Diagnóstico bioquímico del de ovario poliquístico

Dr. Armando Pérez Monteverde Asistente: Dra Mariella Lilue de Sáez

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico actual del síndrome de ovario poliquístico (SOP), se hace medíanle la constatación del exceso en la producción de andró-genos y su asociación con disfunción ovulatoria, que se manifiesta con diferentes formas de trastornos menstruales. El exceso de andró-genos de origen ovárico o adrenal no sólo ocurre en el SOP por lo cual siempre debemos excluir otras causas de hiperandrogenismo; como hyperplasia adrenal congéníta de aparición tardía o no clásica, el síndrome de Cushing, y otras causas de hiperandrogenismo.

La mayoría de las pacientes con SOP tienen hiperandrogenemia, sin embargo, una proporción menor de pacientes con clínica de SOP pueda que no tenga una manifiesta anormalidad en la secreción de andrógenos.

No existe consenso entre los clínicos en relación con los exámenes de laboratorio que deban practicarse en la evaluación de la mujer con SOP⁽¹⁾.

Evaluación de hiperandrogenismo en el laboratorio⁽²⁾

El término hiperandrogenemia indica la presencia de niveles elevados de andrógenos en plasma. Existen dos esteroides C19 naturales capaces de actuar como andrógenos en órganos blanco: testosterona (T) y dihidrotes-tosterona(DHT).

Un tercio de la Tes producida en la mujer por el ovario y dos tercios por conversión periférica de su precursor androstenediona proveniente de los ovarios y adrenales. Los C19 esteroides. dehidroepíandrosterona sulfato (DHEA-S) de origen adrenal y la dehidroepiandrosterona (DHEA) de origen adrenal y ovárico contribuyen en la producción de T convirtiéndose antes en androstenediona. Ésta actúa sobre los receptores nucleares de órganos blanco, pero para actuar sobre los folículos pilosos y sobre los genitales externos debe convertirse en DHT, que es el andrógeno más potente. La T circula en tres formas: una ligada a la globulina transportadora (SHBG) o TeBG. otra ligada a albúmina y el resto circula en forma libre; testosterona libre (TL) o testosterona dializable (por diálisis en equilibrio: método de elección para medir fracciones libres de esteroides). La forma biológicamente activa incluye la libre y la ligada a albúmina, también llamada testosterona biodisponible o testosterona no ligada. Existen condiciones que reducen la SHBG como el exceso de andrógenos, el hiperinsulinismo, la obesidad, el hipotiroidismo, la enfermedad hepática y acromegalia, por tanto, también aumentan los niveles de testosterona biodispo-riible. La SHBG también regula el nivel de estradiol biodisponible, asi, todo lo que disminuya la SHBG, aumentará el nivel de estradiol biodisponible.

La determinación de testosterona biodisponible puede ser de utilidad en casos de hiper-androgenismo sutiles, pero es un método impráctico para la rutina y. además, consume mucho tiempo.

En la práctica clínica, existe una excelente correlación entre testosterona total y testosterone biodisponible⁽³⁾. Otro método sencillo y bastante exacto es la determinación del índice de testosterona libre (ITL), también denominado Indice de andrógeno libre (IAL) recomendado por muchos investigadores^(4,5), el cual se calcula por el siguiente cociente: 100 x testosterona total /SHBG mediante inmunoensayo (100 x T (nmol/L) / SHBG (nmol/L) ).

Las muestras de hormonas deben tomarse temprano en la mañana yen ayuno. En aquellas mujeres con menstruaciones regulares entre los días 3 y 9 del ciclo durante la fase folicular, porque durante la tese lútea aumentan los niveles de andrógenos, como consecuencia de elevados niveles de progesterona. Si la mujer viene recibiendo anticonceptivos orales, estos deben ser omitidos tres meses antes de la realización de pruebas diagnósticas o bien para ratificar el diagnóstico.

Existen claras limitaciones en relación con la medición de niveles de andrógenos, por la variabilidad de los resultados y la inexactitud de los métodos. Se recomienda:

1)  Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos AACE⁽⁶⁾: la determinación en 2 ó más oportunidades, de T total y libre, y del IAL.

2)  El consenso sobre SOP de Rotterdam⁽⁷⁾ recomienda la realización de T libre o el indice de andrógeno libre.

3)  Los niveles de SHBG suelen estar bajos en SOP. La utilidad de su medición está en el cálculo del IAL⁽⁴⁾.

Los niveles séricos de andrógenos varían según el laboratorio.

