Análogos en el Régimen Basal/Bolo. Insulinización oportuna en diabetes tipo 2.

Freddy J. Frontado Ortiz

Adjunto II, Endocrinólogo del Servicio de Medicina Interna, Hospital Dr. Domingo Guzmán Lander IVSS (Las Garzas) Barcelona, Estado Anzoátegui. Venezuela.

Dirigir correspondencia a: Freddy J. Frontado Ortíz. ffrontadoo49@yahoo.com

Resumen

La diabetes es una patología difícil de tratar. Actualmente la insulina sigue siendo el pilar fundamental, y las estrategias de tratamiento de reemplazo tienen por finalidad reproducir el perfil de secreción normal de insulina, para lograr así el control efectivo en los niveles de glucemia basal y postprandial. Con una combinación adecuada de análogos de insulina, se puede lograr ése control óptimo de la glucemia, recomendado por las diferentes asociaciones y organizaciones mundiales, dedicadas al estudio y control de la diabetes. En este artículo se realiza una revisión sobre la fisiopatología de la diabetes mellitus Tipo 1 y Tipo 2, como base para dirigir el tratamiento usando las nuevas insulinas (análogos), en cada una de ellas. Pero necesitamos superar los mitos y las barreras, que tienen los médicos y sus pacientes, a los regímenes de tratamiento con insulina.

Palabras clave: Diabetes tipo 1, régimen de insulina basal/bolo, análogos de insulina, diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia pancreática.

Abstract

Diabetes is a difficult disease to treat. Currently, insulin is still the mainstay. Treatment strategies are aimed to reproduce the normal secretory profile of insulin to achieve the effective control in the fasting and postprandial plasma glucose levels. Mostly, with an appropriate combination of insulin analogues, an optimal control of blood sugar could be achieved, such as recommended by the different worldwide associations and organizations, dedicated to the study and control care of diabetes. This article is a review of the pathophysiology of Type 1 and Type 2 diabetes mellitus as the support for treatment in each one of its, but we still need to dispel myth and removing barriers of acceptance about these insulin regimens treatments in physicians and patients.

Key words: Type 1 diabetes mellitus, basal/bolus insulin therapy, insulin analogues, type 2 diabetes mellitus, pancreatic insufficiency.

Artículo recibido en: Septiembre 2008. Aceptado para publicación en: Noviembre 2008.

La prevalencia de Diabetes Mellitus^1,2,3 está incrementando en todo el mundo y la insulina sigue siendo el pilar fundamental en su tratamiento^{4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15}. La estrategia de terapia de reemplazo de insulina obliga a reproducir su perfil de liberación fisiológica en respuesta a los niveles postabsortivos, en periodo basal, y postprandial de la glucemia, para alcanzar el control metabólico riguroso establecido en evidencias publicadas, por expertos y por organizaciones internacionales^{4,5,7,9,10,12,13,14,16,17,18,19,20,21,22,23}.

Terapia de reemplazo de insulina

El propósito de la terapia de reemplazo de insulina en diabetes es reponer la falla Total (Tipo 1) o la Deficiencia Progresiva (tipo 2)^{4,13,14,19,20,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35}, de la secreción endógena, siempre imitando los patrones de secreción en el estado normal.

En el pasado la insulina estaba disponible, siempre en forma inyectable, solo en preparaciones obtenidas de desecado de páncreas de las especies animales bovina y porcina (ya en desuso), o de preparaciones purificadas del mismo origen. Actualmente, microorganismos (bacterias u hongos), son sometidos a procedimientos de ingeniería genética, DNArecombinante^36,37,38 (Técnica r-DNA), que tiene como fin obtener, por replicación del DNA, una molécula idéntica a la insulina humana, con tiempo de acción corta (insulina regular) y una de tiempo de acción intermedia, que es la misma insulina regular, pero se le añaden componentes para retardar su acción (NPH, Neutral Protamine Hagedorm), usada como basal, pero en realidad, es de acción intermedia, ambos tipos son conocidas como “standard”, no obstante, con éstas preparaciones, por su perfil farmacodinámico, resulta casi imposible reproducir la curva de secreción de insulina endógena^{4,7,10,11,12,13,14,18,19,20,37}, tanto en su secreción basal como en su secreción aguda o prandial (1a fase28). Consecuentemente, la variedad de preparaciones de insulinas esta creciendo, con la finalidad de mejorar su papel de sustitución, mas parecido al páncreas normal y conjuntamente, los métodos estrategias ó regimenes de administración, para facilitar ésta sustitución.

