Emergencia del virus del Zika en latinoamérica y el control de Aedes Aegypti

María Eugenia Grillet^1* & Fabiola Del Ventura¹

Laboratorio de Biología de Vectores y Parásitos, Centro de Ecología y Evolución, Instituto de Zoología y Ecología Tropical, Facultad de Ciencias, Universidad Central de Venezuela. Apartado 47058, Caracas, Venezuela. *Autor de correspondencia: maria.grillet@ciens.ucv.ve 

RESUMEN

El virus del Zika (VZIK) es uno de los varios arbovirus transmitidos por mosquitos que han emergido rápidamente a escala global en ambiente urbano en los últimos años. En latinoamérica, la epidemia se ha superpuesto a la del reciente virus emergente del chikungunya (VCHIK) y a los 4 (cuatro) serotipos endémicos del virus del dengue (VDEN), determinando que en la región circulen actualmente seis infecciones virales transmitidas por Aedes aegypti (Linnaeus 1762). La epidemia actual del VZIK comenzó en Brasil y se ha extendido a 60 países/territorios en el continente, infectando a más de 2 millones de personas, y demostrando la poca preparación de la región para enfrentar epidemias emergentes. Las altas abundancia de Ae. aegypti en ambiente urbano sin duda alguna explican, entre otros factores, el aumento y expansión explosiva actual del VZIK, hecho que a su vez refleja el fracaso de los programas de control vectorial en Latinoamérica. Sin embargo, aún sin una vacuna antiviral, el control y manejo integrado del vector es la única opción disponible y adecuada para prevenir y mitigar el impacto de las infecciones causadas por los virus del Zika, chikungunya y dengue.

Palabras clave: Arbovirus, Flavivirus, Zika, Mosquitos, Vector, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Venezuela.

Emergence of the Zika virus in Latin America and the control of Aedes Aegypti

SUMMARY

Zika virus is up till now another mosquito-borne virus (arbovirus) that is rapidly emerging in an urban setting, on a global scale. In the Americas, it has emerged on the heels of a recent chikungunya epidemic. Therefore, currently, there are 6 (six) viral infections circulating and transmitted by Aedes aegypti in the continent if we include the 4 (four) endemic serotypes of dengue. A Zika epidemic that began in Brazil in 2015 has now spread rapidly to more than 60 countries in the Americas and the Caribbean, infecting more than 2 million inhabitants. The continuous discovery of the ways of transmission and the clinical and epidemiologic expressions of this virus show the complexity of the virus-host-mosquito interactions. This epidemic currently continues unabated and is partially explained by the high populations of Ae. aegypti that the virus found in the urban settings. Integrate vector management program have been ineffective in control this mosquito in the region; however, they are currently the only way of alleviating the impact of the Zika virus on the health of people in Latin America.

Key words: Arbovirus, Flavivirus, Zika, Mosquitos, Vector, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Venezuela.

Recibido el 19/09/2016   Aceptado el 12/12/2016

INTRODUCCIÓN

El virus del Zika (VZIK), es un arbovirus (virus transmitidos por artrópodos) de reciente emergencia en el continente Americano, perteneciente a la familia Flaviviridae (género Flavivirus) y relacionado filogenéticamente con los virus del dengue (VDEN), fiebre amarrilla (VFA) y virus del oeste del Nilo (VON). Entre 2013-2014, el VZIK entró al hemisferio occidental, aún incierto si fue a través de Brasil (Zanluca et al., 2015) o el Caribe (Faria et al., 2016); pero sin ninguna duda, fue desde Brasil donde comenzó la gran onda epidémica que se ha dispersado y expandido rápidamente por toda la América continental e insular. Hasta la Semana epidemiológica Nº 32 (11 agosto 2016), la Organización Mundial

la Salud (OMS, 2016) reportaba 69 países y territorios con transmisión vectorial. Igualmente, 11 países habían notificado casos de transmisión de persona a persona, probablemente por vía sexual y 15 países o territorios casos de microcefalia y otras malformaciones del sistema nervioso central (SNC). Esta pandemia, considerada así por la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2016), aunada a la anterior y también reciente epidemia causada por el virus del chikungunya (VCHIK) (Le Parc-Goffart et al., 2014), demuestran la gran capacidad de adaptación y dispersión de las arbovirosis mediadas por especies de mosquitos. En el presente caso, Aedes (Stegomyia) aegypti (L), es el principal vector de la transmisión urbana del VZIK en América, como lo han demostrado reportes recientes (Guerbois et al., 2016). Aedes aegypti es también el vector de los virus del dengue, chikungunya y fiebre amarilla (OMS, 2016).

El VZIK fue aislado por primera vez en Macacos (Macaca mulatta) habitando un bosque denominado Zika (localidad Entebbe, Kampala), en Uganda, en el año 1947 (Dick, 1952). Su primer gran brote se detectó en la Isla de Yap (Micronesia), en abril de 2007, donde se observó una enfermedad caracterizada por erupciones cutáneas, conjuntivitis, artralgias, artritis y fiebre. En junio de ese año, el Centro de Control de Enfermedades (CDC EUA) confirmó que las muestras de los pacientes contenían ARN del VZIK (Duffy et al., 2009). Posteriormente, se registraron sucesivos brotes en las siguientes islas del Pacifico Sur: Polinesia Francesa en 2013 (Cao-Lormeau et al., 2013), Nueva Caledonia en 2014 (Dupont-Rouzeyrole et al., 2015), Islas Orientales en 2014 (Tognarelli et al., 2015), e Isla de Cook en 2014 (Musso et al., 2104). Se estimó que el brote de la Polinesia Francesa del año 2013 pudo haber afectado aproximadamente a 28.000 personas (~11% de la población), que buscaron atención médica basada en los signos y síntomas de la fiebre de bajo grado, erupción maculopapular, artralgia y la conjuntivitis (Musso et al., 2014). Fue durante este brote, que el síndrome de Guillain-Barré (SGB) se asoció por primera vez con el VZIK. También se evidenció el riesgo para la transmisión a través de los bancos de sangre, y se detectó el VZIK (o ARN viral) en el semen, saliva y orina, mientras que la transmisión en la Polinesia Francesa se asoció al mosquito Aedes (Stegomyia) polynesiensis (Cao-Lormeau et al., 2013). En esta epidemia se observó una asociación entre la infección por VZIK y el SGB, y ese mismo año, en octubre, también se encontró una posible relación con la microcefalia (Campos et al., 2015; Zanluca et al., 2015). Los continuos hallazgos que se están produciendo con este virus además de revelar características de la epidemia, sugieren como se subestimó a este patógeno por décadas. Lo anteriormente expuesto muestra que el virus ya había sido asociado con manifestaciones graves y letales (ejemplo: SGB y microcefalia), sin embargo, solo llamo la atención durante su onda explosiva en Latinoamérica, en particular en Brasil, donde pudo expresarse completamente. De hecho, cada vez es más fuerte la sospecha que el pequeño tamaño de muestra de los brotes anteriores al del continente Americano y el sub-registro en países africanos y en las islas del pacifico han determinado un sesgo en las primeras suposiciones sobre el impacto y letalidad del VZIK.

