ANTAGONISMO DEL SISTEMA ENDOCANABINOIDE: IMPLICACIONES EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD, SÍNDROME METABÓLICO Y ADICIÓN A DROGAS.

Revisión Sonia A Tucci, Tim C Kirkham

Escuela de Psicología, Universidad de Liverpool, Eleanor Rathbone Building, Bedford Street South, Liverpool, L37 6AZ. Inglaterra.  Dirigir correspondencia a: Sonia Tucci. sonia.tucci@liv.ac.uk . Tel.: +44 (0)151 794 1121. Fax: +44 (0)151 794 2945

RESUMEN

Rimonabant (SR141716, Acomplia®) ha sido catalogado como un antagonista/agonista inverso del receptor canabinoide tipo 1 (CB1). Dicho compuesto ha sido ampliamente utilizado como una herramienta para evaluar los mecanismos mediante los cuales los agonistas canabinoides producen sus efectos farmacológicos y adicionalmente dilucidar los respectivos roles fisiológicos y fisiopatológicos del receptor CB1. Aparte del antagonismo a nivel del receptor CB1 reciente evidencia ha demostrado cada vez mas que rimonabant también es capaz de ejercer acciones por si mismo. Estas acciones pueden ser vistas como agonismo inverso o como antagonismo de un tono endocanabinoide endógeno que tiende variar según las circunstancias. Actualmente, dentro de los diferentes efectos de rimonabant, los que poseen mayor relevancia clínica son sus propiedades anti-obesidad y su capacidad de atenuar la dependencia a la nicotina. Los resultados obtenidos en estudios clínicos recientes han demostrado que el tratamiento con rimonabant produce perdida de peso en pacientes obesos. Adicionalmente rimonabant produce una normalización de los parámetros metabólicos y disminuye los trastornos cardiovasculares asociados con la obesidad en humanos. Rimonabant también es efectivo en la dependencia al cigarrillo y posee un perfil toxicológico relativamente seguro. Esta revisión considerara los principales efectos obtenidos con rimonabant haciendo especial énfasis en sus aplicaciones más promisorias.

Palabras clave: sistema endocanabinoide, obesidad.

ABSTRACT

Rimonabant (SR141716, Acomplia®) has been described as an antagonist/inverse agonist at the cannabinoid receptor type 1 (CB1). It has been widely used as a tool to evaluate the mechanisms by which cannabinoid agonists produce their pharmacological effects and to elucidate the respective physiological or pathophysiological roles of the CB1 receptor. In addition of being a CB1 antagonist, it has become increasingly clear that rimonabant can exert its own intrinsic actions. These may be viewed as evidence of either the inverse agonist nature of rimonabant or of tonic activity of the endocannabinoid system that tends to change according to the circumstances. Amongst the several effects of rimonabant, the most clinically relevant are its anti obesity properties and its ability to attenuate nicotine dependence. To date, data obtained from clinical trials (RIO North America, RIO Europe and RIO Lipid) indicate that rimonabant may have major clinical benefits in relation to its anti-obesity properties and as a novel candidate for the treatment of metabolic and cardiovascular disorders associated with overweight and obesity. Other clinical trials, such as the STRATUS study, have also shown that rimonabant may be effective in smoking cessation, and that the drug has a reasonable safety profile. This review will focus on the main effect obtained to date with rimonabant.

Key words: endocannabinoid system, obesity.

Artículo recibido en: Febrero 2006. Aceptado para publicación en: Marzo 2006.

INTRODUCCIÓN

Los canabinoides han sido utilizados con fines medicinales durante miles de años, sin embargo los compuestos activos responsables de dichos efectos no fueron identificados sino hasta mediados del siglo pasado1. A pesar de que la marihuana (Cannabis sativa) posee varios componentes activos, sus efectos psicoactivos son atribuibles principalmente al î9- tetrahidrocanabinol (THC). Veinte años después del descubrimiento del TCH se demostró que los canabinoides actúan de una manera similar a las hormonas y neurotransmisores2 y que un receptor de membrana es el responsable de sus efectos3,4. El desarrollo de ligandos altamente selectivos, llevó

al descubrimiento de dos tipos principales de receptores, CB1 5,6 y CB27. La caracterización farmacológica de estos receptores demuestra una fuerte correlación con las respuestas biológicas obtenidas in vivo2,3. Ambos receptores poseen un alto nivel de activación independiente de la presencia del ligando (e.j actividad constitutiva)8-12. Se ha estimado que en la población de receptores CB1 normales (wild type) el 30 % permanece en estado activo aún en ausencia del ligando mientras que el 70% permanece inactivo13.