Insulina humana regular de acción corta y de acción intermedia

La insulina Humana Regular, al ser inyectada en el espacio subcutáneo, no ingresa al torrente sanguíneo de inmediato (principio de disociación de la insulina³⁹), lo cual implica retardo en su acción, así, al ser usada como insulina prandial (o bolo), para poder contrarrestar la hiperglucemia postprandial, en tiempo similar, requiere sea administrada 20 o 40 minutos antes de la comida.

Las insulinas Humanas de acción Intermedia: NPH y Lenta^{4,6,8,9,10,15,18,19,20,36,37,40,41,42}, son usadas para aproximarse a la secreción basal. La insulina NPH, no es realmente una insulina “basal”, inicia su acción entre 40 a 60 minutos, con un “pico” hacia las 4-6 horas y una caída o “valle” cerca de las 8 a 10 horas, no mantiene el nivel (basal) constante, necesita al menos 2 inyecciones diarias, con riesgo de hiperglucemia en el ayuno (valle) e hipoglucemia en los picos, además con mucha variabilidad intra e ínter paciente.

La insulina Lenta es muy parecida a la anterior, pero con una duración efectiva de acción de aproximadamente 16 a 18h. Tienen la desventaja de que por la duración de su efecto, al superponerse con los picos de la insulina regular, puede inducir hipoglucemia postprandial tardía, con riesgo aumentado de hipoglucemia nocturna, si se administra a la hora de la cena y no antes de dormir^4,6,18,42,43.

La insulina Ultralenta⁴², de mayor duración de acción que la insulina LENTA, falla en mantener ésa acción hasta por 24 horas, además ha demostrado muchas variaciones intra-paciente, con modestos pero erráticos picos, causa de severas e impredecibles hipoglucemias. (Tabla 1).

Análogos de acción corta y de acción prolongada

Los inconvenientes y limitaciones de las insulinas Regulares, han sido superados por los análogos de insulina^{10,11,13,36,37,38,39,40,44,45,46,47,48,49,50, 51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66}, que eliminan sus amplias, variables e inconsistentes ratas de absorción.

Durante la pasada década, se han desarrollado tres análogos de acción Ultra-rápida y dos de acción Prolongada ó basal, buscando reproducir el patrón de secreción fisiológica de insulina y obtener el adecuado control glucémico. Cambios, sustituciones y reemplazo de aminoácidos y anexo de cadenas laterales, en posiciones definidas de la molécula de insulina humana (Tecnología DNA-recombinante^36,37,38), cambian las propiedades biológicas, fisicoquímicas y farmacocinéticas de la insulina, modificando su “Rata de Disociación”^{10,11,37,38,39,59} (de hexámeros ® a dímeros ® a monómeros), modificación ésta, que determina el grado y velocidad de absorción desde el sitio de inyección, así, los nuevos análogos, permiten se pueda alcanzar las concentraciones adecuadas en el tiempo requerido, lo que no es posible cuando se usan insulinas regulares.

Los Análogos de acción Ultra-rápida: lispro^{5,10,11,36,38,40,41,44,47,48,50,67,68}, aspart^{5,11,12,36,37,44,48,52,69} y glulisine^{5,10,11,13,36,39,44,45,46,48}, presentan una rata de disociación muy rápida, es decir pasan de hexámeros a monómeros en menos tiempo que la insulina regular, por lo tanto, alcanzan su máxima concentración en tiempo mucho mas corto que ésta última, con pico de acción @ 60 minutos. La principal característica de éstos análogos ultrarrápidos es su perfil farmacocinético, que imita la 1ª fase²⁸ de secreción de insulina al estímulo fisiológico de la glucosa^32,33,34,35. Esta característica los convierte en el componente ideal “bolus” en el régimen basal/bolus, pero se debe considerar que solo tienen acción prandial, y no cubre las necesidades basales de insulina. (Tabla 1).

Por otra parte, en el diseño de un análogo que supere las deficiencias de las insulinas de acción intermedia, NPH, Lente y Ultralenta, cuando son usadas como basal, surge insulina Glargina ^{5,6,8,10,11,13,19,20,29,36,38,39,40,41,42,43,44,48,51,53,,54,55,57,58,59,60,70,71,72,73,74,75,76} como el primer, y único análogo Basal, con duración prolongada, que mantiene una concentración casi constante (plana) durante su tiempo de acción, sin picos y su efecto puede ser reproducible inter e intra-individuo.