Estos hechos y otros menos recientes deberían enseñarnos que el VZIK no será tampoco el último arbovirus transmitido por mosquitos en emerger de manera explosiva en el mundo y en particular, en el continente americano. Es bueno recordar que el VON, el cual fue introducido en la ciudad de Nueva York (EUA), en 1999, rápidamente se dispersó por todos los Estados Unidos causando miles de muertes en humanos y millones en aves (Kramer et al., 2008). Sin embargo, no aprendimos la lección. Por otro lado, las recientes epidemias del VCHIK y VZIK lo que han demostrado es cuan poco preparados y equipados estamos en Latinoamérica para enfrentar epidemias de virus emergentes de estas características. De cualquier manera, caben las siguientes preguntas: ¿Cuáles son las razones por las cuales este virus causó esta onda epidémica en Latinoamérica? ¿Qué es lo que debería hacerse para mitigar futuras introducciones? ¿Cómo lidiar con la actual epidemia?

En el presente trabajo trataremos de responder estas preguntas. Específicamente, describiremos los principales mecanismos de transmisión del virus, así como los procesos biológicos y ecológicos que determinan su patrón eco-epidemiológico. De especial interés será discutir qué factores explican la emergencia y/o reemergencia de las recientes arbovirosis en el mundo. Igualmente y de manera breve, mencionaremos el status epidemiológico actual del VZIK en Venezuela.

Finalmente, discutiremos cuales deberían ser las estrategias de vigilancia y control de Aedes aegypti, única vía disponible hasta el momento para mitigar el impacto de las tres arbovirosis (VZIK, VDEN y VCHIK) en Latinoamérica.

NATURALEZA Y EVOLUCION DEL VIRUS DEL ZIKA

El VZIK es un virus de ARN, envuelto, con cápside icosaedrica, no segmentado, monocatenario positivo, que contiene 10.794 nucleótidos que codifican 3.419 aminoácidos. Está estrechamente relacionado con el virus Spondweni, siendo estos dos virus los únicos miembros de su clado dentro de la agrupación de los Flavivirus (Lanciotti et al., 2008; Kuno et al., 1998; Cook & Holmes, 2006). Los grupos más próximos incluyen a los virus Ilheus, Rocío, San Luis, y fiebre amarilla (que es el prototipo de la familia); pero también incluye al virus del dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa y el virus del oeste del Nilo (Lanciotti et al., 2008; Kuno et al., 1998). Tres son los linajes del VZIK circulando actualmente en el mundo (Africano-Oriental, Africano-Occidental y Asiático) y es el genotipo o linaje Asiático el que ha invadido y circula actualmente en el continente Americano (Fayes et al., 2014; Haddow et al., 2012; Weaver et al., 2016). Fayes et al. (2014) fueron los primeros en clasificar las cepas o linajes africanos en dos grupos, uno en donde se ubica a la cepa prototipo (Uganda) y otro donde se ubican las muestras de Nigeria; por su parte las cepas correspondientes a la Micronesia y Malasia forman otro clado y es el llamado linaje Asiático. Las cepas de Costa de Marfil y Senegal en ambos grupos africanos sugieren que al menos dos linajes distintos de VZIK circularon en estos países. Estos mismos autores también sugieren dos introducciones independientes del VZIK en África occidental desde la parte oriental del continente. Una primera introducción por Costa de Marfil y Senegal que se relacionó con el clado de la cepa prototipo y que indica que posiblemente el virus se dispersó desde Uganda a Senegal en 1985 y a Costa de Marfil en 1995. La segunda introducción, se relaciona con la de Nigeria y que propone que el VZIK probablemente se dispersó desde Uganda a la República Centroafricana y luego a Nigeria. Finalmente, un linaje VZIK adicional de Uganda probablemente se extendió a Malasia alrededor de 1945 y desde allí, el virus llegó a la Micronesia en 1960, formando el grupo de Asia. Por lo tanto, suponiendo un origen del VZIK en Uganda, estos resultados revelaron al menos dos salidas independientes de África Oriental de acuerdo con los dos clados africanos propuestos anteriormente y también apuntaron a un flujo migratorio viral de África oriental a Asia. Recientemente, Weaver et al. (2016) han realizado análisis con la secuencia completa del VZIK obteniendo resultados que concuerdan con los de Fayes et al. (2014) y reiteran la hipótesis del origen Africano del virus y posterior divergencia en dos grandes linajes principales: linaje Africano y linaje Asiático/Americano. En particular, estos autores remarcan que las cepas africanas muestran división en dos grupos. El primer grupo (Uganda) está anclado por la cepa prototipo e incluye aislamientos de Senegal y la República Centroafricana 1947-2001; mientras que el segundo grupo (Nigeria), incluye cepas aisladas de Nigeria. Finalmente, reiteran que las muestras provenientes de la epidemia Americana se asocian con el linaje Asiático (Micronesia, Malasia).

