Aspectos clínico-epidemiológicos de la toxocariasis: una enfermedad desatendida en Venezuela y América Latina

Olinda Delgado* & Alfonso J. Rodríguez-Morales

Sección de Inmunoparasitología Armando Domínguez, Instituto de Medicina Tropical Felix Pifano, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela *Autor de correspondencia: olinda.delgado@gmail.com

La toxocariasis es una enfermedad zoonótica de gran importancia en términos de la morbilidad que puede producir en el ser humano y por lo difícil que puede resultar su control para la salud pública. Recientes hallazgos en cuanto a su asociación con otras patologías, el avance en técnicas diagnósticas y nuevos descubrimientos terapéuticos generan la inquietud de revisar un tópico de actualidad que puede ser considerado olvidado y desatendido por la escasez de estudios nacionales y latinos. En el presente artículo se hace una revisión de diferentes aspectos relacionados a la biología del parásito Toxocara canis y su relevancia clínico-epidemiológica en el ser humano, con énfasis en Venezuela y América Latina.

Palabras clave: Toxocariasis, Toxocara canis, Toxocara cati, Epidemiología, Venezuela, América Latina.

Clinical and epidemiological aspects of toxocariasis: A disease neglected in Venezuela and Latin America

SUMMARY

Toxocariasis is a zoonotic disease of great importance in terms of its morbidity that it produces in the human beings, as well the difficulty that results its control for the public health. Recent findings in regard to its association with other pathologies, the advance in diagnostic techniques and new therapeutic discoveries have generated the interest in reviewing a topic of current attention that would be considered neglected due to scarcity of national and Latin American studies. In the current article a review of different aspects related to the biology of the parasite Toxocara canis and its clinical and epidemiological relevance in the human beings, with emphasis on Venezuela and Latin America is presented.

Key Words: Toxocariasis, Toxocara canis, Toxocara cati, Epidemiology, Venezuela, Latin America.

Recibido el 08/01/2009 Aceptado el 28/05/2009

INTRODUCCIÓN

La toxocariasis es el término clínico aplicado a la infección en seres humanos producida por Toxocara canis (T. canis) y en menor grado por Toxocara cati (T. cati) (codificadas en la Clasificación Internacional de Enfermedades como CIE-9 128.0; CIE-10 B83.0) (Despommier, 2003; Heymann & American Public Health Association, 2004; Overgaauw, 1997a). Toxocara canis es un ascárido que, en estado adulto, vive en el intestino delgado del perro doméstico y de varios cánidos silvestres, en tanto que el habitat definitivo de T. catis es en el intestino delgado del gato (Acha et al., 2001). La infección en el ser humano es accidental, en éste no se da el desarrollo normal del parásito, sólo sobrevive su estadio larvario por ser un hospedador paraténico en esta parasitosis. El cuadro clínico predominante asociado a la toxocariasis se clasifica de acuerdo a los órganos y tejidos que afecta, produciéndose dos síndromes principales, el síndrome de larva migrans visceral (SLMV), en el cual se incluyen las patologías asociadas con los principales órganos que puede afectar el parásito y la toxocariasis ocular o síndrome de larva migrans ocular (SLMO), donde se restringen los efectos patológicos al ojo y al nervio óptico. Adicionalmente se ha considerado a la toxocariasis encubierta o inaparente, como una tercera forma de ocurrencia de la infección en el ser humano (Cordero-Moreno, 1993; Despommier, 2003; Manson et al., 2003).

La infección tiende a ser crónica, por lo general con un cuadro clínico benigno, que afecta principalmente a niños de corta edad (Heymann & American Public Health Association., 2004; Lowichik & Ruff, 1995; Lukens, 1972), aun cuando se reporta cada vez con más frecuencia en adultos (Ardiles et al., 2001; Heymann & American Public Health Association, 2004; Raistrick & Hart, 1975; Sommer et al., 1994). La toxocariasis es una zoonosis de amplia distribución, en la cual la necesidad del hombre en mantenerse rodeado de mascotas y animales de compañía como el perro y el gato garantiza la persistencia en el tiempo del parásito y la infección en el ser humano. Con el cambiar del tiempo, y un mundo más globalizado y tecnificado, la toxocariasis pudiese ser diagnosticada en cualquier país (Ryan et al., 2002), en inmunosuprimidos (incluyendo VIH/SIDA) (Borkow & Bentwich, 2006), en post-transplantados (El Masry & O’Donnell, 2005), entre otros nuevos contextos epidemiológicos. Recientemente ha tomado gran interés el conocer en profundidad la asociación entre la infección por Toxocara spp. y el asma infantil (Getaz et al., 2007), así como también los procesos alérgicos en el adulto (Gonzalez-Quintela et al., 2006; Kuk et al., 2006; Kustimur et al., 2007), por lo cual hay grupos desarrollando modelos experimentales para su estudio (Pinelli et al., 2008); o por ejemplo la importancia de la infección del sistema nervioso central (SNC) por Toxocara y el desarrollo de epilepsia (Nicoletti et al., 2008) y otros trastornos convulsivos (Akyol et al., 2007; Nicoletti et al., 2007) e incluso cognitivos y conductuales (Hamilton et al., 2006). Por otra parte, adicionalmente a las dos especies mencionadas previamente, se han identificado otras especies del género Toxocara que pueden infectar gatos domésticos y otros félidos, con el potencial de ser transmisibles al hombre, como T. malaysiensis o T. lyncis (Gibbons et al., 2001; Macchioni, 1999).

Por estas razones la toxocariasis pudiera ser considerada una enfermedad desatendida mundialmente, pero muy particularmente en Venezuela y en América Latina. Desafortunadamente esta parasitosis no se encuentra incluida en la lista de enfermedades desatendidas (neglected tropical diseases) (Hotez et al., 2007), motivo por el cual es necesario destacar la importancia epidemiológica que la misma puede tener en términos de morbilidad y en algunos casos de mortalidad (Boschetti & Kasznica, 1995), que puede ser prevenible y de la cual debe conocerse su impacto y magnitud como problema de salud pública en nuestras poblaciones (PAHO, 2005; Franco-Paredes et al., 2007).

En la presente revisión se actualizan diversos aspectos clínico-epidemiológicos de la toxocariasis, incluyendo nuevas técnicas diagnósticas, nuevas alternativas terapéuticas y nuevas visiones sobre la epidemiología de la enfermedad.

DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

La toxocariasis tiene una distribución cosmopolita en el mundo (www.gideon.net), considerándosele endémica en la mayor parte de los países de América, África y Asia (Fig. 1) (Overgaauw, 1997b).

En la Tabla I se resumen los principales hallazgos reportados en estudios epidemiológicos de prevalencia de adultos y huevos en perros, de huevos en suelos y seroprevalencia en perros y humanos, de toxocariasis en diferentes países latinoamericanos.

La infección por Toxocara canis en perros tiene tasas de distribución mundial que varían de 0 a 99,4% (Barriga, 1988; Heymann & American Public Health Association, 2004; Manson et al., 2003), con tasas de prevalencia en perros y en humanos en América Latina que varían de acuerdo a cifras publicadas, de 2,5 a 63,2% (Tabla I), en tanto que las tasas de seroprevalencia en América Latina van en el rango de 1,8 a 66,6% (Tabla I). Diferentes autores han señalado que en el perro (aunque también en menor magnitud en el gato) las tasas de infección tienden a disminuir con la edad (Acha et al., 2001; Barriga, 1988; Jordan et al., 1993; Kirkpatrick, 1988; Ramirez- Barrios et al., 2004; Vanparijs et al., 1991; Visco et al., 1977), siendo muy elevadas al nacer (cercanas a 100%), cayendo significativamente después de los 6 meses de vida (a menos de 50%) (Fig. 2). Esto puede estar relacionado con el posible desarrollo en el perro de inmunidad específica con la edad (Delgado et al., 2000), probablemente como consecuencia de una o más exposiciones (Ramirez-Barrios et al., 2004), sobretodo para aquellos cachorros nacidos de madres infectadas (Reiterova et al., 2006; Takamoto et al., 1998).