Valores aproximados normales son:

testosterona total: <0,6 ng/mL

testosterone libre: <8 pg/mL

testosterona biodisponible: <0,1 ng/mL

Androstenediona: <3 ng/mL

DHEA:<9 ng/mL

DHEA-S: < 2,5 µg/mL

Ver Anexo 2 de conversión de unidades

En la práctica clínica, no es necesario determinar todas las hormonas. La testosterona total sigue siendo el método más útil y práctico en todos los casos de hiperandrogenismo, por su disponlblldad y menor costo^(2,6).

Para hacer el diagnóstico diferencial entre las diversas causas de hiperandrogenismo debemos tomar en cuenta las manifestaciones clinicas, por lo cual es necesario una adecuada anamnesis y realizar un examen físico completo. como se enfatizó en el capitulo de diagnóstico clínico.

La hiperplasia adrenal no clásica puede presentarse en forma idéntica al SOP. en estos casos, la sintomatologia se inicia temprano. con la menarca o más tardíamente, con síntomas de exceso de andrógenos y ciclos anovulatorios, a diferencia de la deficiencia clásica de 21 nidroxilasa en la cual existe virilización congénita de genitales y trastornos hidroelectrolíticos.

Para descartar hiperplasia adrenal no clásica nos apoyamos en la medición de 17 hidroxi-progesterona⁽²⁾; los niveles deben determinarse a las 8 am, y debido a que casi todas las pacientes tienen irregularidad menstrual, puede tomarse cualquier dia. Si tienen menstruaciones regulares se recomienda hacerlo durante la fase folicular. Valores⁽²⁾:

<2 ng/mL descartan hiperplasia adrenal.

>8 ng/mL hacen el diagnóstico de hiperplasia adrenal.

De 2 a 8 ng/mL posible hiperplasia adrenal

(dudoso).

En caso de valores dudosos, se recomienda realizar prueba de estimulación con 250 µg ACTH (corticotropina sintética, tetracosactrin, Synacthen^® IV). si los resultados son mayores de 10 ng/mL a los 60 minutos posterior a la inyección, se establece el diagnóstico⁽²⁾.

En todos los casos con sospecha de SOP, debe practicarse un Cortisol sérico a las 8 am, en ayunas, para descartar la posibilidad de síndrome de Cushing, en vista de que los síntomas de ambas condiciones pudieran no distinguirse. En caso de resultado mayor de 20 µg/dL, debemos investigar más a fondo con la ayuda de exámenes hormonales adicionales como el Cortisol libre urinario y otros, y dirigidos por un endocrinólogo. Otra entidad clínica que puede cursar con hiperandrogenismo y Cortisol en ayunas elevado es la resistencia a gluco-corticoides, en la cual existe ACTH elevado con hiperandrogenismo, sin evidencia de Cushing y que responde a la supresión de ACTH con corticoïdes a dosis bajas⁽²⁾.

Para descartar tumores adrenales. se utiliza la cuantificación de DHEA-S la cual es de secreción casi exclusiva de las adrenales. En algunos casos de SOP pueden llegar los valores hasta 5 µg/mL. Si sobrepasa los 8 µg/mL debemos considerar la presencia de un tumor funcionante adrenal para lo cual debe investigarse con imaginología.

La determinación de prolactina (PRL) y TSH séricos debe ser rutinaria en el diagnóstico diferencial de hiperandogenemia y anovulación. La hiperprolactinemia, con frecuencia, induce anovulación e hiperandrogenismo leve. Estas mujeres tienen niveles de PRL ligeramente aumentados entre 20 y 50 ng/mL. El hipo-tiroidismo puede asociarse a anovulación e infertilidad.

En aquellas mujeres que se presentan con oligo/anovulación, el estudio inicial debe incluir determinación de estradiol y FSH para descartar hipogonadismo hipogonadotrófico (de origen central) o insuficiencia ovárica prematura.

Los niveles de gonadotropinas hipofisarias han sido recomendadas para el diagnóstico de SOP, pero no todos los casos se acompañan de elevación de LH y de la relación LH/FSH. Un aumento de la relación de LH sobre FSH mayor de 2. ocurre en un 60 % a un 70 % de mujeres con SOP y, especialmente, en mujeres no obesas. En una conferencia consenso sobre criterios diagnósticos de SOP en 1990, por el NIH. no se recomienda el análisis rutinario de LH y FSH⁽⁸⁾. La gran variabilidad de los resultados puede ser por la pulsatilidad natural de la secreción de LH y por la supresión que ocurre en la obesidad⁽⁶⁾.