MECANISMOS DE TRANSMISION DEL VIRUS DEL ZIKA: VECTORIAL Y OTRAS

En el caso de la transmisión del VZIK, el mecanismo dominante de transmisión en el continente Americano se asume ha sido la transmisión vía mosquitos; sin embargo, se desconoce la relevancia e importancia epidemiológica de otros modos o vías potenciales de transmisión que cada día se descubren. Actualmente se ha evidenciado que el virus puede ser transmitido por: i) picada de mosquito infectado, ii) transmisión vertical (vía placenta) desde la madre a los hijos, iii) transmisión sexual (sexo vaginal, anal u oral), iv) transfusión sanguínea, v) trasplante de órganos, y vi) exposición al laboratorio (Musso et al., 2014; Muso & Gubler, 2016). De hecho, el VZIK ha sido detectado en los siguientes fluidos: sangre (hasta 60 días en mujeres embarazadas), orina (hasta 91 días), semen (hasta 188 días, con viremias mayores a las observadas en sangre u orina que pueden mantenerse altas hasta 2 semanas post-infección), saliva (hasta 91 días), secreciones del tracto genital femenino (hasta 11 días), fluido cerebro espinal, líquido amniótico y leche materna (Musso & Gubler, 2016).

El mecanismo de transmisión vectorial consiste en la toma del virus con la ingesta sanguínea del mosquito hematófago sobre el hospedador infectado. El virus infecta el tejido del aparato digestivo del mosquito y se disemina por todo el cuerpo donde el virus se replica durante un periodo denominado periodo de incubación extrínseco, el cual dura aproximadamente entre 7-10 días (Li et al., 2012), para luego migrar hasta las glándulas salivares y ser inyectado nuevamente, junto a la saliva del mosquito, cuando este realiza otra ingesta sanguínea sobre un siguiente hospedador y donde culminara su ciclo de transmisión al llevarse a cabo el periodo de incubación intrínseco. Boorman & Porterfield (1956) reportaron que la replicación del virus culmina unos 15-20 días post infección dentro del insecto vector aunque el VZIK puede permanecer en el mosquito hasta 60 días. El anterior mecanismo es denominada transmisión horizontal; sin embargo, los arbovirus pueden ser transmitidos en poblaciones de mosquitos mediante una vía vertical, esto es, pasar de un mosquito hembra infectada a su progenie (f1). De esta manera, el virus es amplificado en la población de mosquitos, ya que aunque un mosquito macho no ingiere sangre, este puede ser infectado por este mecanismo o vía materno-filial. Se considera que esta es una estrategia de dispersión y sobrevivencia del virus ante condiciones adversas. Recientemente, Thangamani et al. (2016) han encontrado que infectando experimentalmente a Ae. aegypti con el VZIK, el virus es transmitido vía transovarial a la f1, es decir, hay transmisión vertical. Estos autores infectaron 60 grupos de hembras Ae. aegypti obteniendo 6 grupos positivos (n = 1738 adultos) en la f1 (infectados con VZIK), y produciendo una tasa filial de 1:290. Por el contrario, 803 grupos infectados de Ae. albopictus no produjeron infección en la f1.

VECTORES DEL VIRUS DEL ZIKA: CICLO NATURAL Y CICLO URBANO

En su medio enzoótico natural que son los bosques de África y Asia, el VZIK circula entre especies zoofílicas de hábitos arbóreos del género Aedes y primates no humanos (Monlun et al., 1993; Kuno et al., 1998). En Uganda, el virus fue aislado por primera vez en un mono (hospedador), Macaca mulatta, y en un mosquito (vector), Ae. africanus (Haddow et al., 1964). Posteriormente, el virus fue detectado a través de aislamiento viral y de estudios serológicos en humanos infectados, mosquitos y animales en África y Asia (Fagbami 1979; McCrae & Kyria 1982; Akoua-Koffi et al.,, 2001; Duong et al., 2009; Hayes 2009; Heang et al.,, 2010). Específicamente, el aislamiento viral fue reportado para los siguientes mosquitos selváticos: Ae. africanus y Ae. apicoargenteus (McCrae & Kyria, 1982), Ae. luteocephalus (Dick et al., 1952; Haddow et al., 1964; Fagbami 1979), Ae. furcifer y Ae. tailori (Monlun et al., 1993), y Ae. vitatus (Diallo et al., 2014). En la epidemia del VZIK, en la Isla de Yap (Micronesia), Ae. hensilli fue el mosquito más abundante picando, aunque el virus no fue aislado en esta especie (Duffy et al., 2009). En 2011, en el sureste de Senegal, se registró una amplificación viral del VZIK; esto es, hubo transmisión del virus desde vertebrados no-humanos a humanos, una ruta hasta ese momento inusual para este virus, pero curiosamente posterior a amplificaciones virales similares de los virus del chikungunya (2009) y de la fiebre amarilla (2010) en la misma región geográfica. El VZIK fue aislado de diversas especies de mosquitos colectados en diversos ecosistemas o paisajes naturales, rurales y urbanos (bosque, plantación agrícola, sabana, comunidades urbanas: extra-domicilio o peri-domicilio) de esa región, sugiriendo la amplia circulación viral observada para ese momento (Diallo et al., 2014). Asumiendo que todos los mosquitos infectados eran capaces de transmitir, estos autores reportaron la siguiente lista de potenciales especies transmisoras del VZIK en dicha región Ae. furcifer, Ae. taylori, Ae. luteocephalus, Ae. vittatus y Ae. africanus. Previamente, Ae. furcifer, Ae. taylori y Ae. luteocephalus habían sido incriminados como vectores selváticos de los VCHK, VDEN-2 y VFA en la misma área (Cornettet al., 1979; Diallo et al., 2003; Diallo et al., 2012). Cabe destacar varias observaciones y hallazgos del estudio de Diallo et al., (2014). Primero, aunque Ae. aegypti fue colectado infectado, esta especie predominaba sólo en el bosque; es decir, era una población selvática. Segundo, Ae. vittatus fue la especie de mosquito sugerida como especie "puente" o especie exportadora del virus desde el ambiente selvático al ambiente doméstico, ya que ella fue la única colectada picando a humanos a todo lo largo de este gradiente espacial: dosel del bosque, sotobosque y peri-domicilio (alrededor de las casas). Finalmente, la especie Ae. furcifer fue encontrada infectada en muestras de machos y no hembras en el ambiente cerca de las casas, sugiriendo la transmisión vertical (o venérea) del virus como un mecanismo de mantenimiento de la circulación local del patógeno en la región. Podemos decir entonces que previo a su reciente expansión en América, el virus Zika predominaba principalmente en ambientes selváticos, aunque ya había sido aislado en ambientes urbanos de África y Asia, en humanos y en el mosquito Ae.