En cuanto al síndrome de larva migrans visceral (SLMV), este fue descrito inicialmente en el sur de los Estados Unidos de América (Beaver et al., 1952), pero ha sido reconocido en diferentes lugares de ese país, incluyendo Hawai, y en otras latitudes como Europa, el Caribe, Filipinas, Australia, Sudáfrica (Manson et al., 2003), así como en América Latina, en países como México (Martinez Baez & Aleman, 1960; Molina Pasquel & Diaz Munoz, 1960), Argentina (Lopez Mde et al., 2005; Radman et al., 2000), Brasil (Chieffi et al., 1990), Colombia (Buitrago & Gastgalvis, 1965), y Venezuela, entre otros (Tabla I). En este último los doctores Humberto Latuff y Teudis Cardozo en el Hospital de Niños J. M. De Los Ríos, Caracas, reportaron el primer caso de SLMV debido a Toxocara canis en Abril de 1968 (Latuff & Cardozo, 1968). Unos meses después Francisco Miranda Ruiz y Leonardo Salgado Ruiz describen otro caso en el Hospital Universitario de Caracas (Miranda Ruiz & Salgado, 1968). Felix Pifano, en el artículo relacionado al estudio de la toxocariasis humana en Caracas, publicado en 1988, hace referencia a un caso de SLMV producido por T. canis observado por él en 1968 (Pifano et al., 1988). En otros países latinoamericanos, como Perú, ha sido mas reciente su descripción (1991) (Maguiña et al., 1991).

En relación a la toxocariasis ocular, síndrome de larva migrans ocular (SLMO) u oftalmitis granulomatosa, ésta también fue descrita por primera vez en los Estados Unidos de América (Wilder, 1950), incluso 2 años antes que el SLMV, y ha sido descrita en diferentes partes del mundo, pero aun relativamente poco estudiada, comparada con otras entidades oftalmológicas y parasitarias. En Venezuela el primer caso de toxocariasis ocular fue comprobado por Cordero-Moreno en 1978 (Cordero-Moreno, 1978). Al igual que con el SLMV, en otros países latinoamericanos, como Perú, la descripción del SLMO ha sido mas reciente (1999) (Miranda et al., 1999).

ETIOLOGÍA

Taxonomía

Toxocara canis Werner (1782), es el ascarídeo de los perros domésticos (Canis familiaris). Su morfología es similar a la del nemátodo Ascaris lumbricoides, los machos adultos miden de 4 a 10 cms de longitud y las hembras de 6,5 a 18 cms de longitud (Fig. 3). Los huevos miden aproximadamente 85 x 75 μm, son de mayor tamaño que los de Ascaris (que miden habitualmente 60 x 30 μm) (Fig. 3) (Garcia, 2007; John et al., 2006; Manson et al., 2003). Los huevos de T. canis no se encuentran en el ser humano, sólo en las heces de los perros y en suelos contaminados (Tabla I) (Manson et al., 2003).

Toxocara cati Schrank (1788), es el ascarídeo de los gatos. Su morfología es muy similar a la de T. canis, los machos adultos miden de 3 a 6 cms de longitud y las hembras de 4 a 7 cms de longitud. Los huevos miden aproximadamente 75 x 70 μm, siendo de menor tamaño que los de T. canis, pero mayores que los de A. lumbricoides (Bouchet et al., 2003; Eberhard & Alfano, 1998). Al igual que ocurre con los huevos de T. canis, los de T. cati no se encuentran en el ser humano, solo en las heces de los gatos y en suelos contaminados (Garcia, 2007; Manson et al., 2003).

Otras especies del género Toxocara han sido descritas en diferentes hospedadores vertebrados tales como T. malaysiensis (Gibbons, 2001), reportada en gatos domésticos (Felis catus) en Malasia (Gibbons et al., 2001; Li et al., 2006); T. lyncis (Macchioni, 1999), caracterizada en linces (Lynx caracal) en Somalia (Macchioni, 1999); T. vitulorum (Goeze, 1782), descrita en ganado (vacas, bufalos, bisones) y en otros mamíferos (roedores, conejos) (Ferreira & Starke-Buzetti, 2005; Goossens et al., 2007; Lamina, 1971); T. genettae (Warren, 1972), documentada en vivérridos (Genetta genetta) en Europa (Sanmartin et al., 1992). En la la Tabla II se presenta una lista detallada de las especies del género Toxocara y su ubicación taxonómica.

Desafortunadamente existen aun pocos estudios sobre la estructura genética del género Toxocara, a la fecha han sido secuenciados relativamente pocos nucleótidos de las especies que lo componen. En el GeneBank®, la base de datos de secuencias genéticas del NIH ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/ ), se encuentran secuencias de nucleótidos solo para cinco especies del género Toxocara. En la Fig. 4 se muestran las secuencias de los genes ITS 2 (internal transcribed spacer) de dichas especies, y sus relaciones evolutivas inferidas por el método de máxima parsimonia.

Ciclo de Vida

En el perro el ciclo de vida de T. canis es similar al observado en A. lumbricoides en el ser humano, con la diferencia de la infección transplacentaria y transmamaria. Los cachorros nacen infectados e inician con el tiempo la eliminación de huevos en las heces (Fig. 5). Los perros (< 5 semanas) se infectan por la ingestión de huevos embrionados que se encuentran en el suelo, los cuales al alcanzar el intestino liberan las larvas que pasan posteriormente a la circulación, pulmones, arbol bronquial y son deglutidas luego pasando por el esófago hasta llegar al intestino donde alcanzan el estadio adulto (Fig. 3), en promedio a los 60 a 90 días posteriores a la liberación de las larvas. Luego se da la fecundación, con la consecuente producción de huevos (no embrionados) (Fig. 3) que son eliminados con las heces del animal (Fig. 5) (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). En las infecciones severas las larvas pueden encontrarse en las heces del animal infectado (Fig. 5) (Acha et al., 2001; Manson et al., 2003). La embrionación de los huevos se inicia en el suelo en aproximadamente una a dos semanas posterior a la defecación del animal infectado (Fig. 5). De allí en adelante el tiempo en el cual se completa ésta, se relaciona con la temperatura ambiental; bajas temperaturas condicionan largos períodos de embrionación y viceversa. En lugares fríos el desarrollo larvario puede tomar largos períodos hasta que el cambio estacional, por ejemplo en primavera (en aquellos países con las cuatro estaciones bien delimitadas), desencadene la embrionación (Despommier, 2003; Korsholm, 1982).

Al colocarse los huevos a una temperatura de 55ºC con alta humedad, son destruidos en 7 minutos, pero si son colocados en -32ºC se inactivan en 8 horas. De acuerdo a algunos autores, la embrionación completa podría alcanzarse en 4 días cuando la temperatura es de 30ºC (Korsholm, 1982). Por estas razones, es de esperar que el tiempo del ciclo de vida de Toxocara spp. se vea también impactado, como los agentes etiológicos y sus vectores en otras enfermedades tropicales, infecciosas y parasitarias (Cardenas et al., 2006; Khasnis & Nettleman, 2005), por el cambio climático global (Fillaux et al., 2007; Jimenez et al., 1997; Macpherson, 2005; Tiyo et al., 2007).

