Evolución histórica acerca del conocimiento del síndrome de ovario poliquístico

Dra María Cristina Angelino de Blanco, Dr. Freddy Febres Balestrini, Dr Rafael Molina Vilchez. Asistente: Dra. María Luisa Francis Santos

En el principio fue la morfología ...En 1721. Valtisneri en Italia, describió una paciente infértil y moderadamente obesa, con ovarios agrandados. blanquecinos y brillantes, que parecían huevos de paloma⁽¹⁾. En Francia, Chereau llamó a ese tipo de ovarios "testículos femeninos⁽²⁾. Una serie clínica fue publicada en 1935, cuando Irving Stein y Michael Leventhal describieron la coexistencia de amenorrea y ovarios aumentados de volumen con múltiples quistes foliculares, en un contexto clínico que. además de la anomalía menstrual, incluía infertilidad, hirsutismo y. menos consistentemente, escaso desarrollo mamario y obesidad⁽³⁾. Publicaron sobre siete pacientes, y destacaron el valor diagnóstico de la neumopelvigrafía. así como los resultados positivos: normalización menstrual en todos y embarazo en dos. logrados con la resección en cuña de la corteza ovárica. Imaginaron que los quistes y la albugínea engrosada impedían la maduración folicular total y el acceso a la superficie; por lo que, un folículo podría romperse dentro de la gónada. hacía un quiste adyacente, lo que explica por esto último, la presencia de cuerpos amarillos. Quitar la corteza de aquellos ovarios grandes, lisos, con blancura de perla, les pareció la respuesta lógica. No imaginaron la magnitud del impacto futuro de sus observaciones; pero sentaron las bases de lo que Joe V. Meigs llamaría, en 1949. "Síndrome de Stein y Leventhal* (SSL)⁽⁴⁾ y. con ello, abrieron para la medicina una discusión que no ha concluido 71 años después. El libro de Víctor Benaím Pinto, en el que se destaca el valor diagnóstico de la laparoscopia y se hace la observación del excesivo número de folículos funcionales, es un valioso testimonio de esta etapa ⁽⁵⁾.

Después, la bioquímica: andrógenos y enzimas. En las décadas subsiguientes, se trató de llegar a una definición, lo que resultó imposible. Revisiones de lo publicado como SSL llegaron a caracterizarlo por la variabilidad, y a citar a Alfred Netter, el epónimo de la sinequia endometrial por tuberculosis, quien lo llamó "síndrome fugitivo", con límites más imprecisos que los del Sahara o el Sudán ⁽⁷⁾. Pero comenzó a delinearse una entidad endocrino-bioquímica, con producción elevada de andrógenos y anomalías en la síntesis de esteroides en los ovarios, en la cual, los trabajos de dos equipos: el de Axelrod y Goldzieher y, el de Mahesh y Greenblatt^(8-11). describieron dos deficiencias enzimáticas específicas de grado variable: la de aromatización de los andrógenos, esteroides C19, para formar estrógenos; y la del sistema de 3β-ol-deshidrogenasa. que convierte moléculas Δ5-3β-ol en Δ4-3-ceto. La deficiencia de aromatasa. se pensaba, era superable: el folículo llegaría a su secreción normal de estrógenos recurriendo a una mayor síntesis y, en consecuencia, a una sobreproducción de andrógenos. Los aparentes defectos en la esteroidogénesis hicieron pensar pronto en la heredabilidad del síndrome, en su genética; y. en 1961, apareció una alternativa médico-endocrina a la cirugía como terapia de la infertilidad: el citrato de clomifeno⁽¹²⁾.