Estas características, de insulina basal ideal, las cumple a cabalidad la Insulina Glargina, los cambios en su molécula, donde se cambia el aminoácido Asparagina por Glycina en la posición 21 de la cadena A y se le agregan dos moléculas de Arginina en la posición 30 de la cadena B, éstos cambios le confiere propiedades específicas en su farmacodinamia, que dan como resultado una preparación acidificada, que modifica su punto isoeléctrico, y es soluble solo a pH 4, por lo que a pH fisiológico precipita inmediatamente después de su inyección subcutánea^{10,11,36,38,39,51,59,60}, dando mayor estabilización en el estado de hexámeros, lo que retarda su disociación y por ende, su absorción, que se hace de forma lenta, pero constante, con muy poca variabilidad66, pues no depende de su reacción con otras proteínas, solo de sus características fisicoquímicas propias, proporcionando un efecto mas allá de las 24 horas y con menos riesgo de hipoglucemias^{8,42, 43,49,51,53,54,74,75,76}, siendo éste el comportamiento que mejor imita al patrón fisiológico, para reemplazar la secreción basal de insulina. (Tabla 1).

Desde hace pocos años, está en varios países europeos un nuevo análogo de insulina a ser colocada en el espacio de los análogos basales: Insulina Detemir^61,62,63. Se trata de una insulina a la que se le añade, como cadena lateral en la posición 29 (Lys) de la cadena beta, un ácido graso (ácido mirístico), que permite su unión, con gran afinidad, a la albúmina subcutánea y plasmática (método de Protracción^61,62) lo que condiciona absorción lenta, por su unión a la proteína, y acción mas prolongada que la NPH, aproximadamente 16 a 21 horas, pero la duración de la acción es dependiente de la dosis administrada^63,64,65, a dosis menores de 0,4 U/ kg, presenta mas variabilidad intra-individual, y su duración de acción se acorta⁶⁶. (Tabla 1).

Al comparar las propiedades de las insulinas basales, y las ventajas de usar una u otra, se ha promocionado el uso de detemir, con reducido riesgo de hipoglucemias y menos aumento de peso⁶³, pero estas propiedades son también dosis dependientes, solo a dosis menores de 0,4 U/Kg, y para sostenerlas se deberá sacrificar la duración de la acción, definido como el tiempo efectivo para mantener fija la tasa de infusión de glucosa (clamp euglucémico), con una sola dosis de insulina, ésta es una propiedad de suma importancia a la hora de definir el carácter basal de una insulina. Para evaluar esta propiedad, el artículo publicado por Pieber y col.⁶⁵ 2007, compara head-to-head a detemir y glargine, pero lo hace con un diseño de comparación de grupos paralelos, donde cada grupo tiene asignada la insulina a estudiar, y cada paciente, prueba el comportamiento de solo la insulina asignada a su grupo. En cambio el artículo publicado por Porcelatti y col⁶⁶ 2007, que también compara head-to-head detemir y glargina, pero usando un diseño de comparación de grupos cruzado (cross over), donde cada paciente prueba primero una insulina y al cruzarse los grupos prueba la otra; éste estudio, de Porcelatti et. al., evidencia que el tiempo de acción de detemir fue de @17,5 horas, contra 24 horas de glargina. Insulina detemir no cumple completamente con los parámetros que definen a una insulina basal ideal, por su duración de acción, como sí lo hace Insulina glargina⁶⁶.

Estrategias de tratamiento con insulina en diabetes tipo 1

Lo importante a considerar en diabetes tipo 1 es que la insuficiencia de la célula-â es abrupta y total por lo que la restitución debe ser completa y cumpliendo el patrón fisiológico de secreción endógena de insulina. Consideremos ahora, la aplicación de las insulinas disponibles en la actualidad y la ventaja de usar los análogos, como los que se adaptan más fielmente al ese patrón fisiológico.

Régimen de Dos Dosis Diarias Mezcladas

Consiste en la combinación de dos dosis, una en el desayuno y una en la cena, en una sola inyectadora, donde se mezcla insulina NPH e insulina Regular (no análogos)^{4,6,7,13,18,20,37}.

Este esquema permite que, con la primera dosis, la insulina de acción Regular alcance su mayor efecto entre desayuno y almuerzo mientras que la insulina de acción intermedia (NPH), cubra hasta poco antes de la cena. La segunda dosis, se administra antes de la cena, así se busca que la acción de la insulina Regular sea efectiva hasta antes de dormir y la insulina de acción Intermedia se encargaría de intentar la cobertura del requerimiento de Insulina basal durante la noche y hasta antes del desayuno. Las proporciones de la dosis de cada tipo de insulina dependerán de las necesidades individuales del paciente.