El hallazgo de receptores específicos para canabinoides en células de vertebrados desencadenó la búsqueda del ligando endógeno para dichos receptores. En 1992 Devane y cols14 identificaron el primer canabinoide endógeno, anandamida (araquidonoil etanolamida, AEA). Tres años mas tarde un segundo canabinoide endógeno el 2- araquidonoilglicerol (2-AG) fue aislado simultáneamente de tejido intestinal15 y cerebral16. En el 2001, el tercer endocanabinoide, 2-araquidonoil gliceril eter (noladin eter), fue identificado en tejido cerebral porcino17. Durante los años siguientes se aislaron varios lípidos relacionados entre si los cuales poseían propiedades endocanabinoides como la virodamina sin embargo, dichos compuestos no han sido aun completamente caracterizados18. La presencia de canabinoides endógenos con alta afinidad por los receptores canabinoides llevó al descubrimiento de un sistema de señalización endógeno denominado sistema endocanabinoide. Dicho sistema comprende los receptores, todos los ligandos endógenos (llamados endocanabinoides) y sus mecanismos de síntesis e inactivación19.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CANABINOIDES CB1

Debido a su potencial especificidad terapéutica, los receptores canabinoides se han convertido en uno de los blancos más importantes en la investigación sobre mecanismos de acción de drogas. Los primeros antagonistas de receptores canabinoides que fueron desarrollados poseían baja afinidad para su respectivo receptor20,21. La síntesis de rimonabant (SR141716, Acomplia®) por Sanofi Recherche en 199422 constituyó un avance significativo en la farmacología del sistema canabinoide. Rimonabant es un antagonista selectivo del receptor CB1; este compuesto evita o revierte rápidamente los efectos inducidos por la estimulación de los receptores CB1 tanto in vivo como in vitro y además, posee una selectividad para el receptor CB1 1000 veces mayor que para CB2 o receptores no canabinoides. Rimonabant se une al receptor CB1 con un Kd de 1–2 nM22,23. Aunque este compuesto es selectivo para CB1, no es específico para dicho receptor ya que a altas concentraciones (micromolar) también interactúa con receptores CB224-26 y estimula a la proteinkinasa regulada por señales extracelulares (ERK)27. Adicionalmente, a estas concentraciones, rimonabant es capaz tanto de bloquear como activar el receptor vanilloide potencial transitorio (TRPV1) sugiriendo que pudiese actuar como agonista parcial en dichos receptores28,29, bloquear receptores de adenosina A1 30 y canales de potasio y calcio tipo L31,32.

Rimonabant ha sido ampliamente utilizado como una herramienta en la evaluación de los mecanismos mediante los cuales los agonistas canabinoides producen efectos farmacológicos y también para dilucidar los respectivos papeles fisiológicos o patológicos del receptor CB1. La primera evidencia de los efectos de rimonabant fue obtenida en un estudio in vitro donde la droga fue capaz de antagonizar los efectos inhibitorios de un agonista canabinoide tanto en vaso deferente de ratón como en la actividad de la adenil ciclasa en membranas neuronales de ratas22,23. Posteriormente se demostró que rimonabant administrado por vía sistémica fué capaz de antagonizar los efectos farmacológicos y conductuales producidos por la administración de agonistas canabinoides22, 33. Además de antagonizar canabinoides exógenos, rimonabant ejerce efectos cuando se administra solo. Inicialmente se pensó que dichos efectos eran debidos al antagonismo de los canabinoides endógenos, pero recientemente se descubrió que rimonabant posee actividad agonista inversa34. Esta revisión se enfocara en los efectos in vitro e in vivo de rimonabant obtenidos hasta la fecha

