Tratamiento antireabsortivo - eficacia bifosfonatos

 

Dra Norma Díaz de Miguez

 

Gineco-Obstetra, Miembro Activo de SOVEMO, Caracas, Venezuela.

 

 

La osteoporosis y la osteopénia han tomado en las últimas décadas una importancia epidemiológica relevante, por la proyección estadística de población expuesta a la enfermedad. La OMS estima que actualmente existen 200 millones de personas que sufren de osteoporosis en el mundo, de las cuales el 80% son mujeres, esto implica que 1/3 de las mujeres por encima de 50 años van a sufrir de osteoporosis, un 40% osteopénia y 1 de cada 4 de ellas va a presentar una fractura. Estas cifras empeoran a medida que el paciente avanza en edad, de tal manera que más de 2/3 de las mujeres mayores de 80 años van a presentar osteoporosis. Lo más grave es que no solo se fracturan las pacientes que presentan osteoporosis, sino que el 80% de las fracturas se presenta en mujeres que tienen osteopénia porque la proporción de pacientes en este rango es mucho mayor.

 

Según la OMS en mujeres mayores de 50 años, un 35 a 50% presentarán osteopénia y entre 13 a 18% osteoporosis. Actualmente la población Venezolana es de 27.305.394 habitantes, (censo del año 2001 y proyección de población para el año 2007,online, Instituto Nacional de Estadística), y 2.305.394 son mujeres , se estima que el número de mujeres con osteopénia es de 800.000 a 1.150.000 y de 300 a 400.000 con osteoporosis. De las estadísticas locales disponibles, la Dr. Riera en Valencia, en mujeres mayores de 50 un 40% para osteopénia y un 25% de osteoporosis lo cual es muy similar a las estadísticas Americanas. Estas cifras indican que con mayor frecuencia nos encontraremos con este problema en nuestra consulta y debemos prevenir, no dejar pasar, diagnosticar, y tratar a estas pacientes. También es importante señalar que solo el 7% de la población de pacientes expuestas a la enfermedad recibe terapia específica para la osteoporosis, según datos suministrados por Internacional Marketing Services.

 

El objetivo primario del tratamiento de la osteoporosis es la prevención primaria ó secundaria de las fracturas, no estamos tratando de modificar un parámetro de laboratorio, la DMO o variaciones en los marcadores bioquímicos cuando son accesibles, estamos tratando de asegurar una mejor calidad de vida del paciente que envejece, que llega a edades avanzadas, que recibe terapias que colocan en situación de riesgo su salud esquelética, mediante la prevención de la fractura.

 

Los resultados del estudio FIT (Fracture Intervention Trial de Denis Black y Steven Cummings) un estudio de 3,8 años de seguimiento, en el cual se compara el riesgo relativo de mortalidad de la población que se fractura en relación a la población basal (que no presentó fractura durante el estudio) ilustran claramente el incremento en la mortalidad de la población después de padecer una fractura clínicamente diagnosticada; se duplica el riesgo de muerte después de alguna fractura, es 7 veces mayor el riesgo de muerte después de la fractura de cadera, y 9 veces mayor después de la fractura vertebral. Estos resultados han sido confirmados en otros ensayos clínicos donde se determinan las incidencias de fractura de las poblaciones y sus respectivas comorbilidades asociadas de los diferentes a antireabsortivos.

 

Jornadas de Endocrinología Actualmente manejamos el concepto de osteoporosis Según la Conferencia Consenso del Instituto Nacional de salud (NHI- 2001): donde se le da mayor relevancia en la génesis de la fractura, al compromiso de la fuerza y resistencia ósea. Y ¿de que depende la resistencia ósea?, de los factores que integran la densidad y calidad del hueso.La calidad del hueso depende de factores que integran las propiedades estructurales del hueso como lo son la macroarquitectura, la microarquitectura, la actividad metabólica ósea representada por el recambio óseo, el pico de masa ósea alcanzado por el adulto y las características materiales del hueso formadas por la mineralización del tejido, el contenido de colágeno y de otras proteínas además del microdaño óseo acumulado. Todos estos elementos conforman la característica de dureza o flexibilidad de cada hueso del organismo de acuerdo a su función. Uno de los objetivos importantes del tratamiento debe ser preservar la función metabólica ósea, es decir un remodelado adecuado que permita al hueso la renovación permanente de su tejido. Un elemento importante que compromete la resistencia y calidad ósea es el establecimiento de la fractura, una vez que el hueso se fractura, se pone en evidencia el compromiso estructural de su resistencia lo cual hace que la fractura perse sea un importante factor de riesgo que evidencia el deterioro de la calidad ósea. La presencia de una fractura vertebral representa un factor de riesgo poderoso para la ocurrencia de futuras fracturas vertebrales, resaltando la necesidad de una intervención temprana y la importancia de prevenir la ocurrencia de la primera fractura vertebral.