En algunos casos se podría usar las preparaciones de insulinas mezcladas previamente (pre-mix) 70/30^29,37,72,77 en una proporción de 70% de insulina NPH / 30% de insulina regular, en cada dosis o la pre-mix 75/25, que contiene 75% insulina intermedia Standard / 25% de análogo Lispro^40,49,50. Pero éstas “premezclas”, no son recomendables en pacientes diabéticos tipo1 por la muy poca flexibilidad para ajustarse al requerimiento individual de cada componente de insulina y de cada paciente, que pueden variar sustancialmente. En el diabético tipo 2, pueden ser una alternativa cómoda para el paciente, si su requerimiento de cada componente, es similar al de la preparación premezclada.

Régimen de Múltiples Inyecciones Diarias (MDI)

Esta estrategia es ampliamente usada en pacientes diabéticos Tipo 1, consiste en dos inyecciones de insulina NPH o insulina de acción Lenta en el desayuno y antes dormir, más 2 o 3 inyecciones de Insulina Regular antes de las comidas principales. La segunda dosis que se da antes de dormir (bt), en vez de en la cena, es con la idea de disminuir el riesgo de hipoglucemia nocturna y “tratar de cubrir” la secreción basal durante la noche.

Una variante, de éste régimen, es sustituir la insulina regular por los análogos de insulina de acción corta (ultra-rápidos) Lispro, Aspart o Glulisine; los picos de éstas preparaciones, análogos, imitan mas fielmente la secreción prandial de insulina, pero, al usar análogos, se debe cambiar tambien la intermedia standard, pues si se mantienen éstas, se quedan sin cobertura las últimas horas de la tarde o noche temprana y las primeras de la mañana70, pues NPH o lenta no son insulinas basales realmente. En esta variante, Insulina Glargina es la alternativa como insulina basal , su nivel sanguíneo plano y prolongado por más de 24 horas^{8,14,20,41.51,53,55,70,73,75}, simula más estrechamente la secreción basal de insulina.

Terapia con Bombas (BISI)

Se fundamenta en la administración subcutánea, continua, de pequeñas dosis de insulina usando un dispositivo de infusión programada^{8,10,11,12,13,68}. Es un procedimiento alternativo al régimen MDI^8,55,68, en cuanto a efectividad, pero mas cómodo para el paciente. Las bombas son capaces de administrar en forma continua insulina de acción ultrarrápida^{10,11,12,13,44,45,46,47,68}, a una dosis programable previamente, para simular el patrón de secreción fisiológico en ayunas y entrecomidas, y los Bolus, a la hora de las comidas, se obtienen por la presión a un botón en la bomba, que administra, de forma inmediata, la cantidad requerida. En el presente, este sistema es lo más cerca que tenemos en el mercado, al páncreas artificial.

Comparado con el régimen MDI, éste de bombas, dan mas flexibilidad al paciente, con igual alcance en el control glucémico, pero no es de uso masivo, es costoso, requiere bastante conocimiento técnico del dispositivo, educación, motivación, entrenamiento y dedicación para el monitoreo constante de la glucosa durante todo el día, para lograr optimizar el control requerido.

Insulina inhalada (IDPI- Inhaled dry powder insulin)

Debido a que las inyecciones son una de las barreras al uso de insulina, este tipo de preparación vendría a sustituir la inyección por una forma menos traumática y mas cómoda^{10,11,67,78,79,80,81,82}, en pacientes diabéticos que necesiten insulina. Esta preparación se puede combinar con insulina basal Glargina^{13,48,67,80,81,82} como el componente prandial en el esquema basal-bolus. No debe ser usada en fumadores, ni pacientes que requieran pequeñas dosis^78,79. Actualmente se encuentra en reconsideración la aprobación para su uso.

Régimen Basal / Bolus

Ha sido introducido recientemente como un nuevo procedimiento terapéutico y puede ser definido como la forma mas fisiológica de imitar la secreción endógena de insulina, usando un componente de insulina de acción prolongada (análogo basal) y un componente de insulina de acción ultrarrápida (análogo prandial) que simule la secreción de un páncreas intacto es por eso que se le denomina basal-bolus^{5,13,18,45,47,73,74,76,78,83}.

Consiste en usar la combinación de dos tipos diferentes de análogos de insulina, capaces de imitar el patrón de secreción post-absortivo y postprandial con el requerimiento adecuado para controlar la hiperglicemia y con el menor riesgo de hipoglucemias.

