Tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. Sensibilizadores de insulina

Dra. Elsy Velázquez Maldonado Asistente- Dr. Nilfran Nottola

La asociación del síndrome de ovario poliquístico (SOP) con resistencia a la insulina y el subsiguiente riesgo de DM y ECV tienen implicaciones clínicas importantes. El tratamiento para el SOP debería dirigirse no sólo a la corrección de la disfunción ovulatoria e hiper-androgenismo, sino también a las anormalidades metabólicas asociadas al mismo.

Aunque la obesidad es un hallazgo frecuente en el SOP. del 10 % al 30 % de las mujeres con este síndrome no tienen sobrepeso. Las modificaciones del estilo de vida en las mujeres obesas conducen a una reducción del peso corporal, sin embargo, esto es difícil de mantener a largo plazo, por esa razón, las drogas sensibilizadoras de insulina han ocupado un lugar importante en el tratamiento del SOP.

Existen dos clases de agentes sensibilizadores de insulina, las biguanidas (metformina) y las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona).

METFORMINA

Es un agente antihiperglucemiante ampliamente conocido en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y/o diabetes mellitus tipo 2 (DM-2). Se considera como un sensibilizador de insulina, porque disminuye la glucemia, tanto en ayunas como posprandial. sin aumentar la secreción de insulina. Disminuye la producción hepática de glucosa porque reduce la gluconeogénesis y glucogenolisis, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad de la insulina al aumentar la captación y utilización periférica de la glucosa en músculo y adipocito. Este fármaco mejora la actividad de la tirosina cinasa. enzima clave para la fosforitización intracelular del receptor de insulina y la sub-siguiente activación en cascada que culmina con la translocación del transportador de glucosa a la membrana celular para su utilización^{(1 -3)}.

Diversos estudios han demostrado que la administración en mujeres adultas con SOP determina ciertos efectos, como los siguientes:

Efectos metabólicos

• Mejoría de la sensibilidad periférica a la insulina y reducción de la concentración de insulina^(4,5).

• Mejoría de la dislipidemia (disminución del colesterol total y triglicéridos)^(5,6).

• Disminución de la progresión de intolerancia a la glucosa hacia DM-2 con tratamiento a largo plazo.

Efectos endocrinos

• Disminución de los andrógenos^(6-8).

• Aumento de la concentración de SHBG^(6,7).

• Disminución de la concentración de LH tanto basal⁽⁶⁾ como estimulada por GnRH⁽⁷⁾.

• Restauración de la ovulación y fertilidad, tanto con monoterapia ^{(4 -1 5)} como con terapia combinada con clomifeno^(16-18).

Efectos anti-trombogénicos

• Disminución del PAI-1⁽¹⁹⁾.

Efectos cardiovasculares y marcadores inflamatorios

• Disminución de la presión arterial^(6,11).

• Disminución de la proteína C reactiva ⁽²⁰⁾.

Indicaciones terapéuticas

La administración de metformina debería ser dirigida primariamente hacia las pacientes con alteración en la tolerancia a la glucosa (glucosa en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa) y obesas con dificultad para perder peso y en aquellas delgadas con hiperinsulinemia y antecedentes familiares de DM-2 y/o síndrome metabólico. Es interesante señalar que en pacientes delgadas con sensibilidad insulínica normal, el uso de metformina mejora la frecuencia ovulatoria y el hiperandrogenismo⁽²¹⁾, por tanto, su uso podría justificarse en mujeres con problemas de fertilidad, sola o en combinación con inductores de ovulación. Existe un grupo de pacientes erróneamente categorizadas con el diagnóstico de SOP, que se presenta con anovulación crónica, alteraciones menstruales, sin hiperandrogenismo y apariencia de ovarios multifoliculares a la exploración con ultrasonido; en este grupo de pacientes no se justifica el uso de metformina.

La dosis terapéuticas varían entre 1 5002 550 mg/d en la formulación convencional y de 2 000 mg en la preparación XR ( extended release). Es necesaria su titulación, con incrementos de 250 mg/semana, con las comidas, hasta la dosis indicada⁽²²⁾.

Situaciones especiales

Efectos similares sobre el perfil androgénico y ovulación se han observado en adolescentes^(23-27) y antecedentes de pubarquia premature⁽²⁴⁾ sola o en asociación con flutamida^{( 28-30 )} o dieta hípocalórica⁽³¹⁾.

La administración de metformina durante el embarazo no ha sido evaluada en estudios controlados; sin embargo, algunos autores indican que su administración durante el primer trimestre del embarazo disminuye la frecuencia de abortos tempranos, sin riesgos de malformaciones congénitas^(32-34). Por tanto, se sugiere que las mujeres que quedan embarazadas y están bajo tratamiento con metformina,deben continuar su uso durante el embarazo para disminuir el riesgo de aborto y/o diabetes gestacional^{( 35-37 )}.

Efectos secundarios

Diarrea, náuseas, molestia abdominal, aci-dosis láctica. Está contraindicada si existe evidencia de enfermedad hepática y/o renal (creatinina ~ 1,4 mg/dL) puesto que podría afectar la excreción renal del ácido láctico.

Perfil de seguridad: fármaco clase B.