Como se ha mencionado, el hombre es un hospedador aberrante o paraténico del parásito. En el caso de los niños, estos pueden entrar en contacto accidental con los huevos embrionados de Toxocara spp. al jugar en cajas de arenas o parques públicos, contaminados con huevos del parásito (Despommier, 2003; Holl& et al., 1991; Matsuo & Nakashio, 2005). Esta situación se produce como consecuencia de la defecación indiscriminada en estos sitios por perros y gatos infectados (Despommier, 2003; Ludlam & Platt, 1989; Smith et al., 1984). En el caso del hombre, así como de otros hospedadores paraténicos, también se puede infectar como consecuencia de la ingestión de larvas que se encuentran en los tejidos de otros hospedadores que le sirvan de alimento (Despommier, 2003). Recientemente se reportó un interesante caso en el cual una mujer de 55 años de edad en Alemania, posterior a comer hígado de pato crudo desarrollo un cuadro de toxocariasis cerebral, afortunadamente tratado con éxito con albendazol y esteroides (Hoffmeister et al., 2007).

Como se ha señalado, en los hospedadores paraténicos que ingieren alimentos contaminados (así como en perros > 5 semanas de edad), los huevos liberan las larvas en el estómago y en el intestino delgado (fundamentalmente en duodeno) (Fig. 6), posterior a lo cual las larvas jóvenes penetran la mucosa duodenal (y en algunos casos ileal) para entrar en la circulación a través de los vasos mesentéricos, alcanzando las vísceras intestinales y el hígado.

Llegan a los capilares, pudiendo pasar a la circulación general a través de los pulmones y terminar en el sistema nervioso central (Fig. 6 y 7), los ojos, los pulmones, el corazón, el hígado y los riñones, entre otros órganos (Fig. 6) (Heymann & American Public Health Association, 2004; Manson et al., 2003). En estos órganos la larva es eventualmente detenida y destruida por la reacción granulomatosa lo cual bloquea su potencial migración pero también conlleva a patología (Manson et al., 2003). En el ser humano las larvas no se desarrollan, pero pueden permanecer vivas tanto como 11 años, de acuerdo a lo que se ha demostrado experimentalmente (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). En el pasado, y recientemente, se ha sugerido el poder encontrar parásitos adultos de T. canis o T. cati en seres humanos, lo cual debe entenderse más como una exposición a estos estadios, sin desarrollo en el ser humano, que una infección por los mismos (Eberhard & Alfano, 1998; von Reyn et al., 1978). Es posible que los niños, estando en contacto o manipulando los parásitos adultos expulsados por cachorros de perros o gatos, puedan ingerir los vermes y consecuentemente vomitarlos o expulsarlos con las heces (Eberhard & Alfano, 1998).

Transmisión

La principal fuente de infección son los cachorros, los cuales, como se ha mencionado, excretan grandes cantidades de huevos (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). La infección es adquirida por los niños al jugar en suelos contaminados o en parques, similar a lo que ocurre en la infección por A. lumbricoides, y también ocurre en asociación con el fenómeno de ingestión de tierra, y quizá con otras formas de pica (CIE-9 307.52; CIE-10 F98.3)(Manson et al., 2003), fenómeno común en niños, pero que también se observa en otros grupos etarios (Glickman & Schantz, 1981). La infección directa a través de la manipulación de los cachorros no se considera un riesgo mayor debido a que la embrionación de los huevos excretados de T. canis requiere un mínimo de dos semanas (Manson et al., 2003; Overgaauw, 1997a).

Adicionalmente a los perros y gatos, otros animales, particularmente peridomésticos, como ardillas, liebres y otros mamíferos pequeños y medianos, pueden jugar un papel importante en la dispersión de los huevos embrionados (Despommier, 2003; Dubinsky et al., 1995). Las aves que se alimentan primariamente en el suelo (como pichones, palomas, gorriones) pueden ser hospedadores paraténicos, pero también pueden llevar los huevos de un lugar a otro en sus patas o en sus alas, y ser responsables de depositar huevos en lugares distantes de la fuente original (Hoffmeister et al., 2007; Morimatsu et al., 2006; Taira et al., 2003).

Otro mecanismo para la dispersión de los huevos es el consumo de aguas contaminadas (también de alimentos, particularmente vegetales), esto ha sido demostrado en estudios recientes (Despommier, 2003; Doligalska & Donskow, 2003; Schwartzbrod & Banas, 2003; Vazquez Tsuji et al., 1997). Asimismo, las lluvias y el viento, cuando los huevos son incorporados en las particulas fecales de pequeños mamíferos, también puede ser una forma de dispersión (Becker et al., 1977; Beer et al., 1999; Despommier, 2003), reafirmando además lo anteriormente mencionado sobre el posible impacto de factores ambientales en la transmisión de la toxocariasis (Fillaux et al., 2007; Jimenez et al., 1997; Macpherson, 2005; Tiyo et al., 2007).

Recientemente se ha planteado la posibilidad de que ocurra una transferencia de respuesta inmunitaria mediada por IgE frente a T. canis en transplantes de médula ósea (y quizá de otros órganos y tejidos), aun en ausencia de antígenos del parásito en el receptor, que conlleve a un cuadro clínico similar al observado en las infecciones por T. canis, motivo por el cual la detección y diagnóstico de toxocariasis en donantes de órganos y tejidos debe ser considerada para evitar problemas relacionados con una toxocariasis clínica causada por IgE anti-T. canis transferida de donante a receptores durante transplantes (Fischmeister et al., 2001), particularmente en poblaciones donde la prevalencia de la enfermedad sea alta.

PATOLOGÍA

La patología en la toxocariasis humana, y la concomitante manifestación de signos y síntomas de ésta, depende en gran parte de la carga de la infección y del tejido que afecte (Despommier, 2003; Manson et al., 2003), así como también se há postulado estaría en relación con la muerte de larvas juveniles migrantes (Despommier, 2003). La muerte de ellas puede iniciar una marcada respuesta de hipersensibilidad retardada e inmediata. Dicho proceso inflamatorio se puede poner de manifiesto como granulomas esosinofílicos. En ese sentido los órganos que parecen ser más afectados y susceptibles a las acciones lesivas de las larvas de Toxocara, son el hígado (Chang et al., 2006; Hartleb & Januszewski, 2001; Leone et al., 2006), los pulmones (Kuziemski et al., 1999; Sane & Barber, 1997) y las vías aéreas (Pinelli et al., 2005) y el sistema nervioso central (SNC) (Fig. 7) (Kaplan et al., 2004; Magnaval et al., 1997), incluyendo al ojo (Cordero-Moreno, 1993; Despommier, 2003; Manson et al., 2003).

En infecciones intensas, sobretodo en la infancia, se produce especialmente el SLMV, y en infecciones leves o moderadas se observa el desarrollo de la toxocariasis ocular o síndrome de larva migrans ocular, la cual se ve con mayor frecuencia en edades más avanzadas (Manson et al., 2003).

Recientemente se ha afirmado que existen cepas de T. canis con tropismos específicos, con las pertinentes consecuencias que esto tendría en la clínica y la patología (Despommier, 2003).

Síndrome de Larva Migrans Visceral (SLMV)

Como se ha mencionado, en infecciones intensas, particularmente en niños (menores de 5 años), las larvas juveniles, que miden en promedio 450 μm x 16-20 μm de diámetro, se presentan principalmente en el hígado, donde pueden causar pocas o muchas lesiones miliares, pudiendo incluso producirse focos de necrosis (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). El cuadro clínico que acompaña dicha patología incluye fiebre y síntomas respiratorios inferiores (particularmente broncoespasmo, que recuerda al asma) con eosinofilia (que puede alcanzar incluso cifras cercanas a un 70% ó mayores de 10.000 células/mm3) e hipergamablobulinemia (IgM, IgG e IgE) (Pinelli et al., 2007). Macroscópicamente en el hígado se observan lesiones constituidas por granulomas que pueden ser descritas como nódulos subcapsulares blancos del tamaño de semillas de mijo, así como también se evidencia un aumento del volumen hepático. Microscópicamente los granulomas contienen un centro de eosinófilos bien empacados y macrófagos rodeados por histocitos grandes con núcleo vesicular pálido, algunas veces ordenados en forma de palisada (Manson et al., 2003). Ocasionalmente hay células gigantes multinucleadas atípicas. Con poca frecuencia, las larvas juveniles vivas pueden ser demostradas en granulomas recientes pero mas comúnmente solo son observados sus restos (Despommier, 2003; Manson et al., 2003).