ADICCIÓN Y ABSTINENCIA

Las drogas de abuso (alcohol, opiáceos, THC, cocaína), y los psicoestimulantes, incluyendo la nicotina ejercen sus efectos en el sistema nervioso central por medio de interacciones con vías neurales endógenas35. Dichas drogas comparten la propiedad común de activar el sistema mesolímbico dopaminérgico, el cual es considerado el centro cerebral del placer y de la gratificación. Prácticamente, todas las drogas de abuso elevan los niveles de dopamina en el núcleo acumbens, el cual forma parte de dicho sistema36-38. Adicionalmente, existe evidencia importante que implica al sistema endocanabinoide como sustrato en la adicción a drogas. Por ejemplo, los receptores CB1 se expresan en el circuito mesolímbico de placer y gratificación donde modulan la liberación de dopamina39-41. Debido a esto, el sistema endocanabinoide representa un nuevo blanco potencial en el tratamiento de la adición a drogas. En la sección a continuación, se examinara el papel de rimonabant como una herramienta en este aspecto.

Cocaína: Varios estudios han demostrado similitudes entre las acciones neurofarmacológicas de los canabinoides y la cocaína, proporcionado evidencia del importante papel que juega el sistema endocanabinoide en la adición a la cocaína. El sistema endocanabinoide no parece estar implicado en los efectos gratificantes agudos de la cocaína42, sin embargo si parece estar involucrado en los procesos neuronales responsables del comportamiento asociado con la búsqueda de la droga. Rimonabant disminuye el índice de recaída inducido por reexposición a las señales asociadas a la droga o a la presencia de la droga en si (0.3-3 mg.kg)43. Dicho efecto posee un potencial particularmente importante en el tratamiento de la adición a la cocaína ya que actualmente no existe una farmacoterapia eficaz 44-46.

THC: Debido a la imposibilidad de inducir autoadministración de TCH en roedores47, la adición a canabinoides en ratas se ha estudiado principalmente usando el modelo de discriminación de drogas48. Las ratas son capaces de aprender a discriminar adecuadamente entre TCH y vehículos. Rimonabant produce antagonismo reversible y dosis dependiente del efecto discriminativo que THC causa en ratas y monos49. Interesantemente, la autoadministración de THC si se ha logrado en monos ardilla50 y en esta especie, rimonabant es capaz de bloquear casi por completo la auto administración de THC50. En humanos la administración de rimonabant (90 mg) bloquea los efectos subjetivos inducidos por THC51. La administración de rimonabant a animales que han desarrollado dependencia a THC precipita un síndrome de abstinencia que se correlaciona con una reducción de los niveles de dopamina en los circuitos mesolímbicos responsables del placer52,53. Los resultados obtenidos en estos experimentos sugieren que el bloqueo de los receptores canabinoides puede evitar tanto los efectos subjetivos como la gratificación inducida por THC.

Opiáceos: Existe evidencia experimental sobre la relación entre el sistema endocanabinoide y el sistema opioide54. Rimonabant reduce de una manera dosis dependiente la autoadministración de heroína 55. Este hallazgo esta basado en estudios que han demostrado la presencia simultánea (colocalización) de ARNm para receptores CB1 y º en regiones cerebrales asociadas a adición y abstinencia a opiáceos56. En animales opiáceo-dependientes, rimonabant es capaz de inducir cambios conductuales y endocrinos similares a los que ocurren durante el estado de abstinencia56 y adicionalmente, también es capaz de atenuar la recaída en auto administración de heroína en animales en abstinencia57. Si embargo, a diferencia de los efectos observados con otras drogas de abuso, rimonabant no parece atenuar el aumento de dopamina inducido por heroína. Esto sugiere que la atenuación de los efectos gratificantes de los opioides por rimonabant se logra a través de un blanco nodopaminérgico58.

