¹ Unidad de Endocrinología, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes;

² Laboratorio de Neuroendocrinología y Reproducción, Dpto. de Fisiopatología, Universidad de Los Andes, Mérida-Venezuela.

: Evaluar la resistencia y la sensibilidad a la insulina a través de los índices HOMAIR y QUICKI en adolescentes deportistas y establecer la relación entre estos índices, la grasa corporal, la leptina y el perfil lipídico.

: Evaluate the insulin resistance and insulin sensitivity indexes in sport-players adolescents and, examine the relationship between these two indexes with body mass index, lipids and leptin serum levels.

Recibido en: Abril 2005. Aceptado para publicación en: Junio 2005

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha aumentado significativamente en la población pediátrica en los últimos años. En los Estados Unidos de Norteamérica la prevalencia de diabetes mellitus entre los jóvenes de 12 a 19 años es de 4,1 por 1000 habitantes y el 30% son DM21.

Una de las condiciones fisiopatológicas de la DM2 es la resistencia insulínica² , la cual está asociada con la obesidad, hipertensión arterial, dislipidemias y enfermedad cardiovascular. Estas condiciones clínicas han sido reportadas recientemente en edades tempranas de la vida³, lo cual constituye un problema importante de salud pública⁴ que ha motivado el desarrollo estudios de evaluación de insulina-resistencia y otros factores condicionantes para la diabetes mellitus en el niño.

La resistencia a la insulina se caracteriza por una disminución de la respuesta normal de los tejidos periféricos a la acción de dicha hormona, la cual genera una hiperproducción de insulina como mecanismo compensador necesario para mantener la glucemia dentro del rango normal; sin embargo, cuando la hiperinsulinemia compensadora disminuye y resulta insuficiente para mantener la homeostasis de la glucosa por un agotamiento fisiológico de la celula β, aparecerá entonces intolerancia a la glucosa y/o DM²⁵.

La insulinoresistencia es un estado fisiológico transitorio durante la pubertad,⁶ particularmente al inicio de la misma, niños pre-puberales y jóvenes pospuberales son normalmente sensibles a la acción de la insulina⁷. Partiendo de una asociación etiológica entre insulinoresistencia y otros factores cardiovasculares en este grupo de edad, se hace necesaria una clara definición de los cambios fisiológicos de insulinoresistencia que ocurren durante esta etapa del desarrollo³ . A pesar de que el aumento del índice de masa corporal (IMC) y de la masa grasa han sido involucrados en el desarrollo de insulina-resistencia en este periodo de la vida, la insulina-resistencia también puede ocurrir en la pubertad sin cambios en el IMC^7,8.

La leptina juega un papel fundamental en la regulación de la grasa corporal. Es bien conocido que sus concentraciones se correlacionan más con el tejido adiposo que con el índice de masa corporal⁹.

La leptina, hormona producida por los adipositos diferenciados, actúa en el hipotálamo controlando los mecanismos de la saciedad, y de esta manera suprimiendo la ingesta de alimentos y estimulando el gasto energético. Además de estos efectos metabólicos, se considera que la leptina juega un papel primordial en el inicio del desarrollo puberal⁹ y sobre otros ejes endocrinos¹⁰. Los receptores de la leptina se encuentran distribuidos en todo el cuerpo, lo cual se relaciona con sus acciones generales en la homeostasis metabólica. Durante el nacimiento y la vida adulta existe un dimorfismo sexual en las concentraciones de leptina sérica. Varios estudios han reportado que las concentraciones de leptina del cordón umbilical son significantemente mas bajas en varones que en neonatos femeninos, lo cual es explicado por efectos genéticos primarios y/o efectos de los esteroides sexuales endógenos a nivel del feto ¹¹. En los estadíos IV y V de Tanner, fases finales de la pubertad, se observa una declinación significativa de la concentración plasmática de leptina en varones adolescentes, mientras que en el sexo femenino aumenta su concentración¹². Este dimorfismo sexual en las concentraciones de leptina ha sido poco estudiado durante la niñez y en fases tempranas de la pubertad.