aegypti (Fagbami, 1979; Olson et al., 1981; Diallo et al., 2014). De hecho, las primeras implicaciones de Ae. aegypti en la transmisión urbana del virus Zika provienen de evidencias de campo en Nigeria (Fagbami, 1979), las co-ocurrencias espaciales de picos de infección en humanos con picos de densidad poblacional de Ae. aegypti en Indonesia (Olson et al., 1981) y finalmente, el aislamiento viral en grupos de mosquitos en Malasia (Marchette et al., 1969), siendo en este último trabajo donde se comprobaba por primera vez la circulación del VZIK fuera de África. Igualmente, estudios experimentales tempranos en Nigeria, Senegal y Singapur habían confirmado la competencia vectorial de poblaciones de Ae. aegypti a la infección exitosa con el virus en el laboratorio (Boorman & Porterfield, 1956; Marchette et al., 1969; Cornett et al., 1979; Li et al., 2012). Sin embargo, aunque Ae. aegypti se había mostrado susceptible a la infección oral con el virus Zika en África, la mayoría de estos experimentos demostraron una muy baja proporción del genoma viral en la saliva de los mosquitos, lo que concuerda con las bajas tasas de aislamiento que muestra el virus en poblaciones naturales de este mosquito, e indican una baja capacidad de la especie para diseminar y transmitir el virus en dicha región (Diagne et al., 2015). Adicionalmente, estos hallazgos subrayan la determinación y variabilidad genética de la competencia vectorial en mosquitos (Tesh et al., 1976; Failloux et al., 2002) y el papel del genotipo del patógeno en la interacción virus-mosquito (Fansiri et al., 2013).

TRANSMISION DEL VIRUS DEL ZIKA EN AMÉRICA: Aedes aegypti y Aedes albopictus

Aedes aegypti, el mosquito antropofílico urbano por excelencia ("mosquito patas blancas") es considerado el vector principal responsable de la transmisión urbana del VZIK en el continente Americano, así como lo es también de los VDEN, VCHIK y VFA urbana en la región. Este mosquito es originario de los bosques de África Occidental, en donde su forma ancestral desarrolla sus fases inmaduras en huecos de árboles, y las hembras tienen hábitos zoofílicos. Aedes aegypti fue introducido en el continente Americano a principios del siglo XVII, en la época de la colonia, en los barcos que transportaban esclavos (Tabachnick, 1991; Eisen & Moore, 2013). La capacidad que tienen las formas inmaduras (huevos) de muchas especies de Aedes a resistir a la desecación por largos periodos de tiempo, las hace ser especies invasoras y con gran capacidad de dispersión, pudiendo sus huevos ser transportados a grandes distancias en barcos y/o aviones (Reiter, 1987). En el continente Americano, la ecología de Ae. aegypti cambió, adaptándose al ambiente doméstico humano, a través de la colonización de depósitos acuáticos naturales o artificiales presentes en el área urbana-doméstica, reminiscentes de su hábitat original (huecos de árboles) y haciéndose preferentemente antropofílico. El papel de Ae. aegypti como transmisor de patógenos causantes de enfermedades al hombre fue demostrado en 1901 por el médico estadounidense Walter Reed, confirmando así la hipótesis planteada originalmente por el médico cubano Carlos Finlay sobre el papel de esta especie en la transmisión del VFA (Cristorphers, 1960).

El mosquito menos antropofílico y urbano, pero sí un picador muy agresivo, Aedes albopictus ("mosquito tigre"), es considerado el segundo posible vector del VZIK en América. De hecho, Ae. albopictus ha sido encontrado infectado naturalmente con el VZIK en el viejo continente (Grard et al., 2014) y ha probado ser un vector experimentalmente competente para este virus (Wong et al., 2013). Esta especie ha expandido su rango de distribución en los últimos 40 años, de un ambiente rural nativo tropical en el sur-este asiático hasta ambientes rurales, semi-urbanos y urbanos del continente americano, presumiblemente a través del transporte de sus huevos resistentes a la desecación, vía el comercio internacional de llantas usadas (Reiter, 1987; Benedict et al., 2007). Un elemento clave que ha favorecido la expansión del mosquito Ae. albopictus al ambiente urbano ha sido su habilidad para cambiar de estrategia de colonización de hábitats acuáticos naturales conocidos como fitotelmatas (esto es, huecos de árboles, tallos de bambú, y bromelias, entre otros) a contenedores artificiales tales como, envases abandonados, llantas, floreros de cementerios, y recipientes abandonados que retienen agua de lluvia (Hawley, 1988). De hecho, Ae. albopictus está considerada como una de las 100 especies invasoras más peligrosas para la salud humana, como consta en el catálogo de especies invasoras mundiales (Global Invasive Species Database: http://www.issg.org/database/species). Paralelo a su invasión al nuevo continente, Ae. albopictus ha desplazado o coexiste con Ae. aegypti, su especie competidora en el ambiente urbano, aumentando así su amenaza como vector adicional de las arbovirosis urbanas. Ae. albopictus puede actuar como vector secundario del VDEN (Lambrechts et al., 2010) y ha sido implicado en la transmisión de al menos 26 arbovirosis en el laboratorio (Gratz , 2004); igualmente, se ha confirmado su papel como vector principal del reciente brote del VCHIK en el mundo (Papuy et al., 2009; Vega-Rua et al., 2015).