El componente basal debe cubrir el 50% del requerimiento total diario^{8,40,49,51,59, 66,70} que se refiere a controlar la producción hepática de glucosa en ayunas, durante la noche y entre comidas.

El componente “bolus” debe cubrir el requerimiento restante e imitar la 1ª fase²⁸ de secreción de insulina, para controlar las incursiones agudas de la hiperglucemia postprandial^{8,10,11,46.47,49,52,67,70}. Idealmente éste método necesita los siguientes requerimientos:

Insulina Basal:

· Mantener el nivel de insulina constante durante todo el día (plano)

· Suprimir la producción hepática de glucosa entre comidas y durante la noche

· Cubrir el 50% del requerimiento total de Insulina

Insulina Bolo (prandial):

· Proveer el Pico inmediato de insulina necesario en la 1ª hora (1er pico)

· Limitar la hiperglucemia durante el estado Postprandial

· Cubrir ~10-20% del total del requerimiento diario, en cada comida.

Desafortunadamente no hay una preparación de insulina única, que incluya los dos componentes, por eso debemos recurrir a combinar un análogo como componente basal y otro análogo como componente prandial (bolus), que deben ser administrados por separado, en respuesta a la glucemia basal o prandial, cumpliendo con el patrón de secreción de insulina.

La sugerencia es que el uso de Análogos de insulinas ultrarrápidas antes de las comidas, con la adición de una sola dosis de insulina Glargine antes de dormir (bt), o a cualquier hora del día^{11,13,16,41,42,43,51,53,54,55,59,60,69,70,74,76} optimiza el control de la hiperglucemia de ayuno con pocos episodios de hipoglucemia nocturna.

Estrategia de tratamiento con insulina en diabetes tipo 2

El uso de insulina en DMT2 ha sido tradicionalmente “pospuesto” por años, el médico se ha ceñido a un algoritmo por “pasos”, propuesto por asociaciones, federaciones y expertos internacionales^21,22,23, que se deben “mantener” hasta alcanzar la meta propuesta, de cifras de hemoglobina glicada A1c (HbA1c)^7,83. Es solo que, cuando el médico, guiado por ese algoritmo, considera, que con el uso de hipoglicemiantes orales no “alcanza las metas” propuestas, llaman a este hecho “falla secundaria”^29,84 del tratamiento, y es entonces, cuando para el siguiente paso, “debe tomar la decisión de iniciar” el tratamiento con Insulina. Recientemente se ha considerado que esta conducta terapéutica es un acto de “retardar” el uso de insulina en un paciente que ha perdido, progresivamente, la capacidad tanto anatómica (disminución de la masa) como funcional (disminución de la capacidad de respuesta secretoria) de sus células-â²^32,33,34,35, y por supuesto, no responderá, con la secreción adecuada de insulina, al estímulo fisiológico de la glicemia, ni al estímulo con hipoglicemiantes orales tipo Secretagogos y, por lo tanto, no podrá alcanzar las metas propuestas de control de glucemia representados por el nivel de A1c. A este retardo se le ha denominado: Inercia clínica²⁵.

Es una barrera a superar, inducir al médico a reconocer el momento oportuno como el momento de la insuficiencia pancreática, que podemos identificar midiendo algunos parámetros de función del páncreas como son: los niveles de Péptidos-C, índice Insulina/ proinsulina, niveles de Amylina, y de mas fácil medida, la glucemia posprandial^{24,28,32,33,34,35,69,85}.

Hay crecientes evidencias que sugieren que el tratamiento con insulina en el momento oportuno del curso natural de la Diabetes tipo 2, ofrece ventajas incuestionables, regulando los niveles de glucosa y retardando la aparición de complicaciones vasculares, a medida que va decayendo la actividad pancreática^{32,33,34,35,85,86}; pero si se intenta el control glucémico tardíamente, con regímenes intensificados, con hipoglicemiantes orales o con insulina, para revertir el riesgo macrovascular, tendrá resultados poco alentadores^87,88,89,90, además, la variabilidad aguda de la glucosa, es un fuerte predictor de crisis de hipoglucemia severa, que induce stress oxidativo, que pueden pasar desapercibidas si estamos monitoreando la A1c, como parámetro evaluador del tratamiento que puede estar dentro de la meta, pero a costa de crisis de hipoglicemias.

