Control genético de la producción hormonal - mecanismo de acción hormonal: hormonas que actúan en la superficie celular. Hormonas que actúan en los receptores nucleares. Ligandos, señalización, tipos de receptor. Aplicación práctica

 

Gustavo A. Bruges

Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia Universidad Central de Venezuela. gbruges@gmail.com

 

 

El espectro de procesos fisiológicos en los que participan los sistemas de señalización celular es muy amplio: La visión, la detección de aromas, el dolor, la contracción cardiaca, el ciclo menstrual, la migración de leucocitos, el crecimiento, etc. Todos ellos están controlados por sistemas de transferencia de información biológica. En general, estos sistemas se basan en la existencia de unas moléculas, denominadas mensajeros, que se liberan al medio extracelular, y llevan "órdenes" a aquellas células que poseen receptores específicos para ese mensajero. Estos mensajeros, según su origen celular, forma de liberación, y función se pueden llamar también hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento o mediadores químicos locales. Los receptores específicos se encuentran divididos esencialmente en:

 

1) Receptores de membrana: los cuales actúan como detectores y "decodificadores" de la señal que porta el mensajero (hormona), transformándola en una señal intracelular, denominada también segundo mensajero. Estos procesos suelen ocurrir de manera inmediata (segundos a minutos). En este grupo se distinguen principalmente: la superfamilia de receptores de membrana, denominados receptores acoplados a proteínas G, de los que se estima que existen del orden de 1500 en los genomas de vertebrados, aunque hasta ahora en humanos sólo se conocen los mensajeros endógenos y la función fisiológica esencial de unos 160. Más del 50 por ciento de los fármacos actualmente en el mercado tienen como diana miembros de esta familia de receptores, lo que da idea de su importancia actual y futura.

 

2) Receptores Nucleares: Estos modifican las funciones celulares en procesos celulares que ocurren a largo plazo (horas a días) y que son dependientes de la transcripción genética. En este grupo receptores se distinguen un grupo de proteínas accesorias que contribuyen a la regulación de la expresión genética, como lo son los cofactores y corepresores que participan en el balance y control de la sensibilidad de la acción de las hormonas de acción nuclear como las hormonas esteroideas y tiroideas. La presencia o ausencia de un determinado cofactor nuclear es determinante en la acción de diversos moduladores de la acción estrogénica (SERM) y androgénica (SARM). Recientemente se han presentado evidencias que apoyan la existencia de receptores esteroideos de membrana plasmática, contribuyendo este hecho a una mayor complejidad en la acción de este tipo de hormonas.

 

El cáncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, los procesos neurodegenerativos o inflamatorios cursan con alteraciones en sistemas de señalización celular, ya sea por cambios en los niveles de mensajeros, en el número o la funcionalidad de los receptores o de los distintos componentes de las cascadas de transducción, o en una mezcla de estos motivos.

 

El disponer de la secuencia del genoma es sólo el principio de una nueva era de la investigación biológica, en la que se están desarrollando diversas herramientas experimentales.

 

Un aspecto esencial de la denominada genómica funcional es el estudio del "transcriptoma" y el "proteoma", el conjunto de mRNAs y de proteínas, respectivamente, que se expresan en una célula determinada. A diferencia del genoma, que es independiente de contexto (todas las células de un individuo tienen el mismo DNA), la expresión del transcriptoma y el proteoma (las proteínas son los responsables directos de las funciones celulares) es dependiente de contexto, variando con el tipo celular y las circunstancias fisiológicas o patológicas concretas, y todo ello está controlado por los sistemas de señalización celular.

 

Toda esta información está siendo almacenada y organizada en bases de datos informáticas, en las cuales se puede obtener información acerca de las características y alteraciones genéticas de los diversos tipos de receptores de hormonas. Es importante conocer como se accede y se manejan estas bases de datos, pues es un recurso del que disponen las distintas áreas de la biomedicina para realizar un abordaje eficiente de los aspectos fisiopatológicos y farmacológicos de las alteraciones asociadas a la función hormonal. Por ejemplo, la descripción de polimorfismos genéticos mostrados en estas base de datos puede contribuir como un complemento en el diagnóstico clínico, por la implementación de técnicas de PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa) y de "Real Time PCR". La aplicación de técnicas de biología molecular ha hecho posible responder preguntas acerca de la producción y acción hormonal y la caracterización del receptor de algunas moléculas que inician la respuesta a hormonas.

 

Se trata de saber dónde, cuándo, cuánto, y en respuesta a qué señales se expresa cada gen y cada proteína. Para ello va a ser fundamental conocer los mecanismos de señalización celular y de control de la expresión génica, que son los que gobiernan esos programas, y en cuya disfunción tienen su raíz una gran parte de las enfermedades.