¿Qué evidencias existen acerca de la transmisión del VZIK por parte de Ae. aegypti y Ae. albopictus en América? Un estudio reciente demostró que cuando ambas especies (poblaciones americanas) eran infectadas experimentalmente en el laboratorio con las cepas del virus que circula actualmente en el continente (genotipo asiático), aunque la infección se diseminaba en el cuerpo del mosquito, la proporción del virus en saliva era muy baja (Chouin-Carneiro et al., 2016), indicando una baja competencia vectorial de Ae. aegypti y Ae. albopictus en la transmisión del VZIK. Sin embargo, recientemente, Ae. aegypti fue encontrado infectado naturalmente en el ambiente urbano de Chiapas (México) mostrando una tasa de infección de 52.5-172.7 infecciones por 1000 mosquitos (Guerbois et al., 2016), siendo hasta el momento de escribir este artículo el primer y único reporte de infección natural en la región. Igualmente, un estudio reciente en Brasil (Fernández et al., 2016) ha encontrado evidencias de una mejor competencia vectorial de Ae. aegypti en el laboratorio cuando es infectado con el VZIK. Estos autores infectaron 30 mosquitos y estudiaron las tasas de infección del virus (tórax y abdomen), diseminación (cabeza y glándulas salivares) y transmisión (saliva) en el mosquito hasta 21 días después de la infección, encontrando una alta diseminación viral y una moderada a muy alta tasa de transmisión. En ese mismo estudio, los autores infectaron al mosquito común, Culex quinquefasciatus, y no encontraron infección exitosa del VZIK. Estos resultados contrastan con unos de un estudio muy reciente (aun no aceptado, pero si publicado en la web) en Recife, Brasil, donde los autores reportan infección experimental y natural del VZIK en Cx. quinquefasciatus (Guedes et al., 2016). Estos últimos hallazgos han generado controversia y difieren del trabajo de Fernández et al., (2016) en México y el de Huang et al., (2016) en Florida donde se encuentra una baja susceptibilidad a la infección experimental de Cx. quinquefasciatus por el VZIK. En conclusión, todas las evidencias disponibles hasta el momento indican que Ae. aegypti es el que ha mantenido la transmisión del VZIK en el continente Americano.

FACTORES DETERMINANTES DE EMERGENCIA E INVASION DE ARBOVIRUS

Las zoonosis suelen desarrollarse en ecosistemas naturales, rurales o suburbanos en complejas interacciones eco-epidemiológicas que involucran a varias especies vectoras y hospedadoras vertebrados. Para que una amplificación viral progrese rápidamente y pase de un nivel de circulación enzoótico a niveles epidémicos (transmisión del virus entre humanos y mosquitos) se requiere que al menos exista un vector competente (mosquito) que interactúe (entre en contacto) frecuentemente, en un ambiente ecológico apropiado, con poblaciones hospedadoras de vertebrados susceptibles. Los humanos se exponen a las zoonosis cuando invaden sus ambientes naturales o cuando un mosquito vector actúa como especie "puente", sacando el virus de su ciclo enzoótico e incorporándolo a un ciclo epizoótico (el virus circula entre mosquitos-vertebrados-humanos) en un ambiente rural o semi-urbano (Weaver & Reisen, 2010). Normalmente, las arbovirosis persisten en baja frecuencia, circulando de manera "silente" para el humano, en sus ciclos naturales (ejemplo: bosque), hasta que bruscamente, surgen cambios genéticos en el virus, cambios en la dinámica poblacional de las especies vectores y/o hospedadores, cambios en la composición de especies vectoras o cambios ambientales naturales o antropogénicos que facilitan la rápida amplificación, dispersión a larga distancia y finalmente invasión del virus a nuevos paisajes epidemiológicos (Weaver & Reisen, 2010). A continuación mencionaremos algunos de los posibles factores que actuando a distintas escalas espaciales y temporales juegan un papel importante, en un menor o mayor grado, para la invasión exitosa de virus en nuevos ambientes epidemiológicos.

Un primer factor a considerar cuando se observan brotes inusuales epidémicos (emergentes) es el cambio genético del virus, el cual pudiera o bien incrementar su virulencia en el hospedador vertebrado, incrementando su amplificación potencial y/o aumentar la competencia vectorial y capacidad de transmisión de las especies de mosquitos. Esta hipótesis ha sido explorada en el caso del VZIK comparando las cepas que circulan actualmente en América con las cepas de África y Asia y su capacidad de infectar al mosquito vector. Sin embargo, estos estudios no han confirmado que la cepa del VZIK que circula en la región sea más virulenta que las cepas