Resistencia a la insulina en el SOP

La prevalencia de resistencia a la insulina (RI) e hiperinsulinemia compensadora está aumentada en el SOP. La mayoría de los trabajos demuestran que por lo menos 75 % de las mujeres con el síndrome tienen los criterios diagnósticos de Rl.

No todas tienen síndrome metabólico (SM) según criterio diagnóstico de la IDF de 2005⁽⁹⁾. En estudio reciente⁽¹⁰⁾, el 33 % de mujeres no diabéticas con SOP desarrollan SM antes de los 50 años, según NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), el 6,7 % de mujeres normales tienen SM entre los 20 y 30 años, mientras que un 15 % de mujeres con SOP tienen SM entre los 30 y 40 años. Un 30% de mujeres con SOP y SM tienen historia familiar en primer grado de diabetes tipo 2.

Existe evidencia incuestionable de un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 en aquellas mujeres con SM⁽¹¹⁾, por lo cual todas las mujeres con SOP deben someterse a una evaluación integral y de laboratorio para detectar todos y cada uno de los factores de riesgo incluidos dentro de los parámetros diagnósticos de dicho síndrome.

En 2005. hubo consenso sobre criterios diagnósticos de SM, en el que participaron: la Federación Internacional de Diabetes (IDF), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Programa Nacional de Educación de Colesterol (NCEP)⁽⁹⁾. Estos consideran como factor más Importante de riesgo, la presencia de obesidad abdominal (≥ 90 cm para el hombre y ≥ 80 cm para la mujer de Latinoamérica), y luego la presencia de 2 factores de riesgo adicionales, como son: glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dL, triglicéridos ≥ 150 mg/dL, HDL-colesterol ≤ 50 mg/dL en la mujer y ≥ 40 mg/dL en el hombre, y presión arterial ≥ 130/85 mm/Hg.

Como es obvio, todos estos parámetros de laboratorio deben hacerse en la mujer con sospecha de SOP. Si viene ingiriendo anticonceptivos orales, estos deben ser omitidos, y la paciente debe ser estudiada 3 meses después.

En caso de hiperglucemia en ayunas (100-125 mg/dL), se recomienda una prueba de sobrecarga con 75 g de glucosa oral con determinación de glucosa basai y 2 horas poscarga :(6,7), y no posterior a la ingesta de comida o sea posprandial. Si la glucemia a las 2 horas es > 140 -199 mg/dL, la paciente tiene una tolerancia a la glucosa alterada con riesgo a desarrollar diabetes mellitus tipo 2.

Toda mujer con SOP debe ser considerada resistente a la insulina, especialmente, en presencia de obesidad y acantosis nigricans.

El cuadro de Rl es difícil de comprobar si no disponemos de métodos de investigación arduos y costosos como son: el clamp hiperinsuliné-mico-euglucérnico y la prueba de tolerancia a glucosa IV en infusión lenta con muestreo frecuente, ambos métodos no justificables en la práctica clínica^(2,6,7).

Legro y col⁽¹²⁾ observaron una correlación excelente entre la relación de glucosa e insulina inmunorreactiva por método con reacción cruzada con proinsulina (G/l) en ayunas y a las 2 horas posingesta de 75 g de glucosa oral, con los resultados obtenidos por la prueba de tolerancia a glucosa IV y muestreo frecuente. Los investigadores consideraron que una relación G/l basal <4,5 y <1,0 a las 2 h de ingerir glucosa, tienen alta sensibilidad y especificidad con resistencia a la insulina cuando se compara al método de clamp. Aun así, el problema principal es que la determinación de insulina no se encuentra estandarizada, algunos kits tienen reacción cruzada con proinsulina hasta de un 40 % y. por otro lado, la secreción de insulina en ayuno y posglucosa es en pulsos y. la amplitud y frecuencia de los mismos, puede variar hasta en un 30 % del valor basal⁽¹³⁾. Es por tanto, un método diagnóstico inexacto, particularmente, en caso de haber un hiperinsulinismo limítrofe o discreto, como ocurre en casos de SOP en mujeres delgadas y ovulatorias.

Valores de Insulina plasmática en ayunas (IPA) y HOMA-IR los subgrupos estratificados por IMC

Existe desconocimiento serio de cuáles son los valores normales y patológicos de Insulina inmunorreactiva en individuos normales y en casos con patologías como obesidad, diabetes Tipo 2 y en SOP. Frecuentemente, vemos mujeres y hombres normales con diagnóstico de hiperinsulinismo sin tener alteración alguna de los valores de glucemia e insulina. Esto ha llevado a un exceso en la indicación médica de metformina y tiazolidindionas, sin justificación alguna y con posible riesgo de efectos adversos. Marante y col.⁽¹⁹⁾ realizaron un estudio en mujeres y hombres normales de Caracas, en el que analizó valores basales de glucemia e insulina inmunorreactiva con doble anticuerpo [Axsym syslem, Abbott) sin reacción cruzada con proinsulina, y lo correlacionó con el IMC y HOMA-IR (Homeostasis Model Of Assesment of Insulin Resistance).