En otros órganos blancos, que pueden verse afectados por el SLMV (Despommier, 2003; Manson et al., 2003), las lesiones observadas suelen ser similares a las producidas a nivel hepático.

El compromiso cardíaco puede producir miocarditis, en tanto el renal nefritis, y en SNC, convulsiones, síntomas neuropsiquiátricos y encefalopatías (Despommier, 2003). Los estudios de neuropatología experimental realizados ya hace mas de 30 años identificaron que las larvas de T. canis se mueven activamente en el cerebro, penetrando directamente a través de los tejidos, así como también entrando y saliendo al cerebro a través de las meninges y por el espacio ventricular (Innes & Saunders, 1962), pudiendo en algunos casos ser observadas por la formación de granulomas y produciendo tanto por su paso como por esto último las patologías descritas y manifestadas desde el punto de vista clínico y neurológico.

En los últimos años ha habido un notable interés en reconocer más las manifestaciones clínicas sutiles que pueden originarse como resultado de la exposición a largo plazo frente a larvas juveniles migrantes. Una forma más leve, es la llamada toxocariasis encubierta o inaparente (Pawloski, 2001), la cual comprende un espectro clínico que va desde una infección casi asintomática hasta la migración de larvas a órganos blanco específicos (Despommier, 2003). En los pulmones, dichas migraciones larvarias pueden producir asma, al punto de que, como se ha mencionado, T. canis está siendo considerado un factor de riesgo ambiental para asma en poblaciones urbanas (Pinelli et al., 2008). En forma similar, en el cerebro, éste parásito ha sido implicado como una de las causas de los llamados trastornos convulsivos idiopáticos, así como también de trastornos intestinales funcionales. Un estudio implicó a Toxocara como un factor contribuyente en alteraciones cutáneas de al menos dos variedades (prurigo y urticaria), en tanto que otro presentó evidencia indirecta vinculando la infección por este nemátode con una forma de artritis eosinofílica. En infecciones experimentales en roedores, se ha observado que se puede ver afectada la memoria y el comportamiento, pareciendo ser en ambos casos tiempo y dosis dependientes. Por ende es razonable especular que fenómenos similares probablemente también ocurran en infecciones crónicas en humanos (Despommier, 2003).

Las manifestaciones clínicas de la toxocariasis encubierta son variables y ésta puede presentarse como un cuadro con compromiso pulmonar (asma, bronquitis, pulmonitis), desordenes dermatológicos (urticaria crónica o eczema), linfadenopatía, miositis y síndromes pseudoreumáticos como artralgias (Pawloski, 2001).

Síndrome de Larva Migrans Ocular (SLMO) o Toxocariasis ocular

En el ojo, las larvas juveniles migrantes pueden dañar la retina al formar grandes masas subretinales e induciendo reacciones granulomatosas, pudiendo conducir a la disminución de la visión (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). En casos severos, el granuloma es responsable de la pérdida total de la visión. En el pasado, estas manifestaciones patológicas, particularmente las coroiditis o corioretinitis, han sido en ocasiones erróneamente diagnosticadas como retinoblastomas, sobretodo porque ambas entidades (retinoblastoma y el SLMO) pueden presentar leucocoria (Edwards & Pordell, 1985; Lopez-Velez et al., 1995; Manson et al., 2003; Shields et al., 2004; Vahedi et al., 2008). Hoy en día, con la disponibilidad de técnicas inmunológicas de diagnóstico más confiables, el SLMO pocas veces es clasificado como otras entidades clínicas (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). La evidencia epidemiológica sugiere que la enfermedad ocular tiende a ocurrir en ausencia de compromiso sistémico y viceversa, lo cual ha conllevado a proponer que las dos manifestaciones de la infección deben ser reclasificadas como SLMO y SLMV (Despommier, 2003; Manson et al., 2003). Es posible que existan cepas de T. canis con tropismos específicos tanto para tejidos oculares como para el hígado y otros tejidos (Camparoto et al., 2008; Delgado et al., 2008; Despommier, 2003; Ollero et al., 2008). Por otra parte se ha postulado también que el SLMV puede reflejar las consecuencias de una respuesta inflamatoria a estímulos antigénicos repetidos de larvas migrantes a través de los órganos, en tanto que el SLMO ocurre en individuos que no se han sensibilizado previamente (Despommier, 2003). El SLMO ocurre habitualmente en niños de 5 a 10 años y típicamente se presenta con compromiso unilateral de la visión, que algunas veces se acompaña de estrabismo (Molk, 1983; Taylor, 2001).

Adicionalmente se puede presentar como un cuadro de leucocoria, pero la presencia de la inflamación granulomatosa puede resultar en una variedad de manifestaciones clínicas que incluyen queratitis, iridociclitis, endoftalmitis crónica, desprendimiento de retina y neuritis óptica (Manson et al., 2003). A nivel ocular la consecuencia más grave de la infección es la invasión de la retina, la cual conduce a la formación de granulomas, que ocurren típicamente en la periferia o en el polo posterior. Estos granulomas perforan la retina y crean una distorsión, heteropia, o desprendimiento de la mácula (Despommier, 2003; Small et al., 1989). El grado de compromiso en la agudeza visual depende del área afectada, y la ceguera suele ser común. El SLMO también podría causar una endoftalmitis difusa o papilitis, lo cual puede verse seguido por el granuloma secundario. Adicionalmente a esto, al menos en una oportunidad, se ha reportado en el curso de una infección por Toxocara de larga progresión, la formación de una membrana coroidal neovascular después de presentarse previamente como una corioretinitis (Despommier, 2003; Monshizadeh et al., 2000).

Recientemente se ha descrito que el SLMO puede ocurrir como una infección congénita (Manson et al., 2003). En el año 2004 se reportó un niño prematuro procedente de una unidad de cuidados intensivos neonatales de un hospital de Córdoba, Argentina, derivado para tratamiento de retinopatía del prematuro, en quien encontraron una imagen larvaria en la retina de su ojo izquierdo (Maffrand et al., 2006). Dichos hallazgos podrían estar apoyados por estudios previos que han postulado la potencial transmisión congénita de nemátodos intestinales (da Costa-Macedo & Rey, 1990).

INMUNIDAD

En el hospedador accidental, como lo es el hombre, las larvas de Toxocara spp. inducen una respuesta tanto humoral como celular. Desde el punto de vista humoral se evidencia un considerable incremento de las inmunoglobulinas IgG, IgM e IgE (las globulinas podrían estar tan elevadas que la prueba de formol gel puede ser positiva). A nivel hematológico se demuestra una notable eosinofilia periférica. Las larvas son capaces de inducir una respuesta granulomatosa que es típica de la infección. Ahora bien, en el perro la inmunidad a la reinfección se desarrolla de forma que los canes adultos expulsan pocos o ningún huevo del parásito (Manson et al., 2003) (Fig. 2).

Las infecciones experimentales en roedores han demostrado los efectos de la infección sobre los patrones de respuesta inmunitaria en hospedadores paraténicos (Despommier, 2003). Ratones C3H/HeN infectados con formas juveniles de T. canis presentan patrones alterados en las respuestas del repertorio de citoquinas que favorecen la sobrevida del parásito. Tanto la interleuquina 12 (IL-12) como el factor de necrosis tumoral alpha (FNT-α) se han encontrado significativamente disminuidos en animales infectados en comparación con sus controles (Kuroda et al., 2001). En el caso de la IL-5 ésta se ha asociado con resistencia a Nippostrongylus braziliensis pero no tiene ningún efecto contra la larva migrante de T. canis (Dent et al., 1997; Dent et al., 1999).