originales del viejo continente, ni que el vector sea más competente y mejor transmisor (Datos citados y aun no publicados en Maron, 2016). Pasando a considerar factores exógenos, los cambios en el uso de la tierra tales como la deforestación y la urbanización pueden jugar un papel muy importante al aumentar el nicho y la abundancia de especies vectoras favorecidas por el aumento de la vegetación de borde (Ecotonos) que se forma en estos casos, y actuando estas como las especies "puente" entre el ciclo enzoótico y epizoótico del virus. Ya mencionamos anteriormente el papel jugado por la especie Ae. vittatus en los bosques de Senegal (Diallo et al., 2014), al ser la exportadora del VZIK del ambiente selvático al ambiente doméstico, ya que tiene la capacidad de alimentarse a todo lo largo del gradiente espacial, esto es, dentro del bosque, en el sotobosque y dosel del bosque, y fuera del bosque, en el peri-domicilio (alrededor de las casas). De hecho, estos mismos autores han evidenciado como la deforestación por la minería, el cultivo agrícola y la urbanización ha sido la principal causa de la degradación de los bosques de Senegal y posiblemente han contribuido con el aumento de la ocurrencia y de las densidades de especies como Ae. vittatus (Diallo et al., 2014). Sin duda alguna, la globalización y el incremento significativo del comercio e intercambio humano a nivel internacional ha sido otra de las causas principales de la invasión de nuevos patógenos y vectores a nuevas latitudes y continentes. Los ejemplos de invasión de los vectores Ae. aegypti y Ae. albopictus al nuevo continente ya fueron mencionados en este trabajo previamente. Es importante acotar como la reciente invasión de Ae. albopictus al continente Americano ha sido seguida por la invasión de los VCHIK y VZIK que el transmite. Las evidencias de cómo primero el VCHIK y ahora el VZIK se han dispersado desde África y Asia hacia el continente Americano, ilustran el papel significativo que ha tenido la alta interconexión aérea y fluvial que existe actualmente en el mundo, lo que permite que los hospedadores infectados puedan diseminar el virus de manera muy rápida contribuyendo a las grandes epidemias. La receptividad del paisaje epidemiológico en una región geográfica determinada a la invasión de un patógeno se relaciona con todas aquellas condiciones ecológicas y sociales adecuadas a la replicación y amplificación exitosa del virus, como lo serían: un clima óptimo (altas temperaturas, precipitación y humedad), vector(es) susceptible(s) y abundante(s), vector(es) altamente antropofílico(s), hospedador susceptible debido a la ausencia de inmunidad grupal ("horda"), condiciones socioeconómicas que favorezcan la expansión del vector y la transmisión, tales como el crecimiento desordenado urbano (pobreza), la deficiencia en el suministro de agua (ver más adelante) y las "islas de calor" que representan los centros urbanos facilitando la transmisión del virus (Weaver & Reisen, 2010). En particular, el hecho de ser un nuevo patógeno interactuando con una población hospedadora nueva inmunológicamente y altamente susceptible a la infección determina la amplitud inicial de la onda epidemiológica observada tanto con la entrada del VZIK como la del VCHIK a América. Finalmente, sólo una alta densidad vectorial, principalmente de Ae. aegypti, que condicionaría una alta tasa de contacto hombre-vector (principalmente en el domicilio), es lo que explicaría en parte la alta transmisión del VZIK en Latinoamérica. Existe evidencia que Ae. aegypti presenta altas abundancias y una amplia distribución en el ambiente urbano latinoamericano producto del fracaso de las medidas de control y manejo de esta especie en los últimos 30 años (Powell & Tabachnick, 2013). Es bien conocido que Ae. aegypti es el principal responsable de la transmisión del VDEN y VFA en toda Latinoamérica, y que la infestación generalizada del mosquito en la mayor parte de las ciudades de nuestros países ha sido la causa de las recientes epidemias ocasionadas por VCHIK entre 2013-2015.

DESARROLLO DE AEDES Y DIVERSIDAD DE HABITAT ACUATICOS: PRIMER FACTOR DE RIESGO

Los principales hábitats colonizados por las hembras de Ae. aegypti en áreas urbanas son todos aquellos recipientes abandonados o no que acumulan agua de lluvia o agua depositada, tales como, los tanques de almacenamiento de agua para consumo, las llantas o cauchos usados descartados, los floreros de cementerio, las latas, botellas y envases diversos dejados en la basura, los canales de desagüe y sumideros de agua en calles/avenidas/edificaciones, las cisternas de pocetas desatendidas, y los hábitats naturales (ejemplo: plantas bromelias) que retienen agua, entre otros (Barrera, 2016). Generalmente, Ae. aegypti coloniza hábitats con agua limpia, sin embargo, su estrategia puede estarse diversificando al colonizar nuevos hábitats, como lo que se ha observado en Puerto Rico, en donde los pozos sépticos con alto contenido de materia orgánica en descomposición producen cantidades importantes de esta especie (Barrera et al., 2008). El control vectorial puede hacerse menos eficiente donde está presente Ae. albopictus, ya que esta especie no solo coloniza habitas acuáticos similares a los de Ae. aegypti, sino que también coloniza hábitats naturales normalmente no considerados en los programas o medidas de control de vectores de estas arbovirosis. Si a todo lo anterior, le agregamos el hecho de la capacidad que tienen los huevos de Aedes de sobrevivir hasta más de un año en condiciones adversas de desecación, complican el panorama de los programas de control basados en la reducción de las fuentes de cría de mosquitos. De hecho, esta estrategia de sobrevivencia es la que ha determinado la dispersión a grandes distancias (continentales y transcontinentales) de estas dos especies, al viajar sus huevos en productos comerciales (hábitats contenedores) tales como las llantas/cauchos (Reiter, 1987). Otro factor importante a considerar es la falta del servicio continuo de suministro de agua potable en las ciudades y barrios más pobres de América Latina y el Caribe, lo cual obliga a las familias a almacenar agua en tanques, y baldes, entre otros. Esto ha constituido un principal factor de riesgo para dengue en Venezuela como lo demostró por primera vez Barrera et al. (1995). Consecuentemente, estos contenedores se convierten en el mejor sitio de reproducción del mosquito dentro y alrededor de las casas, aumentando el riesgo de incrementar las densidades de adultos picando, lo que aumenta la tasa contacto hombre-vector y el riesgo de contraer la infección viral. Aedes aegypti es una especie altamente antropofílica, de allí que este mosquito pueda coexistir con el humano dentro de las casas si encuentra las condiciones apropiadas para su desarrollo y reproducción (esto es, alimentarse, oviponer y reproducirse). De hecho, la transmisión de una arbovirosis como el VDEN ocurre de manera muy focalizada dentro o alrededor de las casas (Vicenti et al., 2016), debido a que Ae. aegypti no vuela más allá de los 100 metros desde sus sitios de cría y ovoposición. Aedes aegypti al igual que Ae. albopictus se alimentan de día, sin embargo, la primera especie suele picar varias veces antes de completar una comida sanguínea, lo que aumenta la probabilidad de transmisión de patógenos, ya que el mosquito entra en contacto con más personas por ciclo gonotrófico. Adicionalmente, después de una comida sanguínea, una hembra de Ae. aegypti puede colocar entre 100-200 huevos en promedio en diversos contenedores y tener hasta 5 ciclos o eventos reproductivos. Por todo lo anterior, la presencia de los hábitats acuáticos donde se desarrollan los inmaduros de Ae. aegypti o Ae. albopictus dentro o alrededor de las casas es el principal factor de riesgo epidemiológico de contraer el VZIK en un área urbana.

