El sistema cardiovascular.

Marcos Miguel Lima¹, Francisco Javier Rosa¹, Abigaíl Marín², Eduardo Romero-Vecchione³

¹Laboratorio de Estudios Cardiovasculares y Neurociencias. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Escuela de Ciencias de la Salud “Dr. Francisco Battistini Casalta”. Universidad de Oriente. Núcleo Bolívar. ²Departamento de Medicina. Escuela de Ciencias de la Salud “Dr. Francisco Battistini Casalta”. Universidad de Oriente. Núcleo Bolívar. ³Laboratorio de Estudios Cardiovasculares. Escuela de Medicina “J.M. Vargas”. Universidad Central de Venezuela.

Dirigir correspondencia a: Dr. Marcos M. Lima. marcoslimamedical@hotmail.com

RESUMEN

El síndrome metabólico tiene una fuerte asociación con la patogénesis de la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y las enfermedades cardiovasculares. Los niveles plasmáticos de adiponectina estás disminuidos en los pacientes con síndrome metabólico y diversos estudios demuestran que esta hormona ejerce efectos favorables sobre la aterogénesis, la función endotelial y el remodelado vascular. Esta revisión abordará los estudios tanto epidemiológicos como experimentales que sustentan los efectos pleiotrópicos de la adiponectina en el sistema cardiovascular.

Palabras Clave: Adiponectina, aterosclerosis, síndrome metabólico.

ABSTRACT

The metabolic syndrome has a strong association with the pathogenesis of type 2 diabetes, arterial hypertension and other cardiovascular diseases. Adiponectin plasma levels are reduced in patients suffering the metabolic syndrome and in many basic and clinical studies have demonstrated that adiponectin improves endothelial function, vascular remodelling and atherogenesis. This review will consider the epidemiological and experimental findings bringing support to the pleiotropic effects adiponectin on the cardiovascular system.

Key words: Adiponectin, atherosclerosis, metabolic syndrome.

Artículo recibido en: Septiembre 2008. Aceptado para publicación en: Noviembre 2008.

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de obesidad a nivel mundial se ha incrementado dramáticamente en los últimos años1,2 y ésta es comúnmente asociada con enfermedad arterial coronaria, diabetes tipo 2 e hipertensión arterial, y a su vez la coexistencia de esas enfermedades se denomina en conjunto Síndrome Metabólico³.

La resistencia a la insulina es el núcleo central del síndrome metabólico, y es definida como un estado en el que se requieren niveles mayores de insulina para obtener el efecto hipoglicemiante propio de ella. Cualquier defecto ya sea a nivel receptorial o post receptorial, es decir, en la cascada de señalización intracelular, provocará resistencia a la insulina³.

En años recientes se ha identificado al adipocito no sólo como una célula que se encarga de almacenar energía bajo la forma de triglicéridos en períodos de abundancia nutricional y liberarlos bajo la forma de ácidos grasos libres durante períodos de deprivación alimenticia, sino también como un órgano endocrino complejo que secreta un amplio número de sustancias bioactivas denominadas en conjunto “adipocitoquinas”⁴.

Entre las adipocitoquinas secretadas por el adipocito destaca la adiponectina, la cual es una proteína de 247 aminoácidos que consta de 4 dominios o regiones: un grupo amino terminal, una región variable, un dominio de colágeno, y un dominio globular carboxilo terminal, los cuales constituyen la estructura del monómero de adiponectina. La base estructural de la adiponectina está fuertemente ligada a la formación de trímeros, los cuales se forman por la unión de tres monómeros por el dominio globular. Los monómeros de adiponectina tienen un peso de 30 kDa y no se han observado en la circulación, por lo cual parecen estar confinados al adipocito. De cuatro a seis trímeros se asocian por su dominio de colágeno para formar estructuras más complejas denominadas oligómeros, las cuales se encuentran circulando en plasma. Sin el dominio de colágeno, los dominios globulares de adiponectina permanecen formando trímeros, y éstos no se asocian para dar lugar a oligómeros⁵.

Los niveles de varias adipocitoquinas incluyendo la leptina, el factor de necrosis tumoral a (TNF a), interleukina - 6 (IL-6), IL-6 e IL-8 están incrementadas en sujetos obesos y tienen funciones proinflamatorias; mientras que los niveles de adiponectina disminuyen en sujetos obesos y esta adipocitoquina está involucrada en la inhibición de procesos inflamatorios^6-11.

En el año 2007 nuestro grupo de investigación determinó los niveles de adiponectina circulante en pacientes con síndrome metabólico y en pacientes sin síndrome metabólico, encontrando que los pacientes del grupo control presentaban niveles de adiponectina plasmáticos de 70 ± 3,20 ng/mL en comparación con los pacientes con síndrome metabólico quienes exhibían niveles de adiponectina plasmáticos de 10,45 ± 2,14 ng/mL, lo cual resultó estadísticamente significativo (p<0,01); además, los pacientes con síndrome metabólico expresaban un índice HOMA IR de 3,72 en comparación con el grupo control que presentó un índice HOMA IR de 1,22, concluyendo que los pacientes con síndrome metabólico exhibían el fenómeno de resistencia a la insulina el cual influye en el metabolismo de los carbohidratos y las grasas¹².