 

La intervención farmacológica mas conocida e investigada en el tratamiento de la osteoporosis es el uso de los medicamentos antireabsortivos ahora llamados anticatabólicos; éstos reducen el riesgo de fractura a través de la modulación del remodelado óseo, rellenando el espacio de reabsorción ósea En este proceso intervienen varios mecanismos: incremento de la mineralización - que es justamente el mecanismo de acción de los bifosfonatos- , corrigiendo el disbalance que existe entre la reabsorción y la formación - de esta manera se previene el daño microestructural-, evitando la perforación de la placa trabecular- previniendo la pérdida de nuevas trabeculas-, y disminuyendo el número de sitios intensificadores de tensión lo que permite la preservación de la arquitectura ósea. Por otro lado se incrementa la DMO, la trabecularidad del hueso se mantiene, se preserva grosor cortical, todo ello contribuye a disminuir la incidencia de fracturas. Medicamentos con efecto antireabsortivo,, utilizados desde hace mas de 3 décadas, los estrógenos. El WHI (Women Health Initiative), demostró efectividad en la reducción de riesgo de fractura de 34% a nivel vertebral y de cadera R1,P - C – P,R2.

 

Desde hace mas de 25 años se han venido estudiando los Bifosfonatos, sin embargo no es sino hasta el año 95 con las Publicaciones de Liberman y Cummings y Black en el 96 y 98 con los estudios FIT cuando se estableció la eficacia de los Bifosfonatos ( Alendronato) para el tratamiento de la osteoporosis. El ácido bifosfórico les confiere a los bifosfonatos una alta afinidad por la superficie ósea, una vida media baja, una muy baja biodisponibilidad y un perfil de efectos sistémicos bajos a diferencia de otros antireabsortivos. La alta afinidad por la superficie ósea es una gran ventaja ya que, una mínima cantidad del fármaco absorbida puede ejercer un importante efecto en el remodelado óseo. En el interior de los osteoclastos, son las cadenas R2, las que determinan la potencia y mecanismo de acción del fármaco a través de la inhibición de la enzima Farnesyl Farnesyl Bifosfonato sintetasa (FPP-S) y la Geraniyl Geranyl PP-S, interfiriendo en la actividad osteoclástica: organización del cito esqueleto, tráfico de vesículas, formación del borde en cepillo y con la exposición prolongada se induce también la apoptosis celular. La estructura molecular básica de los Bifosfonatos es similar y la diferencia radica en los radicales R1 y R2 que les confieren la afinidad ósea y la potencia a los Aminobifosfonatos. El R2 unido al carbono central es el que le confiere la potencia al bifosfonato y es el que va a producir la inhibición enzimática a nivel de las sintetasas, mientras que el R1 da la afinidad al hueso y en la mayoría de los Bifosfonatos es el grupo hidroxilo el que le confiere esa propiedad. La diferencia entre los Aminobifosfonatos radica en la variación de esta molécula que va a producir en estos Bifosfonatos un efecto de supresión del recambio mas acentuado por lo que la mayor potencia de las nuevas moléculas permite una dosificación menor. Los Bifosfonatos que tienen hasta el momento datos de seguridad a largo plazo son el Alendronato y el Risedronato. Por lo que habrá que esperar por los ensayos clínicos a mayor tiempo de los medicamentos de última generación que ofrecen una mayor potencia que los ya conocidos para evaluar su seguridad y efecto en la microarquitectura ósea.