Alcohol: El consumo de alcohol aumenta los niveles de opioides endógenos59 y endocanabinoides en las áreas de placer y gratificación60-62. Los agonistas canabinoides tienden a aumentar el consumo de alcohol63,64 mientras que el antagonismo a nivel de receptores CB1 lo reduce65,66. Rimonabant también bloquea la adquisición de la preferencia por etanol y disminuye la motivación para beber alcohol en ratas 63,67. Además de reducir las propiedades reforzadoras del etanol, rimonabant también reduce la búsqueda de alcohol inducida por exposición a señales ambientales68. Debido a la influencia que rimonabant ejerce en la motivación y propiedades reforzadoras de las bebidas alcohólicas, dicho compuesto pudiese tener un potencial como droga en el tratamiento de la adición y ansias (craving) por alcohol 63,69,70.

Nicotina: Al igual que con otras substancias adictivas, existe evidencia que vincula al sistema endocanabinoide con algunos de los efectos de la nicotina. El receptor CB1 juega un papel clave en esta interacción ya que los ratones knockout para el receptor CB1 son menos sensibles a los efectos motivacionales de dicha droga71. Rimonabant reduce la auto administración de nicotina en ratas72 y también bloquea las respuesta a señales asociadas con la nicotina, las cuales juegan un papel fundamental en el mantenimiento y recaída en el habito73. Existe evidencia que demuestra que rimonabant previene de manera selectiva los efectos dopaminérgicos de la nicotina74. Resultados preeliminares obtenidos en el estudio multicéntrico en fase III (STRATUS US y Europa) demostraron que los fumadores que recibieron una dosis alta de rimonabant (20 mg/día durante un año) dejaron de fumar en un mayor porcentaje que el grupo de fumadores que recibieron la dosis baja o placebo75. Adicionalmente, los fumadores que recibieron la dosis alta, en promedio también perdieron peso mientras que aquellos que recibieron placebo aumentaron aproximadamente un kilogramo. Es de interés hacer notar que la perdida de peso ocurrió principalmente en aquellos pacientes que inicialmente tenían sobrepeso o eran obesos mientras

6 que los pacientes cuyo peso era normal no perdieron peso durante el estudio76, 77. Al reducir la hiperactivación del sistema endocanabinoide y la vía dopaminérgica mesolímbica, rimonabant ha demostrado ser una herramienta útil en la adicción al cigarrillo, aunado a esto también posee la ventaja de reducir la tendencia al aumento de peso que ocurre al suspender el hábito. En conclusión, durante los últimos 10 años el sistema endocanabinoide ha surgido como un potencial regulador de los procesos motivacionales en general. De acuerdo a los resultados obtenidos en modelos animales y estudios en humanos, los antagonistas de los receptores canabinoides CB1 parecen ser beneficiosos en la adición a drogas de abuso.

CONDUCTA ALIMENTARIA

El sistema endocanabinoide esta involucrado en la regulación de la conducta alimentaria. Tanto los canabinoides exógenos como los endógenos tienden a aumentar la ingesta de alimentos en animales y humanos78,79. Debido a esto, es lógico suponer que el antagonismo a nivel de receptores CB1 debería afectar la conducta alimentaria. De hecho, la investigación sobre el papel de los endocanabinoides en la regulación del apetito se basó inicialmente en las acciones anorécticas de rimonabant, las cuales fueron reportadas mucho antes de que los efectos de los canabinoides endógenos fueran demostradas80. La primera evidencia del efecto de rimonabant en los circuitos que modulan el apetito se basó en la observación de la inhibición que rimonabant ejerce en la ingestión de sucrosa, etanol y alimentos, sin alterar otras conductas65,66.

Posterior a estas observaciones iniciales, varios estudios demostraron que rimonabant, administrado aguda o crónicamente, por vía sistémica o intracerebral, consistentemente suprimía la ingesta alimentaria en animales, tanto en ayunas como saciados66,81. Los efectos de rimonabant también han sido investigados en modelos genéticos de obesidad (ratones ob/ob y Agouti yellow A(y) y ratas obesas fa/ fa), donde ha sido capaz de disminuir de una manera consistente la ingesta de alimentos y el peso corporal, a una tasa mas elevada que en los animales de peso normal82,83.