ADIPONECTINA E INSULINOSENSIBILIDAD

Las acciones intracelulares de la insulina se desencadenan, en primer lugar, por la unión a su receptor, y en segundo lugar por la activación del sustrato del Receptor de Insulina (IRS). Para que la insulina pueda ejercer su acción fisiológica es necesario que se produzca la fosforilación de los residuos de Tirosina de este complejo IRS. A partir de este punto se desencadena una cascada de señalización intracelular que lleva a la activación de la Fosfatidil Inositol - 3 - Cinasa (PI3K), de la cual dependen los efectos metabólicos de la insulina^13,14.

En estado de resistencia a la insulina, en lugar de fosforilarse los residuos de tirosina del IRS se fosforilan los residuos de serina a este nivel activando consigo a la proteinacinasa asociada a Mitógenos (MAPK), la cual tiene efectos mitogénicos, proliferadores y proagregantes (figura I)^13,14.

Con respecto al mecanismo molecular que subyace a la accion insulino sensibilizante de la adiponectina, se ha encontrado que esta posee dos tipos de receptores, los Adipo R1 los cuales son expresados principalmente a nivel del musculo esqueletico y los Adipo R2 presentes principalmente a nivel hepatico. Estos son receptores transmembrana, cuyo grupo carboxilo terminal (C-Terminal) se encuentra en el exterior y el grupo amino terminal (NTerminal) en el interior, siendo por ende diferente a otros receptores asociados a proteinas G. La adiponectina al unirse a sus receptores es capaz de activar a la proteinacinasa activada por AMP (AMPK), la cual favorece la captacion de glucosa a nivel muscular al permitir la translocacion de los transportadores GLUT 4, inhibe la gluconeogenesis hepatica al inhibir a la enzima fosfoenolpiruvato caboxilasa e inhibe la sintesis de acidos grasos y aumenta su oxidacion al inhibir la enzima acetil CoA carboxilasa, ademas incrementa la actividad del ligando del Receptor Activador del Proliferador de Peroxisomas g (PPAR g) (figura II)¹⁵.

Al haber alguna alteración, ya sea por disminución en los niveles plasmáticos de adiponectina, u otros procesos que favorezcan la supresión de sus receptores, se alterarán las vías ya descritas, favoreciéndose así la señal MAPK de la insulina y apareciendo por tanto un estado de resistencia a la insulina¹⁵.

ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS

El Factor Nuclear de Transcripcion kappa Beta (NF-kB) juega un rol primordial en la regulacion de las reacciones inflamatorias de varios tipos de celulas. La activacion del NF-kB por varias citoquinas inflamatorias incluyendo el TNF-a induce a las moleculas de adhesion endotelial como VCAM-1, E-selectina e ICAM- 1 las cuales participan en el reclutamiento de monocitos en la lesion inflamatoria, y es precisamente esta adhesion anormal de monocitos a la pared del vaso un paso crucial en el desarrollo de la aterosclerosis14,16. Posteriormente, los monocitos se diferencian a macrofagos, los cuales al fagocitar lipoproteinas de baja densidad oxidadas (LDLox) a traves de los receptores recolectores, se transforman en celulas espumosas, las cuales constituyen, a su vez, el nucleo lipidico de la placa aterosclerotica, y esta posteriormente es estabilizada por la proliferacion de las celulas del musculo liso vascular lo cual forma un casquete fibroso que le da estabilidad a la placa¹⁷.

Se ha demostrado que la adiponectina es capaz de estimular la sintesis del oxido nitrico (ON), asi como inhibir al NF-kB inducido por el TNF- a, y ademas es capaz de inhibir la expresion de moleculas de adhesion estimuladas por el TNF- g y la expresion de citoquinas inflamatorias como IL-8 en las celulas endoteliales, lo cual indica que la adiponectina actua como un modulador endogeno de la respuesta inflamatoria del endotelio¹⁸.

La adiponectina inhibe la formacion de celulas espumosas al inhibir los receptores recolectores clase A en los macrofagos e inhibe tambien la proliferacion de las celulas musculares lisas, y ademas actua por medio del AMPK estimulando la sintesis del oxido nitrico mediado por la sintasa de oxido nitrico, evitando por multiples vias el desarrollo de la placa aterosclerotica (figura III)^19-21.

ADIPONECTINA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La insulina, además de sus efectos sobre el metabolismo intermediario celular, también ejerce efectos sobre el corazón y la vasculatura. El sistema nervioso simpático y la vía de síntesis del óxido nítrico (ON) han surgido como las principales vías en la mediación de las acciones cardiovasculares de la insulina^22,23.

