma de grasa y glucógeno, mientras que el 30% o 40% restante es oxidado (consumido), ver Figura 1.En algunos casos se desea que esta liberación sea más lenta de lo normal. Por lo que se añade protamina o zinc, lo cual retrasa la absorción y la actividad biológica de la insulina (American Diabetes Association 2002), (Dickerson 1999), con el objetivo de reproducir la taza basal de insulina por el páncreas.

En general, la insulina se divide en tres clases de acuerdo a su origen: bovina, porcina y humana, y por la duración de su acción: ultrarrápida (Lispro), rápida (Regular), intermedia (NPH), lenta y ultralenta. (Dickerson 1999), (Flores et al. 1984).

La Tabla I presenta las propiedades de liberación de diferentes tipos de insulina humana.

Estudiando las propiedades de absorción de cada insulina (Tabla 1), se pueden sugerir varios regímenes terapéuticos.

Analizando las costumbres comunes deben entonces considerase tres alimentos por día, donde la comida (12:00-14:00 hrs.) es la ingesta fuerte del día. Como resultado se sugieren estrategias de tres o dos dosis diarias programadas antes de cada ingesta [5]. Debido los tiempos de absorción, se sugiere programar las dosificaciones de insulina Lispro 15 minutos antes de la ingesta, y la insulina Regular de 30 a 45 minutos antes. En todos los esquemas propuestos, el objetivo es proveer una alta concentración de insulina durante la absorción post-prandial por medio de una insulina de acción rápida (Lispro o Regular), en conjunto con una concentración constante a través de una insulina de lenta liberación (NPH, Lenta o Ultralenta).

La dosificaciones pueden cuantificarse de manera inicial siguiendo una proporción de 0.5 U/kg/dia por paciente (APhA Special Report 2001), (Dickerson 1999), (Flores et al. 1984). Sin embargo, esta proporción debe ajustarse a las necesidades de cada paciente, y en ocasiones debe incrementarse debido a stress o alguna enfermedad. Por lo que se propone un sistema de ajuste automático de dosificaciones utilizando objetivos de control.

El objetivo de control puede definirse a partir del rango de variación para la concentración normal de glucosa (CNG) en un paciente diabético

El método de control en lazo cerrado debería de mantener la glucosa en sangre dentro de unos niveles de seguridad para evitar así las complicaciones de la diabetes, pero además se ha de mantener con la menor variabilidad posible, con el mayor rechazo posible a las perturbaciones (ingestas de carbohidratos) y sin influencia de las incertidumbres del sistema metabólico sobre el diseño del controlador (efectos no modelados). Pero existe una principal limitación de la propuesta del controlador y es el uso exclusivo de la insulina para mantener la normoglucemia, que causa descensos "controlados" de la glucosa en sangre, no existiendo una entrada al sistema que realice una subida controlada de glucosa (como podría ser la hormona glucagón).

Por medio de la realización de esta investigación se ha planteado el estudio de las consideraciones y diversas alternativas para lograr un sistema que permita monitorear constantemente el nivel de glucosa en plasma en pacientes en condiciones críticas, y posteriormente calcular una dosis adecuada de insulina a suministrar al mismo vía intravenosa manteniendo el nivel de glucosa en un rango entre 80 y 110 mg/dl [1]

El sistema diseñado, no contempla perturbaciones distintas a la alimentación del paciente como los medicamentos ingeridos. En la Figura 5 se ilustra un diagrama de bloques con los elementos que conforman el sistema de monitoreo continuo y control en lazo cerrado.

El PID es un regulador ampliamente utilizado en la industria por simplicidad, flexibilidad y fácil sintonizado, que no siempre necesita la explicitación de un modelo ya que generalmente se utilizan reglas empíricas. Un regulador PID puede modelar el sistema metabólico no patológico, ya que describe la respuesta multifásica de la producción de insulina por el páncreas a un cambio instantáneo de glucosa en sangre, situación que no identifica la absorción de glucosa mediante una ingesta. La respuesta del controlador PID se compone de la suma de tres componentes que reaccionan lentamente a la glucosa, inmediatamente a la glucosa y/o a la velocidad de cambio de la glucosa (Steil, Panteleon & Rebrin 2004, Steil et al. 2006, Steil, Rebrin & Mastrototaro 2006), en la Figura 6 se muestra de forma gráfica la analogía.