Recientemente algunos estudios han indicado que a nivel del SNC en modelos de roedores infectados se observa una incrementada expresión de genes de IL-5, IL-10, interferon gamma (IFN-γ) y de la óxido nítrico sintetasa inducible (ONSi) (Hamilton et al., 2008), concluyendo que estas citoquinas y la ONSi tienen un importante papel en el establecimiento de T. canis en dichos tejidos y en la patología cerebral reportada durante la infección (Hamilton et al., 2008).

En términos generales se cree que la inmunidad protectora se desarrolla lentamente, si es que se desarrolla del todo. Esto es debido, primariamente, a factores que con mayor probabilidad se relacionan con la capacidad de las larvas juveniles de cambiar periódicamente su repertorio antigénico (el Naga, 2000). Esto será objeto de investigación por su potencial de conocimiento en la inmunopatogenia y sus implicaciones terapéuticas (Despommier, 2003).

Otro aspecto en la inmunopatogenia de la toxocariasis recientemente descrito es la relación entre la inflamación en los órganos con migración de larvas de T. canis y la matriz de metaloproteinasa-9 (MMP- 9), sugiriendo que ésta última puede asociarse con la reacción inflamatoria durante la migración temprana, y por ende podría tener utilidad como un marcador temprano de la migración de larvas de T. canis (Lai et al., 2005).

De los estudios inicialmente realizados se concluye que la respuesta celular frente a la infección por T. canis es fundamentalmente de tipo TH2, pareciendo estar mas aumentada en pacientes con SLMO (Delgado et al., 1999).

ASPECTOS CLÍNICOS

Tal como se ha mencionado, existe una gran proporción de casos en los cuales los signos y síntomas son muy inespecíficos, por lo cual la evaluación física detallada y una buena anamnesis deben acompañarse de un buen soporte de pruebas de laboratorio generales y específicas para lograr un diagnóstico apropiado. En las pruebas de laboratorio clínico el elemento de mayor predicción diagnóstica es la eosinofilia (Delgado et al., 2007).

Historia Natural de la Enfermedad

Después de producida la ingestión de los huevos que eclosionan sus larvas en el tubo digestivo, éstas migran al hígado, donde su paso es controlado por el sistema inmunológico, o continuan migrando hasta alcanzar otros órganos (Fig. 6). En la mayoría de los casos, la larva es destruida sin causar ninguna alteración, pero en otros puede sobrevivir por muchos años, y en esa persistencia podría entonces eventualmente causar una lesión (Manson et al., 2003). A menos que la carga de infección sea considerable y se produzca el SLMV, en la mayoría de los casos la infección no conlleva a alteraciones. Las infecciones severas causan el SLMV, el cual en algunos casos puede llegar incluso a comprometer la vida del paciente. Las lesiones oculares pueden producir una pérdida parcial e inclusive total de la visión en el ojo afectado (Manson et al., 2003).

Período de Incubación

El período de incubación es difícil de determinar, pero en infecciones severas suele ser mas corto (Manson et al., 2003). En otros casos puede ser muy prolongado, por ejemplo, en infecciones leves puede ser hasta de años antes de que se produzcan los granulomas oculares (Manson et al., 2003).

En los niños el período de incubación puede durar semanas o meses, según la intensidad de la infección, la reinfección y la sensibilidad del paciente. Las manifestaciones oculares pueden presentarse hasta 4 a 10 años después de la infección inicial (Heymann & American Public Health Association., 2004). En las infecciones contraídas por la ingestión de hígado crudo se han señalado períodos muy breves, de horas o días (Eberhard & Alfano, 1998; Heymann & American Public Health Association., 2004).

Síntomas y Signos

Como se ha mencionado existen dos manifestaciones clínicas patentes de la toxocariasis: el SLMV y el SLMO.

El SLMV, especialmente en niños, se puede presentar con malestar general, hepatomegalia, fiebre y asma. Puede encontrarse una marcada eosinofilia o hipereosinofilia y pueden haber signos pulmonares (moteado radiológico), disfunción cardíaca, nefrosis y lesiones neurológicas (epilepsia, paresias y mielitis trasversa) (Heymann & American Public Health Association., 2004; Manson et al., 2003). Existe un incremento significativo en los niveles de globulina sérica y el contaje de eosinófilos suele elevarse de 10 a 20 x 109/L (10.000 a 20.000 células/mL) (Manson et al., 2003).

En muchas áreas urbanas donde se usan o se usaban pinturas con plomo, restos de ellas son ingeridas con la tierra contaminada en el hábito de la pica o geofagia y por ende el SLMV puede verse acompañado por signos de intoxicación por plomo (particularmente la anemia) (Glickman & Schantz, 1981; Manson et al., 2003). La mayoría de los casos de SLMV no son letales, pero en otros las complicaciones pueden llevar a la muerte, por lo cual el diagnóstico y manejo de casos, particularmente severos es de vital importancia. Desafortunadamente en algunas oportunidades los casos terminan siendo diagnosticados post-mortem al encontrar las lesiones en hígado y en cerebro (Manson et al., 2003).

En un estudio reciente en Francia, la toxocariasis se caracterizó clinicamente en adultos demostrando debilidad, prurito, rash, dificultad para respirar y dolor abdominal, asociado a eosinofilia, incremento de IgE total y títulos elevados de anticuerpos contra T. canis (Magnaval et al., 2001).

En relación con el SLMO ésta es una condición habitualmente unilateral y se presenta como un granuloma periférico o como un granuloma de polo posterior los cuales pueden estar asociados con tractos vitreoretinales unidos a ellos o al disco óptico (Stewart et al., 2005; Singh et al., 2007; Breña et al., 2008). Con frecuencia se observan lesiones en la retina que suelen presentarse como tumores retinales sólidos a menudo en o cerca de la mácula. En estados iniciales puede sobresalir por encima del nivel de la retina simulando así un proceso neoplásico. Posteriormente cuando pasa la fase aguda la lesión permanece circunscrita a un área bien definida de degeneración de la retina. Anteriormente estas lesiones eran designadas como tuberculosas, exantemáticas o neoplásicas. Si la lesión es central la agudeza visual se reduce o la visión central puede incluso perderse (Manson et al., 2003). Las causas más comunes de la disminución de la visión son la vitreitis, el edema macular cistoide y el desprendimiento traccional de la retina (Stewart et al., 2005). Otras lesiones menos frecuentes que pueden observarse a nivel ocular incluyen el estrabismo, la iridociclitis, endoftalmitis (Stewart et al., 2005; Singh et al., 2007; Breña et al., 2008), desprendimiento de retina y glaucoma (Manson et al., 2003).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del SLMV debe iniciarse distinguiéndole de otras patologías causadas por helmintos con capacidad de migrar, como larvas de A. lumbricoides (de mucha menor duración), estrongiloidiasis (de mucha mayor duración) y de la eosinofilia pulmonar tropical (los síntomas pulmonares son mas marcados y habitualmente encontrada en adultos) (Manson et al., 2003). También se incluye en el diagnóstico diferencial la hepatitis A, así como infecciones hepáticas por hongos (histoplasmosis) y las reacciones alérgicas a drogas. En general es importante mencionar que la toxocariasis debe diferenciarse de toda patología que pueda producir eosinofilia, fiebre y hepatomegalia; con otras enfermedades parasitarias causadas por Baylisascaris procyonis, Schistosoma spp., Fasciola hepatica, Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Echinococcus granulosus y Capillaria hepatica, entre otros. En Venezuela se ha planteado que el diagnóstico diferencial debe no solo incluir estrongiloidiasis y ascaridiasis, sino también esquistosomiasis y necatoriasis, en algunos casos otras patologías granulomatosas no parasitarias como la tuberculosis, la paracoccidioidomicosis (incluso diseminada) y la leucemia eosinofílica (Orihuela, 1999).