Es conocido que la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica es la causa de muerte más frecuente en muchos países del mundo incluyendo a Venezuela; diferentes estudios han demostrado que este proceso se inicia en la niñez, relacionándose esta entre otros factores con la elevación de colesterol total (CT), colesterol de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL), y con la disminución de colesterol de la lipoproteína de alta densidad (C-HDL)¹³. Si bien es cierto que existen estudios donde se evidencia este comportamiento¹⁴ y tomando en cuenta que, aunque la fracción C-HDL no tiene un papel definido en la edad pediátrica como índice predictivo aterogénico, se acepta que niveles altos de esta lipoproteína se relacionan inversamente con el proceso aterogénico.

En el adulto las bajas concentraciones de C-HDL se asocian con riesgo cardiovascular independientemente de las concentraciones de C-LDL¹⁵. Estos parámetros podrían modificarse posteriormente de acuerdo con el estilo de vida adquirido en la infancia y adolescencia. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la resistencia y la sensibilidad a la insulina a través de los índices HOMAIR y QUICKI respectivamente en adolescentes deportistas y establecer la relación entre estos índices, el peso corporal, la leptina y el perfil lipídico.

Muestra: Se estudiaron 52 adolescentes deportistas voluntarios: 39 varones y 13 hembras pertenecientes a la escuela deportiva del Estado Mérida, los cuales se seleccionaron de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión: adolescentes sanos de ambos sexos, en edad comprendida entre 14 y 17 años, en estadío IV de maduración sexual según escala de clasificación de Tanner. El consentimiento previo del representante fue obtenido para la realización del examen físico y obtención de una muestra de sangre.

Criterios de exclusión: obesidad, dislipidemia, enfermedad tiroidea o resistencia a la insulina o ser portador de cualquier otra patología que pudiera ocasionar trastornos en el metabolismo lipídico, sensibilidad a la insulina, o trastornos del crecimiento como: hepatopatías, enfermedades gastrointestinales y renales, diabetes mellitus, uso de medicamentos como glucocorticoides, tiazidas, betabloqueantes.

Protocolo clínico: los sujetos seleccionados se estudiaron en el Servicio de Endocrinología del I.A.H.U.L.A después de un ayuno de 12 horas. Los datos personales se recogieron en una ficha de recolección de datos, previamente elaborada. Se tomó medida de la talla con estadiómetro de Harpenden, del peso con balanza clínica y se calculó el índice de masa corporal (IMC: Peso/Talla2); se evaluó el volumen testicular con orquidómetro de Prader y la longitud del pene con cinta métrica. Se realizó radiografía de la mano izquierda para determinación de la edad ósea mediante los criterios de Greulich y Pyle¹⁶, realizada por el mismo observador y cálculo de predicción de talla a través de método de Bayley – Pinneau¹⁷. Predicción de talla = (Talla / % Talla alcanzada) X 100. y se le extrajeron 10 mL de sangre de la vena antecubital. La determinación de triglicéridos (Tg), colesterol total (CT), y C-HDL se realizó por métodos enzimáticos con reactivos de la Beohringer Mannhein Diagnostica y autoanalizador Technicon¹⁸. El C-HDL se obtuvo de la precipitación con cloruro de Manganeso 2N¹⁹. El C-LDL se calculó por la fórmula de Friedewald²⁰: Ct = C-LDL + C-HDL + Tg/5). La glucemia se determinó por método enzimático y la leptina e insulina se determinaron por IRMA utilizando estuches comerciales de Diagnostic Systems Laboratorios, Inc. USA. El índice HOMAIR se calculó según lo descrito por Matthews y cols,²¹: HOMAIR = insulina x glucosa mmol/L/ ^22,5.

El índice QUICKI se calculó de acuerdo Hrebicek y cols²²: QUICKI = 1/ [log de insulina en ayunas (µIU/ mL) – log de glucemia en ayunas (mg/dl)]. Análisis Estadístico: Se comprobó la normalidad de las variables por medio de la prueba de Kolmogorov- Smirnov; las variables continuas fueron expresadas en promedio ± error estándar; las diferencias entre los promedios se analizaron mediante la aplicación de la t de Student. Para establecer la correlación entre las variables se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson; se consideró significativo un valor de p < 0,05.