Aunque rimonabant es capaz de reducir el consumo de todo tipo de alimento, parece ser más efectivo en reducir la ingesta de comida palatable. Estas observaciones condujeron a la idea de que el sistema canabinoide endógeno pudiese estar particularmente relacionado con la modulación del valor hedónico de los alimentos84. Los efectos selectivos de rimonabant el la modulación del placer no están restringidos a los alimentos, ya que como se discutió previamente, este compuesto también juega un papel importante en la adición a drogas. La acción sinérgica del antagonista opioide naloxona y rimonabant en la conducta alimentaria provee evidencia adicional de la importante relación funcional entre el sistema endocanabinoide y opioide, y refuerza el papel postulado para los endocanabinoides en los procesos de gratificación que contribuyen al control normal del apetito85.

El hecho que rimonabant posee la capacidad de suprimir la ingesta alimentaria y como consecuencia reducir el peso corporal, condujo a la investigación de su potencial como un tratamiento anti-obesidad. Esto despertó un gran interés por los efectos en ingesta y peso corporal durante la administración a largo plazo. Varios estudios realizados en animales demostraron que la reducción de la ingesta alimentaria inducida por la administración crónica de rimonabant solo duraba pocos días (4-7 días). Sin embargo, a pesar de la relativa corta duración de efectos en el consumo de alimentos, la supresión en la ganancia de peso se mantuvo durante todo el curso de tratamiento. De nuevo, este efecto parece ser más marcado en el animal obeso, y reversible al suspender la droga82. En estudios clínicos, la administración de rimonabant durante 7 días demostró reducir la ingesta alimentaria, la sensación de hambre y el peso corporal en hombres con sobrepeso y obesos86. Sin embargo en humanos, el efecto especifico de rimonabant en apetito (reduciendo el valor hedónico de los alimentos, reduciendo su palatabilidad o aumentando la sensación de saciedad) no ha sido aun completamente esclarecido.

El mecanismo responsable del rápido desarrollo de tolerancia a los efectos anorécticos que ocurre durante la administración crónica de rimonabant no ha sido claramente establecido. La discrepancia entre el consumo de comida y el peso corporal, probablemente no esta relacionada con la aparición de tolerancia metabólica, sin embargo puede reflejar tolerancia conductual en respuesta a una supresión continua de la ingesta80 o a diferencias farmacodinámicas entre los sistemas endocanabinoides central y periféricos. Rubino y cols87 proponen que la desensibilización a los efectos anorécticos iniciales de rimonabant pudiese involucrar el desacoplamiento del receptor CB1 de sus sistemas de transducción, elevación homeostática de la síntesis de endocanabinoides, o tolerancia al aumento de niveles de endocanabinoides producido como consecuencia de la desinhibición se su control normalmente negativo en vías neurales especificas. Alternativamente, la pérdida de la potencia

anoréctica, puede resultar de una sobre regulación de otros sistemas orexigénicos. Esta última posibilidad esta apoyada en el hecho de que al descontinuar la droga, los animales y humanos comienzan a ganar peso rápidamente. A pesar de que la evidencia disponible apoya la sugerencia de que el efecto anoréctico de rimonabant es el resultado de un atenuación de las propiedades gratificantes de los alimentos, la contribución del un efecto aversivo/malestar inducido por la droga, o la inducción de comportamientos incompatibles con la ingesta no puede excluirse totalmente88. Algunos estudios han reportado que a las dosis comúnmente utilizadas para disminuir el consumo de comida, rimonabant incita comportamientos que pudiesen interferir con la conducta alimentaria como por ejemplo sacudidas del cuerpo y cabeza (wet dog and head shakes), aleteo de las extremidades anteriores y rascado de la cara (facial rubbing)87,89. Adicionalmente, existe evidencia de la posibilidad de que rimonabant pudiese inducir condicionamiento aversivo (conditioned taste aversión) a las dosis anorécticas, lo cual pudiese contribuir parcialmente con la supresión de la ingesta90.