TIAZOLIDINEDIONAS O GLITAZONAS

Las glitazonas constituyen una clase de agentes sensibilizadores de la insulina que actúan como ligandos selectivos del factor de transcripción nuclear PPAR y ( Peroxisome Proliferator Activated Receptor y) y favorece la activación de los genes que codifican la acción de la insulina; como consecuencia, las glita-zonas aumentan la captación periférica de glucosa, principalmente, en el hígado y adipocito. Su acción sensibilizadora de insulina se ejerce a través de dos mecanismos: promueven directamente la captación y el almacenamiento de ácidos grasos libres en el tejido adiposo, lo cual ocurre por el aumento en la expresión de la adiponectina (citoslna con efecto insulino-sensibilizante), y probablemente, por disminuir la expresión de la 11 -ß-hidroxieste-roide deshidrogenasa tipo 1 (enzima que cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol)⁽³⁸⁾.

Los primeros estudios clínicos en el SOP realizados con troglitazona, demostraron que el uso de estos fármacos determinan los siguientes efectos.

Efectos endocrinos-metabóllcos

• Mejoría de la sensibilidad a la insulina con disminución en la concentración plasmática de insulina⁽³⁹⁾.

• Inhibición de las enzimas esteroidogónicas P450c17 y 3I-hidroxiesteroide deshidro-genasa, con la subsecuente reducción del hiperandrogenismo funcional^(40,41).

• Disminución de la LH y restauración de la ovulación^{(39 41},⁴²⁾.

• Disminu ción de los ácidos grasos libres circulantes, triglicéridos y partículas de LDL pequeña densa, patrón beta⁽⁴³⁾.

Efectos cardiovasculares y marcadores inflamatorios^(43,44)

• Disminución del grosor íntima media carotídea.

• Disminución de PCR.

• Aumento vasodilatación dependiente del endotelio.

• Disminución del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

• Disminución de interleucina 6 'IL-6'.

• Disminución del PAI-1.

Efectos similares han sido publicados con el uso de rosiglitazona^(45-52) y pioglitazona^(53-56). A pesar de favorecer un aumento del 6 % en el peso corporal, su efecto sensibilizador de insulina es superior a la metformina, probablemente. debido a un cambio en la composición corporal⁽⁵³⁾.

Es importante señalar, que la troglitazona fue retirada por la Agencia de Fármacos y Alimentos 'FDA' estadounidense al poco tiempo de haberse aprobado para uso clínico, en vista de haberse presentado paciente con insuficiencia hepática aguda fulminante. En Venezuela, sólo se dispone de rosiglitazona y pioglitazona.

Indicaciones terapéuticas

Se recomienda su uso en mujeres obesas y no obesas, con tolerancia anormal a la glucosa⁽⁵⁷⁾. Constituye una alternativa en mujeres que no desean embarazo, particularmente, en aquellas con Rl severa y /o alteraciones de la tolerancia a la glucosa. Dada su pertenencia a la categoría C de fármacos en el embarazo, ésta debe utilizarse combinada con anticonceptivos orales con progestágenos de cuarta generación, preferiblemente.

Dosis recomendada: rosiglitazona: 4-8 mg, OD; pioglitazona: 30-45 mg OD⁽⁵⁷⁾

La combinación de metformina con rosiglitazona potencia el efecto sensibilizador de ambos fármacos, lo que permite su uso en dosis más bajas, con menos efectos adversos. Se recomienda la vigilancia de las enzimas hepáticas durante su administración.

Efectos adversos

Retención de líquido, edema de moderado a severo, cefalea, sinusitis, disminución de la hemoglobina y hematocrito.

Perfil de seguridad: clase C. Contraindicado su uso durante el embarazo.

TERAPIAS EMERGENTES DE LA Rl

ORLISTAT

Recientemente se ha publicado que la administración de orlistat en SOP reduce el peso corporal, la circunferencia abdominal, la resistencia insulínica, la SHBG y testosterona, por lo que. pareciera ser, una opción recomendable en obesas con SOP y fallas a las otras terapias⁽⁵⁸⁾.

ESTATINAS

Estudios recientes han reportado que la administración de estatinas reduce los niveles de testosterona. gonadotropinas hlpofisarias, pero sin mejoría clínica del hirsutismo⁽⁵⁹⁾.

CONCLUSIONES

La administración de metformina asociada a

un cambio de estilo de vida (dieta y ejercicio

efectivo) debe ser recomendada:

1. Como primera opción terapéutica en aquellas pacientes con SOP obesas con glucosa en ayunas alterada, intolerancia a la glucosa o DM-2.

2. En mujeres delgadas con SOP e hiperinsu-linemia (valor pico de insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral ~150 αUI/mL o un valor promedio >84 aUI/mL⁽³⁰⁾, y antecedente familiar de DM-2 y/o síndrome metabólico.

3. Como terapia coadyuvante en la inducción de ovulación.

La administración de glitazonas (rosiglita-

zona o pioglitazona) debe ser recomendada:

1. Como primera opción terapéutica, en aquellas pacientes con SOP no obesas con glucosa en ayunas alterada, e intolerancia a la glucosa o DM-2.

2. En mujeres delgadas con SOP e hiperinsuli-nemia⁽³⁰⁾, con antecedente familiar de DM-2 y/o síndrome metabólico.

3. En pacientes que no toleran el tratamiento con metformina por gastritis o úlcera gástrica u otra patología gastrointestinal.

4. Debe evitarse su uso en pacientes en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

5. La combinación fija de rosiglitazona y metformina (2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg) debería considerarse en pacientes obesas o delgadas con poca tolerancia a la administración de metformina, en combinación con un anticonceptivo oral.

6. La administración de orlistat debería dirigirse hacia aquellas pacientes con obesidad severa, dislipidemia y poca adherencia o respuesta a los esquemas de dieta y ejercicio.

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