Desde el punto de vista ocular, el diagnóstico diferencial se establece con tumores de la retina, como el retinoblastoma y otras causas de coroiditis, como la toxoplasmosis. Actualmente en todos los casos de retinoblastoma en niños deben realizarse pruebas serológicas para descartar toxocariasis (Manson et al., 2003).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico etiológico certero de la toxocariasis suele ser difícil de realizar. Una historia de exposición a suelos contaminados por heces de cachorros infectados y geofagia suelen ser antecedentes epidemiológicos de importancia. En el caso del SLMV los hallazgos de laboratorio más consistentes son eosinofilia, leucocitosis y disminución de la relación albúmina/globulina. El estudio imagenológico suele ser de importancia, el cual con las técnicas de ultrasonido de alta resolución puede revelar áreas hipoecoicas en el hígado, y dado su carácter no invasivo, es preferible al uso de la biopsia hepática (Manson et al., 2003). En una reciente evaluación de más de 1600 pacientes se encontró que la eosinofilia era un importante factor predictor para el diagnóstico de serología positiva para T. canis (Delgado et al., 2007).

Demostración de las Larvas

La demostración de la larva, en un tejido, es diagnóstico definitivo de la infección, pero suele ser muy difícil de realizar. Pueden observarse en muestras de tejidos como larvas completas o porciones de ella en el centro de los granulomas en material post-mortem o en biopsias hepáticas. También se han demostrado larvas en líquido cefalorraquídeo en casos de meningitis (Manson et al., 2003).

Serología

Dadas las limitaciones actuales, el diagnóstico de la toxocariasis suele apoyarse en técnicas inmunológicas. El problema radica en la dificultad de obtener un antígeno específico para larvas juveniles de Toxocara canis que no presente reacción cruzada con otros helmintos tisulares o intestinales. Se ha obtenido para ello un antígeno específico de los productos de excreción/secreción de larvas de T. canis el cual tiene mayor sensibilidad y especificidad (Delgado et al, 1992). Este se usa en la ELISA, la técnica actual de elección en la mayoría de países (Delgado et al., 1995). En términos generales se ha reportado que la sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la toxocariasis es de 78% y 93% respectivamente, previa absorción con Ascaris suum para remover anticuerpos con reacción cruzada (Manson et al., 2003).

Adicionalmente se han empleado otros métodos como alternativas, pero aun su utilidad en la práctica clínica sigue siendo incierta, tales como el Western-blot (Magnaval et al., 2002), el MABA (Multiple Antigen Binding Assay) ó ensayo de unión múltiple de antígenos, incluyendo antígenos de T. canis (Noya & Alarcon de Noya, 1998), y más recientemente la técnica de ELISAAvidez anti-T. canis (Dziemian et al., 2008)(Coraspe et al., 2005). También existe una prueba comercial rápida, ToxocaraCHEK ®, la cual detecta anticuerpos contra T. canis (Dubinsky et al., 2000).

Actualmente se investigan nuevas técnicas inmunodiagnósticas que incluyen la clonación de antígenos recombinantes para uso serológico, particularmente ELISA y Western-blot con el fin de mejorar su sensibilidad y especificidad (Norhaida et al., 2008). Finalmente, se han empezado a evaluar técnicas basadas en métodos moleculares con el fin de determinar la presencia de antígenos de T. canis (ej. PCR-RFLP, polymerase chain reactionrestriction fragment lenght polymorphism) (Rai et al., 1997), aunque su uso a gran escala aún está por determinarse.

Diagnóstico en la Toxocariasis

Ocular Para el diagnóstico de la toxocariasis ocular se pueden determinar anticuerpos séricos, del vítreo (Delgado et al., 1991, 1992b) y del humor acuoso (Magnaval et al., 2002), pero además es de gran importancia el uso de la angiografía fluoresceínica, el ultrasonido ocular (Cella et al., 2004; Wan et al., 1991) y la tomografía axial computarizada (TAC) (Templeton & Rao, 1987), particularmente para diferenciarle del retinoblastoma (Manson et al., 2003).

IMAGENOLOGIA

Desde un punto de vista imagenológico o radiológico debe mencionarse que las técnicas de imagen pueden ser últiles, como se ha introducido, en la detección y localización de lesiones granulomatosas debidas a larvas de Toxocara (Magnaval et al., 2001). En el ultrasonido abdominal es posible observar áreas hipoecóicas múltiples a nivel hepático (Baldisserotto et al., 1999; Clarke et al., 1992; Ishibashi et al., 1992). La TAC también permite evidenciar lesiones hepáticas producidas por el SLMV que aparecen como áreas de baja densidad (Dupas et al., 1986; Georgiou et al., 2007). En SNC, la resonancia magnética nuclear (RMN) es capaz de evidenciar los granulomas, que aparecen como áreas hiperintensas en las imágenes T2, primariamente localizadas cortical o subcorticalmente (Ruttinger & Hadidi, 1991). A nivel pulmonar los estudios radiológicos pueden mostrar infiltrados bilaterales medios, que pueden ser migratorios, así como a nivel de la TAC nódulos múltiples, en ocasiones con halos y opacidades en las zonas periféricas del pulmón (Sakai et al., 2006).

En el SLMO el ultrasonido ocular representa una herramienta imagenológica de gran importancia en la cual es posible observar hallazgos ecográficos como: masa periférica altamente reflectiva correspondiente al granuloma, bandas vítreoretinales así como desprendimiento traccional de la retina (Wan et al., 1991; Breña et al., 2008). Esta técnica diagnóstica es particularmente útil cuando existe vitreitis u otra opacidad que no permita realizar la fundoscopía ocular al paciente (Singh et al., 2007).

MANEJO TERAPÉUTICO

El tratamiento de la toxocariasis, en general, es difícil de definir por diversas razones, relacionadas con el ciclo de vida del parásito en el hospedero y por la patología y patogenia de la infección en éste. En términos generales, muchos autores han abogado a que el tratamiento antihelmíntico específico del SLMV debería solo reservarse para pacientes con síntomas severos, persistentes o progresivos (Goodman et al., 2006; Hotez, 1993; Sharghi et al., 2001). Esta es la conducta mas adoptada en países como Estados Unidos de América. Actualmente se considera que el albendazol es la droga de elección (Delgado et al., 1989; Despommier, 2003; Heymann & American Public Health Association., 2004; Pawlowski, 2001) (Tabla III). En el caso del SLMO y la toxocariasis encubierta o inaparente el tratamiento específico se considera controversial de acuerdo a diversos reportes. Para el SLMO habitualmente está indicado el manejo quirúrgico, en ocasiones acompañado de esteroides tópicos y sistémicos (Despommier, 2003; Goodman et al., 2006), particularmente en las primeras 4 semanas de la enfermedad cuando su efecto es mayor.

Adicionalmente al albendazol se recomienda el uso alternativo de otras tres drogas, el mebendazol, la dietilcarbamazina y el tiabendazol (Heymann & American Public Health Association., 2004; Magnaval et al., 2001; Manson et al., 2003) (Tabla III). Como se verá en detalle, cada una de estas tiene diversas ventajas y desventajas en cada indicación terapéutica para la toxocariasis.