Las características antropométricas de ambos grupos se resumen en la tabla I. De acuerdo a lo esperado la edad cronológica fue similar entre ambos sexos, sin embargo, la edad ósea en los varones fue menor (p<0,05) que en las hembras y en consecuencia la predicción de talla fue mayor en los varones.

La concentración de leptina fue significativamente mayor en las hembras que en los varones, p< 0,001 (Tabla II). La concentración de glucemia e insulina fueron similares en ambos sexos y dentro del rango de la normalidad.

Como se puede observar en la Tabla III, los valores de HOMAIR y QUICKI fueron similares en ambos sexos. En los varones el valor promedio de resistencia a la insulina (HOMAIR) fue de 1,11 ± 0,52 y la sensibilidad (QUICKI) fue de 0,384 ± 0,068.

La concentración promedio de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, y Tg se presenta en la Tabla IV. Los valores obtenidos se encuentran dentro del rango de referencia como niveles aceptables en niños y adolescentes.

En los varones, los triglicéridos se correlacionaron con el IMC (r: 0,350; p = 0,021) pero no con los índices.

El IMC se correlacionó negativamente con la sensibilidad a la insulina, QUICKI (r: -0,367; p = 0,020) más no con la resistencia (HOMA IR). La leptina se correlacionó positivamente con el IMC (r: 0,494; p = 0,011) (Tabla V).

A diferencia de los varones los Tg en las hembras, no se correlacionaron con el IMC.

De forma similar a la obtenida en los varones, el IMC se correlacionó con el QUICKI (r= -0,367; p 0 0,020) y con la leptina (r=0,633; p = 0,050 (Tabla VI).

Predecir insulinosensibilidad en niños y adolescentes normoglucémicos es importante, sobre todo, si se toma en cuenta que la mayoría de los estudios que han investigado predictores de insulino-resistencia han incluido más a pacientes adultos con intolerancia a los carbohidratos y diabetes mellitas que individuos normales. En niños y adolescentes hay dos grandes medidas de insulinosensibilidad: el clamp euglucémico y el modelo mínimo modificado con tolbutamida^23,24, sin embargo, en nuestro medio no se cuenta con las facilidades para realizar estas pruebas de allí que, la utilización de modelos matemáticos como el HOMAIR y el QUICKI responden como métodos confiables para el estudio de la insulinoresistencia. Con datos de fácil obtención como la glucemia e insulinemia en ayunas, se puede recopilar valiosa información que orienta en la evolución natural de la enfermedad. La posibilidad de intervenir tempranamente en poblaciones con riesgo elevado de alteraciones metabólicas que cursen con hipersinsulinismo, aun en estado de normoglucemia es fundamental en la prevención de la DM2 y de otros desordenes metabólicos^25-27.

La concentración de insulina en ayunas es importante como factor predictivo de resistencia insulínica y por tanto de DM2. Los estudios sobre resistencia insulínica en la población general sugieren que los niveles de insulina en ayuno son un índice confiable de la resistencia a la insulina en poblaciones normoglucémicas²⁶. Según este estudio una concentración de insulina mayor de 12,2 mUI/l en individuos normoglucémicos es considerado un test específico e importante para resistencia a la insulina. Ascaso y cols5 consideran hiperinsulinismo (insulinoresitencia ) cifras iguales o superiores a 16,7 mUI/l. En niños prepuberes, Cutfield y cols.²³ reportaron valores de insulina en ayuno que en promedio fueron menores de 10 mUI/ml. En nuestro estudio la menor concentración de insulina en ayunas fue de 2 y la mayor fue de ¹⁴, no habiéndose obtenido una marcada diferencia entre varones y hembras. Es importante señalar que en los niños y adolescentes la insulinoresistencia varía de acuerdo a su desarrollo puberal, se ha demostrado que ésta incrementa en ambos sexos entre el estadio de Tanner I y II con un pico en Tanner II y disminuye a valores prepuberales al final de Tanner IV y V 3. La insulinoresistencia en Tanner I y II se ha asociado a un aumento en el patrón de secreción de niveles hormonales de IGF-1, IGFBP-3, testosterona y GH.