Debemos recordar que la elevación de insulina es sólo un marcador de resistencia a la insulina. Los resultados que se obtienen incluso pueden ser muy variables y sólo cuando se encuentran muy por encima de los valores máximos de referencia, podremos asegurar que existe un hiperinsulinismo. Los valores de insulina se encuentran más elevados cuando hay obesidad, SM, mayor hiperandrogenemla y acantosís nigricans. Muchas de estas mujeres tienen familiares, en primer grado de consanguinidad, con diabetes tipo 2. las cuales ya tienen un defecto en la función de la célula beta, con disminución de la secreción y pulsatilidad de insulina, por lo que los valores de insulina sérica pueden estar más bajos de lo esperado o variables^(2,14).

Aunque la determinación rápida del HOMA-IR:

Insulina en ayunas  X  Glucosa Plasmática

 µUI/mL                      en ayunas mmol/L

22,5

y del índice de sensibilidad a la insulina

(QUICKI):

1 (Log insulina basal + Log glucosa basal)

pueden ser de ayuda en algunos casos, los métodos no han sido validados para el diagnóstico de resistencia a la insulina por su variabilidad en los resultados. El cálculo de estos índices matemáticos en el SOP puede no reflejar con precisión la situación in vivo, quizás porque exista en estas pacientes una forma de Rl diferente por la hiperandrogenemia y el exceso de ácidos grasos libres. En un estudio reciente de Diamanti-Kandarakis y col., en 59 mujeres con SOP de diferentes IMC, no hubo correlación de estos métodos con el clamp hiperinsulinémico-euglucémico⁽¹⁵⁾.

La experiencia clínica determina que toda mujer con SOP y obesidad tiene Rl, más aún si tiene obesidad abdominal, acantosis nigricans y otros factores del SM.

Todos los consensos consideran que debemos asumir que las mujeres delgadas con SOP, en una gran proporción, tienen Rl, por lo que hasta no tener métodos validados y un mayor conocimiento sobre la fisiopatología del SOP y la sensibilidad ovárica a la insulina ^(6,7,16) en sus diferentes formas clínicas, no se recomienda la medición de insulina sérica.

Existe evidencia de que en el SOP, por la Rl, hay disfunción endotelial y un proceso subclínico de inflamación y de aterogénesis acelerada que se manifiesta con elevación de marcadores como proteína C reactiva (PCR) de alta sensibi-lidad⁽¹⁷⁾ y una disminución de la actividad fibrinolítica con elevación de PAI-1. Podría ser recomendable (aunque en ninguno de los consensos ha sido incluido) la determinación de PCR de alta sensibilidad en mujeres con marcada RI y dislipidemia, en razón de que éstas se beneficiarían de un manejo más agresivo con cambio de estilo de vida, pérdida de peso, dejar de fumar y el uso de dosis mayores de estatinas y antiagregantes plaquetarios⁽⁶⁾. La adiponectina es una adipoquinadel tejido adiposo, que se encuentra en niveles bajos en caso de condiciones de RI como obesidad y diabetes tipo 2, pero en el SOP se han descrito niveles variables de adiponectina comparado con mujeres controles⁽¹⁸⁾. Por consiguiente, no es de utilidad diagnóstica la determinación de adiponectina en el SOP.

Recomendaciones finales para diagnóstico bioquímico en SOP:

1. Ratificar elevación de andrógenos: T total y TL en dos oportunidades, IAL si está disponible. Descartar otras causas de hiperandro-genemia.

2.  Laboratorio (8am): Cortisol. 170H progeste-rona, PRL, TSH. DHEA-S

3.  Relación LH/FSH en delgadas con SOP

4.  Evaluar parámetros diagnósticos de SM: perfil lipídico, glucosa plasmática en ayuno de 10 h. Insulina, cálculo de relación G/l y HOMA-IR opcionales.

5.  En caso de GPA ≥ 100mg/dL realizar prueba de sobrecarga de 2 h con 75 g de glucosa.

ANEXOS

Anexo 1 Valores de laboratorio normales en relación con resistencia a Insulina

Anexo 2 Tabla de conversión de unidades para hormonas más frecuentes

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