El compromiso progresivo de la célula-â² en la dinámica de la secreción de insulina^{4,15,18,24,25,26,27,28,30,31,32,33,34,35,69,84,85,86,91} con consecuentes niveles insuficientes de insulina endógena para poder compensar la resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos, muestran el Defecto Fisiopatológico Dual de la Diabetes Mellitus tipo^{29,24,26,27,30,31,32,33,34,35,83,92,93,94} que son la causa de la hiperglucemia basal sostenida, pero sobre todo hiperglucemia postprandial que indica la perdida de la 1ª fase^{28,32,33,34,35} de secreción de insulina; éste momento, en la evolución de la diabetes tipo 2, marca la poca o nula respuesta de la célula beta, para secretar insulina, al estímulo fisiológico de la hiperglicemia o al tratamiento oral con secretagogos como Sulfonilúreas, Meglitinidas, análogos de GLP-1^85,86,91,95, inhibidores de la DPP-IV^86,91,95 o análogos de Amilina¹⁰²; que no podrán incrementar los niveles de insulina endógena, en una célula-â² insuficiente, con una capacidad de respuesta mermada; es ésta la razón fisiopatológica, que se debe usar para identificar el momento ideal para el Inicio Oportuno³⁵ de tratamiento con Insulina, en sustitución al páncreas y no usar un objetivo terapéutico (alcanzar la meta) para tal fin. La insulinización en este momento, debe reestablecer el control adecuado de glucemia en pocas semanas, y por supuesto, así, sí se alcanzará el objetivo terapéutico, meta de A1c, cuyos valores dependen del nivel de glucosa (en ayunas y postprandial) unida, irreversiblemente, a la hemoglobina-A circulante y no se modificará durante todo el tiempo de vida del glóbulo rojo, dos o tres meses, aun cuando en pocas semanas se modifiquen los valores de glicemia. La A1c no registra la variabilidad aguda de los niveles de glucosa, y si se insiste en permanecer usando secretagogos, en un páncreas insuficiente, se verá, como el nivel de A1c, en vez de bajar, puede ir en aumento, pues no se ha corregido la hiperglicemia, como lo señala en su trabajo Brown et al.²⁵, donde, los pacientes que ingresan al estudio, al principio de aplicación del algoritmo tenían 7,5% de A1c, pero, después de 10 años de observación, mostraron 9,6% de A1c, cuando se decidió cambiar a insulina. Se evidencia que, usando el objetivo terapéutico para definir el momento oportuno para inicio de insulina, puede ser (…y es) demasiado tarde. El nivel de glucosa en ayunas, la glucosa postprandial y la hemoglobina glicada A1c (HbA1c), han sido usadas como parámetros para evaluar el control en el paciente diabético a corto y largo plazo, usando diversos regímenes terapéuticos^{4,6,7,8,9,12,13,14,15,16, 17,18,19,20,43,56,68,73,82,84}, pero, mas recientemente, el Dr. David Nathan, investigador principal del International ADAGE Trial (HbA1c-Derived Average Glucosa)^96,97, un estudio preparado para confirmar la relación entre el promedio de la glucosa y los niveles de A1c, lo presentó en la Reunión anual de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), en Chicago USA, Junio 2007, donde plantea que…”los pacientes tienen un problema de glucosa, no de hemoglobina…” “….éste valor pudiera ayudarlos a entender mejor su enfermedad”….Tambien, en la reunión anual del Grupo Europeo para el estudio de la Diabetes (EASD), en Ámsterdam Septiembre 2007, el Dr. Robert Heine, presentó los resultados⁹⁸ de este estudio, y dice que esos resultados podrían cambiar el uso del valor absoluto de la HbA1c, por este nuevo parámetro propuesto: Promedio de glucosa sanguínea derivado de A1c (“en vez de HbA1c”⁹⁶).

Los autores proponen que la de variación del valor absoluto de A1c, es muy lento en comparación con la variación que experimenta el nivel de la glucosa, cuando se aplica algún tratamiento. Creen los autores, que puede suceder que con el tratamiento intensivo se logre disminuir, agudamente la glicemia, pero la A1c no variará en el mismo tiempo agudo (necesita de 90 a 120 días para registrar modificación y podría ser tardía la toma de decisión de cambiar o no el tratamiento), por eso, si lo que se está monitoreando es la glicemia (y su promedio), sí se podrá ver, a tiempo, la efectividad, o no, del tratamiento y no pasarían desapercibidas hipoglucemias importantes.

Reportando los resultados de la glicohemoglobina como el derivado del promedio de la glucosa, dice Nathan, pudiéramos ver la ventaja de reportar la glicemia crónica en las mismas unidades que el paciente usa en su auto monitoreo diario. Por esas razones, el auto control continuo de la glicemia, y usando promedio como parámetro de control a largo plazo, podría ser un método alternativo, y más seguro, que los niveles absolutos de HbA1c.