EFECTOS METABÓLICOS ASOCIADOS A LA PÉRDIDA DE PESO

En la sección previa se discutió que el efecto anoréctico rimonabant no parece correlacionarse con la perdida de peso corporal. Este hallazgo pudiese sugerir que además de su acción hipofágica de corta duración, rimonabant pudiese influir en procesos metabólicos. El análisis de la composición corporal en animales sujetos a tratamiento crónico con rimonabant ha demostrado que dicho compuesto es capaz de reducir significante y selectivamente los depósitos de grasa corporal disminuyendo a la mitad la proporción grasa/tejido magro cuando se compara con controles alimentados con la misma dieta. Es importante hacer notar que en dichos estudios la proporción de masa magra no fue afectada. Estudios de seguimiento confirmaron dichos efectos demostrando que rimonabant es capaz de inducir cambios en la composición corporal.

Adiponectina: adiponectina (previamente conocida como ACRP30) es una proteína plasmática exclusivamente expresada y secretada por el tejido adiposo. La administración de adiponectina induce la oxidación de ácidos grasos libres, disminuye la hiperglicemia e hiperinsulinemia y reduce el peso corporal91-94. En animales y humanos, la expresión de adiponectina es inversamente proporcional a índice de adiposidad91,95. Rimonabant induce sobre expresión de la proteína adiponectina y su ARNm in vitro e in vivo96,97, este efecto es mediado por receptores CB1 ya que en ratones knockout para el receptor CB1 rimonabant no posee efecto en la expresión del ARNm de adiponectina. Existe evidencia de que la administración crónica de rimonabant aumenta la expresión de adiponectina predominantemente en animales obesos96. Aunado a esto, cuando los efectos de rimonabant fueron estudiados en pacientes obesos de alto riesgo o pacientes con sobrepeso con dislipidemias, se demostró que aumentó significantemente (dentro de otros marcadores biológicos) los niveles de adiponectina97. Proliferación de adipocitos: recientemente, ha sido demostrado que los adipocitos poseen receptores CB198, 99. La activación de receptores CB1 a nivel de los adipocitos estimula la lipogénesis en dichas células100. Aun mas, CB1 parecen estar sobre regulados en adipocitos que provienen de roedores obesos100. Un estudio reciente demostró que rimonabant es capaz de inhibir la proliferación y retrasar la maduración de pre-adipocitos de ratón en cultivo. Paralelamente a este efecto inhibitorio en la proliferación de pre-adipocitos, rimonabant también estimula la expresión de ARNm y los niveles de proteína de dos marcadores de diferenciación de adipocitos (adiponectina y GAPDH)101. El efecto observado en pre-adipocitos pudiese ser una propiedad adicional de rimonabant como compuesto antiobesidad, particularmente asociado al efecto reductor de masa corporal grasa. Estos resultados apoyan el papel de los endocanabinoides en el desarrollo in mantenimiento de la obesidad. Síntesis de ácidos grasos: la sobre ingesta de grasa tiende a aumentar los niveles de anandamida en el hígado102. A su vez, la estimulación de los receptores CB1 en dicho órgano produce un efecto lipogénico; la síntesis de ácidos grasos parece aumentar debido a una sobre regulación del factor de trascripción del gen lipogénico SREBP-1C y sus enzimas blanco acetil-coA carboxilasa (ACC1) y acido graso sintetasa (FAS). Rimonabant parece prevenir dichos cambios102.

Termogénesis: rimonabant parece ejercer un efecto directo en el consumo de energía lo cual indica que el efecto anti-obesidad de rimonabant pudiese ser en parte causado por un aumento en la producción de calor además de los otros mencionados efectos103. De los estudios mencionados aquí, puede deducirse que un uso obvio de los antagonistas de los receptores CB1 es el tratamiento del sobrepeso y obesidad. Un gran cúmulo de evidencia proveniente de estudios en animales apoya la eficiencia de rimonabant en la reducción de peso corporal y en la