ESTRATEGIAS DE CONTROL DE Aedes: CAMBIANDO VIEJOS PARADIGMAS

Aunque existen factores multifactoriales que explican el aumento y expansión explosiva del VZIK en Latinoamérica, una de sus causas primordiales ha sido que el virus invadió centros urbanos o semiurbanos donde los niveles del principal mosquito vector, Ae. aegypti, eran o son abundantes, producto de la existencia de programas de vigilancia y control ineficientes o inadecuados. Las malas o inexistentes políticas de salud pública, la resistencia de los mosquitos a los insecticidas en uso, la necesidad de nuevos métodos y técnicas de monitoreo y vigilancia vectorial, la resistencia o indiferencia para asumir nuevos paradigmas y estrategias de control, la falta de compromiso político, la falta de personal capacitado o entrenado, entre otras, caracterizan hoy en día a muchos de los programas de control en Latinoamérica. La mayoría de estos programas no han contado con metas definidas de acción, ni con recursos sostenidos, los cuales solo aparecen o se invierten cuando se presentan los brotes o epidemias (Morrison et al., 2008). Sin embargo, mientras no se cuente con una vacuna, el control y manejo integrado del vector (MIV) es la única opción disponible y adecuada para combatir al VZIK, al igual que ha sido y debería ser la estrategia para combatir a los virus del dengue y el chikungunya (OMS, 2016).

Si se habla de un programa de prevención y control, este debería ser sostenible en el tiempo y debe estar orientado por metas espacio-temporales a fin de mostrar efectividad. Es importante definir: ¿Qué se quiere lograr? ¿En cuánto tiempo? ¿Se quiere prevenir o controlar la enfermedad? ¿A qué niveles se quiere mantenerla y cómo? Cuando los criterios son delineados de manera vertical (autoridades sanitarias centrales), los programas aunque deben ser adoptados y llevados a cabo respetando las características locales, son más efectivos. En Venezuela, un ejemplo de este tipo de rectoría en salud pública lo constituyó el programa de eliminación de la transmisión de la malaria en los años 60s. La descentralización en salud aunque favorece las acciones locales, debe estar orientada y seguir objetivos, metas y criterios claros delineados a nivel central. Esto requiere sin duda alguna, compromiso y voluntad política por parte del estado a fin de suministrar recursos de manera continua y darle sostenibilidad a los programas. Esto quizás ha sido complicado en la región porque los programas de control de mosquitos son complejos, costosos y requieren de una constante evaluación y seguimiento de su efectividad. Paralelo a ello, un programa de control de Ae. aegypti requiere del componente horizontal, esto es, la aceptación y participación de la comunidad local, quien debe ser fundamental a fin de evitar la proliferación y cría de mosquitos en las casas y alrededores. Igualmente, la comunidad debe aceptar y contribuir con las medidas de control llevadas a cabo por las autoridades de salud como pueden ser la fumigación en el intra-domicilio y en el peri-domicilio. Si no hay coordinación estrecha entre autoridades de salud y comunidades locales, los programas de control no progresan. Para ello juegan un papel clave las campañas educativas en salud, las cuales deben ser informativas, orientadoras y continuas en el tiempo.

Ante un brote epidémico, es obvio que todos los estados del vector (larvas, pupas, adultos) y todas las medidas disponibles deben ser implementadas a fin de disminuir y si es posible interrumpir el brote. Bajo este escenario, las medidas de control deben ser implementadas de manera sostenida, respetando las características locales de cada área a controlar y con coberturas máximas (> 80 %) que alcancen de manera efectiva a la población bajo riesgo. Sin embargo, nuevas estrategias y paradigmas basados en el conocimiento actual de la dinámica de transmisión de las arbovirosis y del desarrollo de nuevas tecnologías, deben ser adoptadas finalmente en Latinoamérica si se quiere ser más efectivo en el control sostenido de Ae. aegypti. Como un pilar central de esta nueva aproximación debe estar la vigilancia epidemiológica (casos y vector), la cual requiere continuidad y sostenibilidad a fin de ser preventiva. Esto implica en primer lugar, mejorar el manejo y detección de casos de la infección adoptando técnicas de diagnóstico que permitan el reporte clínico efectivo o veraz en los centros de salud públicos y privados. El desarrollo, mantenimiento y modernización de los sistemas de información epidemiológica del país, son vitales para orientar al personal de salud y porque no, a la comunidad, en donde y cuando se están produciendo los casos sintomáticos del virus. La información veraz, abierta y oportuna es la clave. Acá juegan un papel importante las nuevas herramientas tecnológicas tales como los sistemas de información geográfica, la telefonía celular, las redes sociales y la tecnología satelital (Tami et al., 2016). Los sistemas de salud deben elaborar continuamente mapas epidemiológicos (casos, vectores, etc.) a distintas escalas espaciales (manzanas, vecindarios, sectores, alcaldías, parroquias, municipios y estados) y temporales que permitan priorizar labores de control, enfatizando el control integral de los focos calientes o áreas más activas de transmisión del virus (Barrera et al., 2002). La transmisión de una arbovirosis es heterogénea en espacio y tiempo, de allí que el control focalizado más que el generalizado es más efectivo, principalmente en sistemas que buscan optimizar recursos (Vicenti et al., 2016). Por otro lado, es urgente la evaluación y actualización de los métodos de vigilancia de las poblaciones de Ae. aegypti en áreas de transmisión, porque los métodos clásicos han resultado ser poco efectivos (ver recientes revisiones en: Barrera 2015, 2016). Se requieren programas bien diseñados y orientados a obtener metas concretas. Por ejemplo, las opciones actuales de control de la epidemia del VZIK se deberían concentrar en reducir los niveles de adultos de Ae. aegypti por debajo de determinados umbrales críticos de transmisión (ejemplo: umbrales entomológicos) que disminuyan el contacto hombre-vector, bajen significativamente la transmisión y con ello la epidemia del virus. Si se mantienen estos niveles de densidad de mosquito deprimidas de manera sostenida, es factible que la transmisión del virus disminuya o incluso sufra extinción local. Ahora bien ¿Cuáles son esos umbrales de transmisión? La OMS recomienda mantener índices menores del 5% de infestación de Ae. aegypti en las casas como umbral adecuado de densidades de mosquitos en área endémica para evitar ciclos epidémicos del virus. Sin embargo, dichos umbrales deberían ser obtenidos para cada escenario epidemiológico ya que son dinámicos y dependen de la dinámica poblacional y ecología local de Ae. aegypti (Barrera, 2016). Un punto importante acá es ¿Qué fases del mosquito son usadas para determinar estos índices? Los programas tradicionales en Latinoamérica han enfocado las medidas de vigilancia y control a la reducción de larvas o pupas principalmente dentro de las casas, asumiendo que a su vez esto reducirá significativamente los niveles de adultos en la localidad. Las evidencias indican que esta metodología puede ser inefectiva en el