Como es de esperar, dado que la toxocariasis es una enfermedad subestudiada y de poco interés para la industria farmacéutica en general, es limitada la cantidad de drogas que se ha desarrollado en los últimos 20 años con actividad contra esta helmintiasis. Aun cuando no se ha reportado resistencia del parásito a los antihelmínticos convencionalmente usados y nombrados, diversos estudios prevén la emergencia de este problema en diferentes especies de helmintos por la presión del uso de estas drogas (Grover et al., 2001), por lo cual se considera de gran importancia desarrollar nuevas alternativas terapéuticas efectivas, menos costosas, con menores tiempos de tratamiento y con menos efectos secundarios, ya que muchas de ellas, tales como la ivermectina, han probado una considerable actividad contra el parásito, pero tienen diversos efectos secundarios (Caumes, 2003; Delgado et al., 2008). Recientemente estudios en drogas como la nitazoxanida y la tribendimidina han indicado que las mismas podrían incluirse entre el grupo de medicamentos contra T. canis que tienen una buena actividad antiparasitaria con pocos efectos secundarios (Delgado et al., 2008; Xiao et al., 2005). Aun cuando en 1995 la Organización Mundial de la Salud indicó al fenbendazol entre el grupo de drogas recomendadas para el tratamiento de pacientes con toxocariasis, ninguna otra pauta o autor la ha recomendado para su uso en seres humanos, pero recientemente su efectividad al haberle incorporado en liposomas estabilizados estéricamente y co-administrado con un inmunomodulador [(1 -> 3)- ß-d-glucano)] ha sido demostrada en modelos animales (Hrckova et al., 2007).

Albendazol

Como se ha mencionado es la droga de elección en el tratamiento de la toxocariasis (Delgado et al., 1988). Los estudios clínicos han demostrado que pacientes que reciben 5 días de tratamiento con albendazol, a una dosis oral de 10 mg/kg/día divido en dos dosis, mejoran significativamente mas que pacientes recibiendo tiabendazol (Sturchler et al., 1989). Una dosis de 400 mg de albendazol por vía oral dos veces al día por 5 días es el esquema recomendado de elección (Caumes, 2003; Despommier, 2003; Grover et al., 2001; Pawlowski, 2001).

El albendazol se recomienda en ayunas para un mejor efecto en infecciones intestinales y administrado con alimentos para las infecciones tisulares, ya que su absorción mejora significativamente (Goodman et al., 2006), y es de las drogas benzimidazólicas menos tóxica (Rossignol, 1998). Los estudios indican una gran variabilidad en cuanto a la eficacia del albendazol en la toxocariasis, de 20 a 80% de eficacia de acuerdo a la serie consultada (Caumes, 2003; Delgado et al., 1989; Sturchler et al., 1989), pero es difícil evaluarla por las limitaciones diagnosticadas, ya mencionadas (Sturchler et al., 1989). Desafortunadamente los marcadores de laboratorio para el seguimiento son muy limitados, con la posible excepción de los niveles de IgE específicos anti-T. canis (Magnaval, 1995). La eosinofilia y los títulos de anticuerpos tienden a disminuir pero el período en el cual lo hacen es muy variable (Pawlowski, 2001).

El albendazol, al igual que el mebendazol, el tiabendazol y el fenbendazol, es un benzimidazol, drogas con puntos de fusión ligeramente altos, baja solubilidad en agua, alta solubilidad en medio orgánico y de naturaleza anfotérica. Presentan una estructura bicíclica compuesta por un anillo de benceno que se fusiona en las posiciones 4 y 5 de un anillo benzoimidazólico. Las drogas del grupo se diferencian por las sustituciones en las posiciones 2 y 5 del anillo benzoimidazólico, y por ello se le clasifican en metilcarbamatos (albendazol, mebendazol, flubendazol, oxibendazol, febendazol y oxfendazol, entre otros), tiazólicos (tiabendazol y cambendazol) y tiolhalogenatos (triclabendazol) (Tabla III).

El albendazol se combina usualmente con esteroides, particularmente para el tratamiento de las manifestaciones oculares y neurológicas (Caumes, 2003). La eficacia del albendazol combinado con esteroides ha sido evaluada en pacientes inmunocompetentes con uveitis usando una dosis de 800 mg cada 12 horas en adultos y de 400 mg cada 12 horas en niños con buenos resultados (Barisani- Asenbauer et al., 2001).

Mebendazol

Es una droga alternativa en el tratamiento de la toxocariasis. Desafortunadamente como otros benzoimidazoles, exceptuando el albendazol, tiene poca absorción y por ende su uso en infecciones extraintestinales es limitado (Despommier, 2003; Heymann & American Public Health Association., 2004). Se ha reportado que podría ser más exitoso su uso en la toxocariasis si se usase a una dosis de 1 gramo o por más de 21 días de tratamiento, ya que la dosis habitualmente recomendada es de 100 a 200 mg vía oral dos veces al día por 5 días (Despommier, 2003; Heymann & American Public Health Association., 2004; Hotez, 1993; Sharghi et al., 2001) (Tabla III), o 20 a 25 mg/kg/día por 3 semanas (Magnaval, 1995). Dada su pobre absorción gastrointestinal se recomienda darlo con alimentos ricos en lípidos (Magnaval et al., 2001).

Tiabendazol

Esta droga se administra por vía oral a una dosis de 50 mg/kg divido en tres dosis por 7 a 28 días dependiendo de la tolerancia a la droga (Tabla III). En el SLMV, la hipereosinofilia puede persistir por meses después de la cura clínica, que se refleja en la desaparición o mejoría en la fiebre y en la hepatomegalia. Una vez alcanzado este punto, rara vez se observan recaídas o infecciones secundarias (Caumes, 2003; Manson et al., 2003). Adicionalmente al tratamiento farmacológico, tanto con esta como con otras drogas debe tratarse de reducir la potencial reexposición a la posible fuente de infección. El tratamiento con esta droga se ha reportado como no efectivo en algunos casos descritos en la literatura de toxocariasis del SNC (Vidal et al., 2003).

Dietilcarbamazina

Hasta hace unos pocos años se consideraba la droga de elección para la toxocariasis (Manson et al., 2003), pero en países como Estados Unidos de América ya no es usado para esta indicación, al igual que ocurre con la ivermectina. Esta droga se administra a una dosis de 3 mg/kg, vía oral, cada 8 horas por 21 días (Tabla III). En estudios aleatorizados en comparación con el mebendazol se ha encontrado hasta un 70% de disminución en la severidad de los síntomas clínicos, con un 28% de efectos adversos que incluyen debilidad, mareo, nauseas, vómitos y dolor abdominal, siendo efectos dosis-dependientes. Con esta droga se observa una reacción similar a la de Mazzotti (prurito, urticaria y/o edema) hasta en un 10% de los pacientes tratados, siendo esto sugestivo de una lisis acelerada de la larva (Magnaval, 1995; Magnaval et al., 2001).

Ivermectina

El uso de esta droga en la toxocariasis no ha sido suficientemente evaluado en ensayos clínicos controlados, aun cuando los estudios experimentales han mostrado buenos resultados (Delgado et al., 2008).

En un estudio de 17 casos ésta droga, a una dosis de 130 a 286 μg/kg (Tabla III), fue capaz de reducir en 40% los síntomas clínicos de los pacientes sin disminución significativa en el contaje de eosinófilos (Magnaval, 1998; Magnaval et al., 2001). Por estas razones no se recomienda en la literatura su administración en la toxocariasis, especialmente en el SLMO. Deben llevarse a cabo más estudios para precisar su eficacia en esta helmintiasis. El uso a nivel veterinario de esta droga está más establecido, y se recomienda administrarla en dosis de 0,3 mg/kg diarios entre el día 40 de la preñez y el día 14 del pospartum de las perras (Acha et al., 2001).