8 producción de cambios beneficiosos en los correlatos metabólicos asociados a la obesidad. Dichos hallazgos llevaron a la implementación de estudios clínicos. Los resultados obtenidos en los recientes estudios clínicos en fase III, han indicado que rimonabant puede efectivamente reducir el peso corporal y la adiposidad en individuos obesos (para una evaluación crítica de los datos clínicos reportados ver104). Los primeros resultados obtenidos de los estudios clínicos en fase III RIO-Europe y RIO Lipids han sido publicados recientemente97, 105. Estos reportes demuestran que los individuos tratados con rimonabant (20 mg/día durante un año) perdieron más de 10% de su peso original, igualando o excediendo los efectos obtenidos previamente con otros supresores del apetito. Adicionalmente, los efectos metabólicos observados en modelos animales fueron replicados en el estudio clínico. Es importante hacer notar que los resultados obtenidos en ambos estudios sugieren que la mejoría de algunos factores metabólicos de riesgo como el aumento en las proteínas de alta densidad (HDL), la disminución en los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres y resistencia a la insulina producidos por rimonabant fueron mayores que lo que pudiese ser atribuido a la perdida de peso per se. Los efectos indeseables de rimonabant reportados en estos estudios fueron principalmente trastornos de ánimo leve y transitorio.

OTROS EFECTOS/EFECTOS ADVERSOS

Rimonabant produce efectos colaterales que ameritan estudios detallados, especialmente a la luz de su propuesta para ser usado clínicamente. Esta sección enumerara brevemente algunos efectos no relacionados que han sido reportados durante la administración de rimonabant. Debido a que el sistema endocanabinoide parece estar involucrado en múltiples funciones no relacionadas, es plausible esperar que rimonabant produzca efectos no relacionados entre si. Dichos efectos son la consecuencia del antagonismo del tono canabinoide endógeno. Los efectos colaterales mas frecuentemente reportados durante la administración crónica de rimonabant incluyen nauseas, mareos y diarrea105,106. Otros estudios han mencionado que puede aumentar la presión intraocular107, y aumentar el estado de alerta lo cual puede llevar como consecuencia a un aumento del tiempo en vigilia108. Es importante mencionar que en un caso, rimonabant indujo la aparición de esclerosis múltiple durante el tratamiento crónico para el manejo de la obesidad. Dicha paciente nunca presentó síntomas neurológicos previos a la administración del antagonista CB1 e interesantemente, se recuperó casi hasta un nivel normal al cesar el tratamiento con rimonabant 109. Varias líneas de evidencia sugieren que los agonistas CB1 poseen un efecto neuroprotector110 e inmunosupresor111 de manera que no es implausible que el antagonismo de los receptores CB1 pudiese causar desmielinización en sujetos susceptibles

ANÁLOGOS DE RIMONABANT

Los primeros estudios de relación estructuraafinidad de los análogos de rimonabant fueron publicados por Barth y Rinaldi-Carmona en 1999112. Desde entonces numerosos artículos han sido publicados, describiendo las propiedades de nuevos derivados. Dentro de estos, el AM251, previamente reportado como un ligando para el receptor CB1, utilizado para radio imágenes113. Recientemente se han reportado efectos anti obesidad del AM251 los cuales son, no sorprendentemente similares a los de rimonabant114-116. Hasta este momento, han sido sintetizados cientos de derivados de diarilpirazol (examinados en detalle en106). Un análogo similar al rimonabant, 5-(4- bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3- piperidincarboxamida (SR147778; surinabant)117 posee alta afinidad y selectividad por el receptor hCB1. Actualmente, éste compuesto se está investigado en estudios clínicos en fase I, para el tratamiento de la obesidad y también en el tratamiento de adiciones a la nicotina y alcohol106. Otro derivado, 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)- 4-etilpirazol-3-(4-hidroxipiperidina)-carboxamida, ha sido descrito en una patente muy reciente de Sanofi118. Actualmente se cree que la mayoría de las compañías farmacéuticas están desarrollando programas paralelos con la finalidad de desarrollar antagonistas de los receptores CB1.

CONCLUSIÓN

Desde su desarrollo inicial, los antagonistas de los receptores canabinoides han demostrado ser herramientas esenciales en el entendimiento de la farmacología y bioquímica del sistema canabinoide. Su potencial terapéutico en el tratamiento de las adiciones y trastornos alimentarios ha aumentado considerablemente el interés de las compañías farmacéuticas. Queda claro, en esta revisión que los antagonistas/agonistas inversos de los receptores canabinoides constituyen un campo de investigación activo del cual deberían emerger nuevas herramientas terapéuticas en el futuro cercano.

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