Estudios experimentales involucran a la región anteroventral del tercer ventrículo (AV3V) como el área cerebral donde se procesa, fundamentalmente la detección de cambios en la tonicidad del plasma y del líquido cefalorraquídeo. La integridad de las estructuras ubicadas en esta región cerebral como el núcleo mediano preóptico, el órgano vasculoso de lámina terminal y el órgano subfornical es crítica para el manejo adecuado corporal de la ingesta de agua y sal y el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico por el cerebro de mamíferos. Adicionalmente, se ha podido demostrar que esta área cerebral posee la confluencia de una gran cantidad de sistemas neurohormonales involucrados en el procesamiento de los cambios en la osmolaridad plasmática y en la concentración de NaCl en el cerebro24,25. En esos órganos circumventriculares se han detectado receptores de varios péptidos como: angiotensina II, endotelinas, encefalinas, péptido natriurético auricular, vasopresina, neuropéptido Y, insulina, entre otros26.

Con el fin de evaluar el efecto de la resistencia a la insulina en la regulación central de la presión arterial, nuestro grupo de investigación utilizó ratas albinas machos de la cepa Sprague-Dawley e indujo resistencia a la insulina mediante una dieta rica en fructosa (55%) durante 6 meses, observando al final de este período todos los cambios propios del síndrome metabólico. Posteriormente administramos NaCl hipertónico en la región AV3V de ratas sin síndrome metabólico observando un leve incremento de la presión arterial tanto sistólica como diastólica y de la frecuencia cardíaca, pero al realizar el mismo procedimiento en la región AV3V de ratas con síndrome metabólico, se indujo un incremento mayor de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Además, la administración de insulina en la región AV3V de ratas sin alteraciones metabólicas no indujo cambios en los parámetros cardiovasculares, mientras que en ratas metabólicas la administración de insulina en la región AV3V produjo un incremento marcado de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Estos resultados parecen indicar que los efectos simpaticoexcitatorios de la resistencia a la insulina están mediados por una acción central, a través de un efecto facilitador de la insulina sobre la actividad simpática, lo cual crea un ambiente favorable para el desarrollo de hipertensión arterial27.

Sabiendo que la resistencia a la insulina lleva implícito un estado de hipoadiponectinemia, es posible que a nivel central existan receptores de adiponectina encargados de suprimir, por lo menos en parte, el efecto facilitador de la insulina sobre la actividad simpática y disminuir la sensibilidad a la sal, fenómenos observados en el síndrome metabólico.

ADIPONECTINA Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

La obesidad y el síndrome metabólico tienen un enorme impacto en la incidencia de cardiopatía isquémica y diversos estudios sugieren que la adiponectina tiene un efecto cardioprotector28.Un estudio reciente demostró que la adiponectina inhibe mediante el AMPK la apoptosis de miocardiocitos y fibroblastos que son expuestos a stress de hipoxiareoxigenación y que además, la administración de adiponectina recombinante 30 minutos antes de la isquemia, durante la isquemia ó 15 minutos después de la reperfusión, disminuyó significativamente el área de infarto, lo cual sugiere que a corto plazo la administración de adiponectina puede tener utilidad clínica en el tratamiento de los pacientes con infarto agudo al miocardio (IM) a través de la activación del AMPK29.

El rol cardioprotector de la adiponectina tambien parece ser mediado por la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en las celulas cardiacas. La estimulacion de la COX-2 por la adiponectina produce un incremento en la sintesis de prostaglandina E2 (PGE2) e inhibe la produccion de lipopolisacaridos inducidos por el TNF-a. Asi mismo, se encontro que inhibidores farmacologicos de la COX-2 bloqueaban el efecto cardioprotector de la adiponectina; sin embargo este bloqueo no tenia efecto sobre la accion antiapoptotica de la adiponectina sobre miocardiocitos y fibroblastos mediada por el AMPK, lo cual sugiere que estos efectos son independientes29.

ADIPONECTINA Y MIOCARDITIS VIRAL

El papel de la adiponectina en la miocarditis viral ha sido explorado en ratones ob/ob deficientes de leptina, los cuales fueron inoculados con el virus de la encefalomiocarditis desarrollando miocarditis viral severa caracterizada por un incremento en el número de células apoptóticas e infiltrantes. Este fenotipo pudo ser minimizado por inyecciones subcutáneas diarias de adiponectina por un período de 8 días, sugiriendo que el tratamiento con adiponectina es capaz de inhibir el desarrollo de miocarditis viral aguda30.

CONCLUSIÓN

En conclusión, la adiponectina es deficitariamente secretada por los adipocitos en pacientes con síndrome metabólico y este déficit contribuye a acentuar la disfunción endotelial por menor producción de óxido nítrico y mayor expresión de citoquinas inflamatorias que contribuyen a acelerar el proceso de aterogénesis en estos pacientes. El efecto antiapoptótico de la adiponectina en miocardiocitos podría ser de gran utilidad futura en el tratamiento de patologías como infarto agudo al miocardio y miocarditis viral.

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