tiempo porque no existe una relación directa entre la densidad de inmaduros de Ae. aegypti y los niveles de transmisión del virus (Scott, 2003). De allí que el énfasis actual sea el tratar de monitorear y controlar principalmente los estados adultos del vector, un indicador más directo de la transmisión (Barrera, 2016). Sin embargo, evitar promover los sitios de reproducción y cría de los mosquitos en los hogares es una medida necesaria y que puede ser llevada a cabo por la comunidad local con una adecuada campaña educativa y de orientación por parte de sectores gubernamentales y no gubernamentales. Si es inevitable acumular agua en las casas, que esto se haga de manera que se impida la colocación de huevos por parte de los mosquitos en dichos envases de almacenamiento. Igualmente, jornadas de recolección de la basura, saneamiento ambiental y jornadas de fumigación aérea (o espacial ) cerca de las viviendas y obligatoriamente, dentro de ellas, permiten combatir las poblaciones de mosquitos adultas. Acá es importante el uso adecuado de insecticidas aprobados por las leyes de regulación internacional, así como el uso y rotación de los mismos a fin de manejar la resistencia del mosquito a los insecticidas. El uso de agentes químicos, biológicos o ambos en los sitios de cría (acuáticos) por parte de las autoridades locales de salud, evitaría la emergencia de adultos picando en y alrededor de las casas. La protección personal dentro de las casas es una medida demandante en áreas de intensa transmisión y abundancia del mosquito. La utilización de mosquiteros durante el día (horas de actividad de los Aedes), el uso de telas metálicas en puertas y ventanas, el uso de aire acondicionado en los espacios residenciales y el uso de repelentes constituyen algunas de estas medidas domésticas.

El fracaso de los programas de control de Ae. aegypti han estimulado el desarrollo de nuevas herramientas de control y en tal sentido actualmente se enseñan (campo y laboratorio) metodologías novedosas de control de Aedes. Entre ellas cabría destacar la producción y liberación, en el sitio de transmisión, de mosquitos modificados genéticamente o bien infectados con algún agente (ejemplo: bacteria Wolbachia) que, ya sea impida la reproducción efectiva de los Aedes (Dutra et al., 2016) o bien disminuya la competencia vectorial del mosquito (Aliota et al.,, 2016). La idea subyacente es que las poblaciones de mosquitos modificados genéticamente, estériles o refractarios a la infección, al ser liberados, reemplazarían en el tiempo y en el espacio a las poblaciones naturales de Ae. aegypti. Solo el tiempo dirá si estas técnicas puedan ser efectivas en el control e interrupción de la transmisión local no solo del VZIK, sino de los virus del dengue y del chikungunya. En la Fig. 1 (modificada de Achee et al., 2015) se resumen algunos de los métodos existentes y/o en desarrollo de control de Aedes, tomando en cuenta si son de tipo químico, biológico, o físico (remoción); si son de uso personal, comunitario o llevado a cabo por el personal de salud; y sobre que fases del mosquito actúan. Finalmente, es importante enfatizar que evitar o combatir a estas arbovirosis es un compromiso de todos, pero principalmente requiere de voluntad y liderazgo político.

TRANSMISION DEL VIRUS DEL ZIKA EN VENEZUELA: INCIDENCIA ACTUAL

Hasta la Semana epidemiológica (SE) Nº 33 (2016), la Sociedad Venezolana de Salud Pública y la ONG Red Defendamos la Epidemiologia Nacional reportaba que un total de 48.876 casos sospechosos acumulados del VZIK se habían registrado (extra-oficialmente) en Venezuela durante 2016 (Fig. 2), observándose una mayor incidencia acumulada de casos en los estados Distrito Capital, Miranda y Sucre (Oletta 2016). Sin embargo, de acuerdo a esta ONG, desde junio/julio de 2015 hasta la fecha se podrían haber presentado más de 500,000 casos de Zika en el país, tomando en cuenta que la información epidemiológica no ha sido registrada de manera efectiva por parte del Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS) y que la vigilancia de casos no se ha llevado a cabo de manera activa y obligatoria. Para la SE 45 del año 2015, los índices aédicos (casas positivas a la presencia de Ae. aegypti) de acuerdo al Boletín Epidemiológico del MPPS eran mayores al 5% en casi todo el país hasta llegar en algunos estados nor-centrales a alcanzar valores > 20%. La OMS recomienda índices menores del 5% como umbral adecuado de densidades de mosquitos en área endémica para evitar ciclos epidémicos del virus. Estos altos niveles de densidad vectorial se suman al hecho de que nada sabemos acerca de las densidades actuales de Ae. albopictus, especie invasora detectada por primera vez en 2009 en el país (Navarro et al., 2009), todo lo cual nos hace alertar y llamar la atención acerca de la importancia y urgencia de activar la vigilancia epidemiológica, incluyendo la entomológica, y retomar los actualmente inexistentes programas de control de los mosquitos transmisores de los virus del Zika, dengue y chikungunya en Venezuela.

Conflicto de intereses

Los autores manifiestan que no hubo conflicto de intereses con persona o institución alguna en ninguna de las etapas de ejecución de este trabajo.

AGRADECIMIENTOS

Las autoras agradecen al Dr. José Oletta de la Sociedad Venezolana de Salud Pública y la ONG Red Defendamos la Epidemiologia Nacional por suministrarnos la data de casos sospechosos de Zika en Venezuela durante el año 2016. Finalmente, agradecemos al Lic. Juan Vicente Hernández Villena por apoyarnos en la elaboración del mapa.

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