Barreras en la terapia insulinica

Sabemos que desde que se plantea la posibilidad de tratamiento con insulina en el paciente diabético tipo 2, se presenta una “resistencia” a su uso. Cuando se revisan en profundidad, terminan siendo solo mitos, que se pueden superar con el conocimiento farmacológico de la insulina y sus acciones en el individuo. Esos puntos de resistencia son llamados Barreras, las más mencionadas son:

a. La ganancia de peso,

b. El riesgo de hipoglucemias,

c. El mito de que la insulina “es” para diabéticos tipo 1 y no es apropiada para tipo 2, y

d. Más notable aun es el concepto errado que puede aumentar el riesgo a complicaciones vasculares crónicas: cardiovascular, cerebrovascular, amputaciones, ceguera e insuficiencia renal.

La posibilidad de que el tratamiento con insulina en diabetes tipo 2 produzca o aumente un estado de hiperinsulinismo hace crecer el miedo a la potencial aceleración de la aterosclerosis(?) y la precipitación de las complicaciones (ceguera, IM, ACV, IRC, etc). A la fecha no hay evidencias médicas que así lo sugieran, ni que indique que, el riesgo vascular (cardíaco o de otro lecho macrovascular) aumente, con el nivel de insulina exógena en sangre, parece ser más bien un mito popular, como se ha demostrado en diferentes ramas del UKPDS^30,31,84. Más recientemente, hay varios trabajos que relacionan de manera inversa el control intensivo de la glicemia y el riesgo vascular por aterosclerosis^90,92,93,94, en estos estudios, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial^87,88,99 Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial^88,99,100 y Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)⁹⁰, evidencian que con el control intensivo de la glicemia, expresada en nivel de HbA1c por debajo de 6,5 o 6%, no se detiene o se revierte el riesgo de enfermedad, cardiovascular, que es el desenlace estudiado, indicando, que la hiperglicemia no es la causa principal del riesgo de enfermedad macrovascular. Este hecho también ha sido publicado anteriormente en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS^30,31), donde con el tratamiento intensivo la disminución de las lesiones macrovasculares solo fue de 14%, pero las microvasculares fue de promedio 40% (entre 37 y 43). En el estudio ADVANCE, donde se compara el efecto de un hipoglicemiante tipo secretagogo, y un antihipertensivo tipo inhibidor de la ECA, se evidencia, que es más beneficioso controlar la inflamación^92,93,94 que produce disfunción endotelial, por hiperactividad de la Angiotensina-II, clínicamente expresado como hipertensión, usando el fármaco específico para esta alteración fisiopatológica, que disminuir los valores de glicemia con un potente secretagogo de insulina. Más aun, en el Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction DIGAMI trial¹⁰¹, que evaluó los efectos de la infusión de insulina en pacientes diabéticos Tipo 2 con infarto al miocardio (IM), muestra que la terapia con insulina más bien mejora el pronóstico (disminución de 28% en las muertes), por lo que recomienda el uso de insulina incluso en el periodo agudo del IM y para disminuir la Enfermedad Vascular Cardiaca en pacientes con alto riesgo; es más, ante cualquier enfermedad aguda tratada en UCI, se debe insulinizar al paciente, además de la terapia para la patología de base, a fin de mantener niveles de glucosa por debajo de los 100 mg/dL^{8,10,12,13,16}, para disminuir el riesgo de muertes.

En pacientes obesos, con DMT2, tratados con insulina^{4,6,7,9,12,13,14,15,18,20,43,71,77}, apartando la ganancia de peso, otros factores de riesgo Cardiovascular^92,93, como la hipertensión arterial, no se modificó, y la dislipidemia mejoró, lo que reta a los que piensan que la terapia con insulina afecta negativamente a los pacientes con Síndrome de Resistencia a la insulina^75,92,93,94, y particularmente a ésos dos componentes del Síndrome, como son la Hipertensión Arterial y la dislipidemia.

Las “complicaciones vasculares” (y no sólo cardiovasculares), ya pueden estar presentes en mas del 50% de los diabéticos tipo 2, muchos años antes de presentarse la hiperglucemia^92,93, que es el momento en el que se hace el diagnóstico, por lo que ésta solo aporta una contribución al deterioro vascular (disfunción endotelial) pre-existente, “glicosilando” las proteínas (efecto de glucotoxicidad).

La terapia con insulina en Diabetes Tipo 2 mejora la resistencia a la insulina a nivel endotelial, disminuyendo el riesgo ateromatoso⁹⁴.