Tribendimidina

Es el nombre genérico de N,N’-bis[4’-(1- dimetil amino etilideno amino)fenil]-1,4-fenilenodimetilidino amina, la cual ha demostrado recientemente acción antihelmíntica específica contra diferentes parásitos, como Nippostrongylus braziliensis en ratas, Necator americanus en hamsters dorados, Ancylostoma caninum en perros, Syphacia mesocriceti en ratones, y T. canis en perros (Xiao et al., 2005). En estudios en seres humanos en el tratamiento de infecciones por A. lumbricoides a una dosis oral única de 400 mg se reportó una eficacia de 83,3% en comparación con 66,7% para albendazol, si bien dicha diferencia no fue estadísticamente significativa (P=0,102) (Xiao et al., 2005). Para necatoriasis sí se reportó una significativa mayor actividad con tribendimidina versus albendazol de 86,3% contra 65% a la misma dosis (p<0,001) (Xiao et al., 2005). Aun no hay estudios clínicos aleatorizados en seres humanos con toxocariasis, pero se espera que la actividad de dicha droga sea al menos comparable sino mejor que la de albendazol.

Nitazoxanida

Este fármaco es un miembro de las drogas de la clase de tiazolidas, la primera de ellas, con documentada actividad principalmente contra parásitos y bacterias anaerobias (Hemphill et al., 2006). Esta ha sido usada en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias anaerobias, virus de Hepatitis B, virus de Hepatitis C, protozoarios y helmintos (Hemphill et al., 2006), incluyendo ahora a T. canis (Delgado et al., 2008). Adicionalmente la nitazoxanida muestra propiedades anti-inflamatorias, por lo cual se han iniciado estudios con ella en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los ensayos con derivados de esta droga han determinado que deben existir diversos mecanismos de acción en los organismos intracelulares y extracelulares. Por otra parte un considerable número de estudios clínicos han mostrado su excelente biodisponibilidad, su rápida acción y una incidencia de efectos secundarios similar a la de placebo (White, 2004).

En un estudio reciente en un modelo animal (con ratones) se demostró que la actividad anti-T. canis de la nitazoxanida era significativamente mejor para disminuir la migración de larvas a SNC en comparación con ivermectina y con albendazol (p<0,01), con una actividad global comparable con estas drogas (p>0,05) (Delgado et al., 2008).

Disponibilidad de las drogas para el tratamiento de la Toxocariasis en Venezuela

Debe mencionarse que en Venezuela, con la excepción de albendazol, mebendazol y nitazoxanida, otras drogas mencionadas en la presente revisión, incluyendo tiabendazol e ivermectina, son difíciles de adquirir.

Drogas de Uso Veterinario

En la Tabla IV se incluyen las drogas usadas a nivel veterinario para el tratamiento de la toxocariasis en cachorros (Overgaaw et al., 2002). De éstas en general, el fenbendazol es la mas recomendada para el tratamiento y control de perros infectados, aunque las larvas hipobióticas en la perra son resistentes a la acción de los antihelmínticos, el tratamiento puede matarlas cuando reanudan su migración y antes de que pasen a los fetos, para lo cual se administra 50 mg/kg diarios de la droga entre el día 40 de la preñez y el día 14 del pospartum (Acha et al., 2001).

Al igual que ocurre en los seres humanos, las drogas que pudiesen usarse para fines veterinarios en el tratamiento de la toxocariasis están limitadas en cuanto a su disponibilidad en Venezuela, con la excepción de la piperacina, el flubendazol, el mebendazol y el pirantel, por lo cual la droga recomendada en éste país para la eliminación de los vermes adultos del cachorro perro y gato sería la piperacina.

EPIDEMIOLOGÍA, CONTROL Y PREVENCIÓN

Como se ha mencionado, la toxocariasis puede considerarse como una enfermedad olvidada o descuidada, lo cual tiene múltiples implicaciones en la salud pública en términos epidemiológicos, de control y de prevención (Breña et al., 2007). Algunos autores han reconocido esta situación recientemente (Delgado et al., 2008; Hotez, 1993; Hotez, 2008; Hotez et al., 2007). Dada la coexistencia de los perros con el ser humano, tanto de cachorros como de adultos y la alta prevalencia que puede encontrarse de infección por T. canis en estos, aunado al patrón fundamentalmente urbano, de estudiarse la toxocariasis puede ser encontrada como un grave problema de salud pública que aun no ha sido identificado como tal.

Se espera que ante dicho planteamiento las autoridades de salud ejerzan un verdadero control, basado en un planteamiento integral de abordaje ante la situación, dirigido especialmente al control de los perros, particularmente de los cachorros y las perras preñadas, que deben recibir tratamiento regular con antihelmínticos (Tabla IV), sobretodo cuando exista la posibilidad de contacto con seres humanos, especialmente con niños. Debe ejercerse un apropiado control del ingreso de perros a ciertos lugares, como por ejemplo cajas de arena de parques públicos e igualmente la restricción de acceso a estos ya que allí pueden dejar sus heces contaminadas generando con el tiempo un factor de riesgo o exposición para los niños que frecuentan dichos lugares y pueden ingerir tierra contaminada. La regulación de las autoridades municipales en cuanto a la disposición de las excretas de los perros también es de fundamental importancia. En muchos lugares no solo se exige que el dueño recoja las excretas de su mascota (como en algunos municipios de Venezuela), sino que proveen en dispensadores especiales bolsas para recoger las heces de los perros (ej. Suiza o Chile) (Castillo et al., 2000).

Finalmente, también es importante mecionar que dichos programas de control deberían incluir campañas educativas que alerten a la población acerca de los riesgos de esta zoonosis y asi como de las medidas para prevenirlas. En algunos lugares se han elaborado materiales educativos, por ejemplo en Perú (“Toxocariosis, el parásito viajero”), consistentes en rotafolios y guías de uso para el personal de salud dirigidos a las comunidades (UPCH-DISA, 2007).

INVESTIGACIÓN SOBRE Toxocara Y TOXOCARIASIS EN VENEZUELA

Tal y como se mencionó en la introducción, el estudio de la toxocariasis en nuestro país ha sido considerablemente limitado, y se ha centrado fundamentalmente en estudios de carácter epidemiológico (Tabla I), pero estos también han sido escasos y aun no permiten describir una apropiada distribución geográfica de incidencias, prevalencia y seroprevalencias en el país, por lo cual la presente revisión ha recopilado dichos hallazgos pero tiene también como fin llamar la atención sobre un problema de importancia creciente y que puede estar enmascarándose en muchas otras patologías, tal y como se ha mencionado, tanto viscerales como oculares. Idealmente en un futuro se espera que con el advenimiento de nuevas técnicas inmunológicas se pueda mejorar el diagnóstico de esta patología, asi como de igual forma con el descubrimiento de drogas que tengan actividad contra Toxocara canis y T. cati incrementar la eficacia en su tratamiento y control. Finalmente sería de gran importancia que las autoridades de salud consideraran la relevancia epidemiológica de su registro en términos de morbilidad y mortalidad, ausentes en nuestros alertas epidemiológicos y anuarios nacionales de mortalidad recientes, con el fin de mejorar la compresión de la epidemiología de la enfermedad en el país.

Agradecimientos

A todo el personal que labora y ha laborado en la Sección de Inmunoparasitología del Instituto de Medicina Tropical por su constante apoyo en los trabajos de investigación de toxocariasis. A la pediatra Mayra A. Rivas por facilitar la bibliografía sobre los primeros casos de toxocariasis en Venezuela. Al médico Alex Ortega Loayza, de Perú, por facilitar importante bibliografía epidemiológica de toxocariasis. A los profesores e investigadores Edward Mezones Holguin, MD, de la Universidad de la Frontera, Temuco, Chile, Ildefonso Tellez, MD, MPH, de la Emory University, Atlanta, EUA, Rosane Harter Griep, DrPH, del Instituto Oswaldo Cruz, Río de Janeiro, Brasil, Ciro Maguiña, MD, MSc, y Patricia Breña, MD, del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú, por sus comentarios críticos sobre el manuscrito.

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