Gonadotropinas y GnRH. Samuel Yen y col-, en 1970, demostraron una función "inapropiada" de gonadotropinas. Hallaron que las pacientes con Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP) tienen, en fase folicular, una secreción baja constante de FSH, mientras que la de LH es elevada; y que la LH responde al efecto negativo de la infusión de 17β-estra-diol, más no la FSH ⁽¹³⁾. Más tarde, encontraron una hipersensibilidad en la respuesta de pulsos de LH ante el estímulo de la hormona liberadora. GnRH⁽¹⁴⁾. Con ello, se atribuyó papel de importancia a la disfunción de gonadotropinas en la fisiopatología del SOP: más LH, más síntesis de andrógenos en la teca y necesidad de aumentar la aromatización.

Más allá del hiperandrogenlsmo: la resistencia a la insulina (Rl). En 1980, GA Burghen y col. aportan un importante giro al tema, al señalar la relación entre SOP, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia, y sugieren que esta última puede ser etiológica Se revalorizó, entonces, la publicación en francés que. en 1921. hablan lanzado EC Achard y J Thiers en torno de "la diabetes de la mujer con barba"; la asociación de "virilismo pilar" e "insuficiencia glicolítica⁽¹⁷⁾; y se volvió la mirada a la coexistencia de hipersulinemia, androge-nismo y gónadas aumentadas de tamaño. A síndromes como el del leprechaun, el duendecillo malo de Irlanda, el Rabson-Mendenhall, el de la diabetes lipoatrófica y los tipos A y B. se añadió el SOP ⁽¹⁹⁾. La Rl. el síndrome metabólico, pasó a llenar un vacío en la explicación de una proporción de casos de SOP^(19,20). aun en pacientes sin sobrepeso^(21,22); mas no en todos. Autores como Barbieri, en 1986. demostraron la función gonadotrófica o cogonadotrófíca de la insulina y el IGF-1 sobre el estroma ovárico in vitro^(23,24). Otros, como Dunaif, Lobo. Chang. Givens, Legro, Nestler y Glueck. han contribuido a organizar el corpus teórico sobre el tema, para concluir que la Rl está en la base fisiopatológica de muchos SOP. Baillargeon y Nestler. en 2006. se cuestionan, además, sobre el posible rol de la hiper-sensibilidad del ovario a las señales de insulina⁽²⁵⁾. Y el nuevo enfoque terapéutico surgió con las venezolanas Elsy Velázquez y Soaira Mendoza, y sus colaboradores, en 1994, en la Universidad de Los Andes, al demostrar que, en pacientes con SOP. la metformina puede, además de disminuir la Rl, llevar a la ovulación y el embarazo^(26,27). Hasta entonces, la inducción de ovulación con citrato de clomifeno, introducida por Greenblatt, en 1961, resultaba en un aceptable porcentaje de embarazos, pero con una tasa alta de pérdidas y sin producir cambios duraderos en la fisiopatologia. Al mantener el tratamiento con la biguanida durante el embarazo, Glueck ha logrado disminuir sustancialmente la tasa de abortos en el primer trimestre, la de diabetes gestacional e hipertensión inducida por el embarazo^(28,29).

La presencia de Rl como parte del síndrome metabólico en SOP. llevó al entendimiento de que éste representa una condición de alto riesgo metabólico y cardiovascular⁽³⁰⁾; explica observaciones como las de Dahlgren y col. sobre la condición clínica de pacientes a quienes, décadas antes. se había practicado la resección cuneiforme de ovarios Richard Legro publicó, en 2003. una excelente revisión sobre la relación SOP-eventos cardiovasculares⁽³³⁾.

Herencia y genes. Ahora es tiempo de las bases genéticas y moleculares de la enfermedad. Los estudios de testosterona en hermanas de pacientes con SOP muestran que hay grupos familiares de hiperandrogenismo y que éste es un rasgo genético dominante ^(34,35) describiéndose posteriormente algunos loci cromosómicos relacionados con las alteraciones de la esteroidogénesis. Aún quedan muchas preguntas por ser respondidas acerca de este síndrome, sobre cuya definición y criterios diagnósticos, se sigue discutiendo.

REFERENCIAS

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