El modo más efectivo de minimizar el error producido por el retardo de la acción de la insulina es administrarla cierto tiempo antes de que se produzca la ingesta. Esto es imposible cuando se diseña un algoritmo de control que basa sus acciones exclusivamente en la medida de glucemia observada en un momento dado, ya que la administración de insulina siempre será posterior a la ingesta pues el controlador no actuará hasta que los efectos de la absorción de carbohidratos empiecen a reflejarse en las medidas de glucemia.

El objetivo cuando el controlador trabaja en el modo de funcionamiento FCL (Full Closed Loop),es reducir el tiempo que transcurre desde que se realiza la ingesta hasta que el algoritmo empieza a administrar insulina. En este trabajo se propone reducir ese tiempo de respuesta mediante un estimador de ingestas que permita detectar en una fase más temprana las elevaciones de las concentraciones de glucemia en sangre.

Figura 8

Para efecto de ilustrar al lector las posibles ventajas de un sistema con ajuste de dosificaciones, se realizan simulaciones a lazo cerrado utilizando una estrategia de ajuste presentada por Campos-Delgado et al. (2004), bajo los diferentes esquemas multidosis. Para este propósito, se utilizó un modelo no-lineal de un paciente diabético tipo 1, el cual consta de los siguientes sub-sistemas:

● Modelo de absorción de glucosa gástrica a partir de ingestas, medidas a través de su contenido de carbohidratos (Lehmann y Deutsch 1992)

● Modelo de absorción de insulina subcutánea desarrollado por Berger y Rodbard (1989)

El ajuste de los escalamientos se realiza al inicio de cada día usando:

El algoritmo PID es en esencia un algoritmo de control proporcional-integral-derivativo (PID). La ecuación general del algoritmo, utilizando la notación usual, es:

De acuerdo con (3) la función de transferencia del controlador es:

El valor de a (0.05< a < 0.2) es un valor práctico y se elige el mejor por ensayo y error.

Esto considerando una tasa de reabsorción de Glucosa de 2.5, una umbral de concentración de glucosa de 0.51 y una tasa de flujo de Glucosa de 8400.

El controlador fue implementados bajo la estructura de MATLAB^®

En la Figura 12 se muestra la densidad de insulina usada en las dosis usando el promedio de Welch, nótese que el método usado permite que el termino más adecuado para referirnos a él sea el de multidosis, debido a las dosis multiples que se suministran al paciente para logar el establecimiento de los niveles de Glucosa, y la correcta proporción Insulina/Glucosa.

1. El problema de control de glucosa en pacientes con Diabetes es un problema complejo, que requiere la compensación de grandes perturbaciones como la ingesta, ejercicio y estrés, con el peligro de inducir hipoglucemias en caso de sobre-actuación del controlador; una gran variabilidad intra-paciente, debida en parte a variaciones de la sensibilidad insulínica producidas por los ritmos circadianos; grandes retardos tanto en la actuación (de aproximadamente 2 horas) como en la medición (5-15 minutos); errores de medición medios del orden del 15 %, con una gran dispersión, y más significativos para glucemias bajas; y problemas frecuentes de infusión irregular de insulina por fallos en la bomba. Así pues, los desafíos son múltiples y de gran calado.

2. El modelo permite hacer un buen control de las variaciones de la glucosa en pacientes, se tiene en cuenta que la información presenta incertidumbres (debido a lo particular de cada paciente). Se deben considerar incertidumbres (ruidos y/o perturbaciones para efectos electrónicos de simulación) en los parámetros tales como las sensibilidades hepáticas y periféricas de la insulina, así como en los gramos de carbohidratos de una comida, con el fin de controlar los efectos que produce una terapia dada de insulina sobre la glucemia.

3. Si suponemos variabilidad en cada paciente e incertidumbre en la comida, puede conseguirse un control más seguro de los posibles episodios de hiperglucemia y de hipoglucemia inducidos por la terapia de insulina, consiguiendo una reducción del número de episodios debido a esta afección.

4. Actualmente, los métodos desarrollados se integran en un modelo de avanzada basado en la ayuda a la decisión con la finalidad de obtener la dosis de insulina modelo y el tiempo de la inyección, que permitan reducir al mínimo el riesgo de hiperglucemias e hipoglucemias en pacientes con diabetes del tipo 1.