Sin embargo, definir la relación entre estadios- sexo, talla y porcentaje de grasa corporal es motivo de intenso estudio.

La secreción de insulina no es constante, ocurre en pulsos de 5 minutos que explican el 70% de secreción de insulina basal, debido a esta variabilidad de pulsos de insulina Matthews²¹ recomendó tres muestras de insulina en un periodo de 15 minutos para calcular HOMAIR. No habiéndose obtenido grandes diferencias entre una o dos muestras de insulina basales en el cálculo de QUICKI actualmente se utiliza una sola determinación de la misma²⁶. Dado que los valores de HOMAIR y QUICKI son dependientes de la cuantificación de glucosa e insulina y debido a la gran variabilidad en la valoración de la insulina (reactivos diferentes, poca sensibilidad o reacción cruzada entre insulina y proinsulina), se han obtenido estimaciones muy variadas de insulino-resistencia entre los diferentes centros de investigaciones²³. En este trabajo se reportan los valores promedio de insulino-resistencia obtenidos en una muestra de adolescentes, deportistas, en estadio de Tanner IV a V los cuales demuestran ser muy similares a los reportados en adolescentes de otras regiones ^3,28.

Los valores obtenidos de CT, C-LDL, C-HDL y de Tg están dentro del rango propuesto por el panel de expertos^29,30 , pero también observamos que el nivel de C-HDL fue menor de 40 mg/dl en varones, esta cifra es similar a la reportada por Mendoza y cols³¹ en escolares de nuestra región y coincide con la observación de que en Cincinatti, Ohio, USA, los niveles de CT, C-LDL son similares mientras que los niveles de C-HDL son mas bajos en los niños venezolanos comparados con los de USA, por lo que se hacen necesarios otros estudios a fin de definir el perfil lipídico en nuestros niños y adolescentes. Taniguchi y cols³² demostraron una asociación positiva entre el HOMAIR y los niveles de triglicéridos pero no entre el HOMAIR y el IMC, sugiriendo que la hipertrigliceridemia, más no el IMC está asociado con resistencia insulínica en adultos con un IMC dentro del rango normal. McAuley y cols³³, demostraron que las variables que más predicen sensibilidad insulínica aparte de la insulina en ayunas, son los triglicéridos, la aspartatoaminotransferasa, la circunferencia de la cintura y el IMC. En nuestro estudio solo en los varones observamos correlación entre Tg e IMC.

En adultos, el porcentaje de masa grasa es el principal regulador de los niveles de leptina³⁴. Horlick y cols¹², en niños prepuberes y con pubertad temprana no obtuvieron diferencias en la leptina en relación al género y al porcentaje de masa grasa, por el contrario en la pubertad tardía (Tanner IV y V) si hubo significancia estadística, aun cuando las correlaciones anteriores se ajustaron para género basadas en niveles de testosterona, estradiol y composición corporal. Por otra parte nuestros resultados confirman el dimorfismo entre los géneros. Los niveles de testosterona parecen jugar un papel importante en la regulación de la leptina ya que, en varios estudios se ha reportado supresión de la expresión del ARN de la leptina por los andrógenos y aumento de la expresión con los estrógenos^35,36. En nuestro estudio la leptina mostró correlación positiva con el IMC y no así con el resto de las variables; igual correlación fue reportada por Arata y cols, ³⁷ en niños con síndrome de Down. Para interpretar apropiadamente niveles de leptina y sus concentraciones se requiere de valores referenciales, de manera que se pueda detectar patología, nuestro objetivo no fue el de encontrar esos valores referenciales ya que no contamos con un número suficiente de sujetos, pero si el de tener valores aproximados que se puedan aplicar a nuestros adolescentes varones y hembras.

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