 

La experiencia a largo plazo con Alendronato derivada del FLEX Study (FIT long-Term Extensión) el cual mantiene la evidencia de 50% de reducción de riesgo de fractura vertebral, 55% de reducción de riesgo de fractura no vertebral con un 78% de reducción en la fractura vertebral clínica. Actualmente la administración simultánea de Colecalciferol al Alendronato le provee de una ventaja mas para el tratamiento de la osteoporosis asegurando un suministro adicional de vitamina D al tratamiento.

 

El Risedronato, aminobifosfonato nitrogenado de segunda generación, cuyo anillo nitrogenado le genera mayor potencia- una menor dosificación, tiene una efectividad demostrada del 49% en RRR a nivel fractura vertebral, con una RRR en 6 meses a este nivel de 61 a 65% , y una efectividad a nivel no vertebral de un 33 a 39%.

 

Recientemente una revisión de cohorte comparativa entre Risedronato y Alendronato muestran unas tasas de incidencia de fractura de cadera y no vertebrales inferiores en las pacientes tratadas con Risedronato a las pacientes tratadas con Alendronato durante el primer año de tratamiento.

 

El Ibandronato, un potente bifosfonato de tercera generación, en estudios en fase III presenta una RRR FX vertebral de un 62% , no hay estudios para punto final cadera y la supresión del recambio óseo es mas acentuada. Ofrece la ventaja de dosificación mensual oral o endovenoso mensual a trimestral, sin embargo hacen falta estudios a largo plazo y en diferentes poblaciones para afianzar su efectividad y seguridad. Las mujeres se inclinan a una menor frecuencia de la toma por su comodidad y facilidad a largo plazo, es decir una toma oral mensual al tratamiento semanal, sin embargo el paciente debe permanecer mayor tiempo sin comer después de la toma(1h).

 

El Zolendronato otro potente bifosfonato nitrogenado, utilizaado, para demostrar la efectividad de dosificaciones intermitentes de Bifosfonatos, 1 vez al año de uso endovenoso. Culminando la fase III, el estudio pivote de fractura para Zolendrónico, después de 3 años, se presentaron unas cifras de RRR de fracturas a nivel vertebral de 70% y a nivel de cadera de un 40%. Tiene la ventaja de experiencia clínica a otras dosificaciones en enfermedad de Pager y otras patologías óseas y parece ejercer una supresión del recambio óseo sumamente acentuada.

 

El Pamidronato es ya un bifosfonato conocido usado como potente inhibidor de la reabsorción ósea en otro tipo de patologías como enfermedad de Paget, osteogénesis imperfecta, Hipercalcemia maligna o Metástasis óseas, uno de los elementos a considerar hoy en día en relación a estos bifosfonatos de tercera generación en la acentuada supresión del recambio óseo, y la seguridad de su uso a nivel de calidad óseo a largo plazo por lo cual debemos seguir evaluando los estudios a largo plazo ya que las publicaciones recientes de complicaciones óseas como la Osteonecrosis de mandibula hacen reflexionar del potencial peligro que pueda tener las supresiones acentuadas a largo plazo del recambio óseo en algunos pacientes.

 

Por último y aunque no es un medicamento exclusivamente antireabsortivo, sino de acción mixta y no es un bifosfonato tenemos el Ranelato de Estroncio es un oligoelemento similar al calcio ó magnesio, que además de su efecto antireabsortivo posee un efecto osteoformador. Promueve la formación ósea por estimulación de los osteoblastos y reduce la reabsorción ósea inhibiendo la actividad y diferenciación de los osteoclastos.

 

Recientes resultados de dos largos estudios en fase III conducidos en mujeres PMO, estudios SOTI y TROPOS, demostraron que 3 años de tratamiento con dosis orales diarias de RNES 2gr RRRFx vertebral en un 44%, no vertebral y cadera en 41% vs. Placebo. En prevención RNES 1 gr. diario incremento la DMO a nivel de cadera y columna.

 

Hoy en día al decidir entre las terapias disponibles actualmente para la osteoporosis, contamos con una variedad de medicamentos que nos permiten individualizar cual es la mejor opción para cada paciente.

 

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