El éxito de superar las barreras siempre dependerá de el nivel de comprensión del médico acerca de las características fisiopatológicas de la Diabetes Mellitus Tipo 2 para comprender el papel de la Insulina, y su uso “a tiempo”, oportuno, para alcanzar el objetivo terapéutico de uso en la actualidad: Control metabólico con Glicemia en ayunas (£100 mg/ dl), Glicemia Postprandial (d£140 mg/dl), y HbA1c (£ 7%)^96,97,98.

Con la aparición de los Inhibidores de la enzima DPP-IV^86,91,95, también llamados potenciadores de GLP-1, para intentar corregir el defecto fisiopatológico dual (resistencia periférica a la acción de la insulina + falla del páncreas tanto de la célula-â como de la célula-a), puede estimular al médico, a preferir mantener la Terapia Oral en vez del inicio de la Terapia con Insulina, pero se debe tener en cuenta que la capacidad de respuesta secretoria pancreática, debe estar presente para que estos medicamentos sean efectivos.

Los Análogos de GLP-1^86,91, se administran en inyecciones, al igual que la insulina, por lo que de inicio presentan una de las barreras mas mencionadas al uso de insulinas, y los pacientes los asocian a “una insulina más”, así que se necesita mayor difusión de esta clase farmacológica y mejores programas de educación en diabetes para su comprensión y uso.

Quizá en el futuro, cuando otras vías de administración de insulina (insulina Inhalada, por ejemplo^{10,11,13,37,48,67,78,79,80,82}) pudieran estar ampliamente disponibles para su uso comercial, el reemplazo por un análogo de insulina prandial, No Inyectable a la hora de la comida (como componente bolus) y un suplemento, en una sola dosis al día, del análogo basal Glargine (bt) podría ser la estrategia de elección para el tratamiento sustitutivo con Insulina exógena. Se obtiene un mejor control glucémico, con menos riesgos de hipoglucemia y con menos aumento de peso no deseado, cuando el paciente titula su dosis de insulina basal glargina y prandial con análogo ultrarrápido, basado en el auto monitoreo glucémico y según el esquema propuesto en el sub análisis publicado en 2007 por Davies M. et.al⁴³, y de acuerdo a la carga calórica en cada comida.

Conclusiones

El defecto fisiopatológico que caracteriza a la diabetes mellitus Tipo 1 o Tipo 2, debe ser la base para orientar el tratamiento. Así para el tratamiento en diabetes tipo 1, se promociona el uso de los análogos de insulina usando el esquema basal-bolo para sustituir al páncreas totalmente dañado, como la forma más fisiológica. Los análogos son los que mejor imitan la secreción pancreática endógena.

Por otra parte, en Diabetes Tipo 2, se debe considerar que es una enfermedad donde progresivamente se va perdiendo la masa y la capacidad de función del páncreas, y que debemos identificar ese momento para considerarlo como el adecuado u oportuno, para el inicio de la insulinización.

En diabetes tipo 2, el daño vascular (macro) se produce, principalmente, por la inflamación sistémica crónica que caracteriza a los pacientes que comienzan a desarrollar el Síndrome Metabólico, expresada como disfunción endotelial, punto de inicio del proceso ateroesclerótico, y no por el hiperinsulinismo.

El tratamiento con insulina, contrario a producir daño, ayuda a prevenir el riesgo vascular. La enfermedad macro vascular, como consecuencia de la inflamación sistémica crónica, se inicia varios años antes de que aparezca la hiperglucemia, cuando, por definición, se hace el diagnóstico, el control intensivo de esta hiperglucemia, no previene el riesgo de enfermedad vascular (cardíaca o en cualquier lecho macrovascular), y esa podría ser la razón por la que los estudios presentados reciente-mente (ACCORD, ADVANCE, VADT, y los que analizan de forma combinada los resultados de éstos), no muestran el éxito esperado en prevención de complicaciones macrovasculares, cuando se controla la hiperglucemia, como se pensó al diseñar esos estudios.

Debemos darle otra visión a estos conceptos, la lesión ateromatosa del vaso sanguíneo, se relaciona más con la resistencia a la acción de la insulina en el endotelio, que con la acción deletérea de la hiperglucemia en la misma área, por esa razón, el intentar prevenir los desenlaces, conocidos como complicaciones de la diabetes, mediante el control intensivo de la glucemia, no aporta buenos resultados. Estas lesiones están presentes años antes de presentarse el deterioro del control glucémico.

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