Interacciones farmacológicas potenciales en pacientes con enfermedad  cardiovascular polimedicados

Ana Lo Presti ^1,2 , Yalitza Aular ^1,3,4 , Yolima Fernández^1,3,5 , Marialejandra  Carrillo¹ , Edgar Arenas¹

1  Maestría  de  Toxicología  Analítica.  Facultad  de Ciencias  de  la  Salud.  Universidad  de  Carabobo. Valencia Venezuela.

2  Unidad de Investigación de la Escuela de Enfermería (UNIVE).  Facultad  de  Ciencias  de  la  Salud. Universidad de Carabobo. Valencia Venezuela.

3  Centro de Investigaciones Médicas y Biotecnológicas de la Universidad de Carabobo. Valencia Venezuela.

4  Departamento  de  Farmacología.  Escuela  de Ciencias  Biomédicas.  Facultad  de  Ciencias  de la  Salud.  Universidad  de  Carabobo.  Valencia Venezuela.

5  Departamento  de  Investigación  y  Desarrollo Profesional.  Escuela  de  Bioanálisis.  Facultad  de Ciencias  de  la  Salud.  Universidad  de  Carabobo. alencia Venezuela.

Autor de Correspondencia: Ana Cristina Lo Presti .E mail: alopresti14@gmail.com

RESUMEN

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de morbilidad en la población Venezolana adulta, lo que conduce a un importante número  de  pacientes  hospitalizados  que  reciben  politerapia.  De esta situación pueden resultar interacciones farmacológicas (IF). El objetivo del estudio fue evaluar las IF potenciales en pacientes con enfermedades cardiovasculares polimedicados. Para ello se diseñó un estudio de tipo observacional, descriptivo y transversal, se realizó revisión de historias clínicas de 87 pacientes hospitalizados, con un estadío igual o superior a tres días. Para la recolección de datos se empleó un formulario que contenía: número de historia, edad, género, fecha de ingreso y egreso; enfermedad cardiovascular que presentaban; fármacos administrados, fecha de inicio y culminación del  tratamiento.  La  identificación  de  las  IF  potenciales  se  realizó usando  el  programa  TOX  MED.  Los  resultados  mostraron  edad promedio de 63,82; predominio del género masculino y asociación entre  la  IF  potencial  y  la  prescripción  mayor  a  7  medicamentos (p=0,002). Las patologías más frecuentes fueron síndrome coronario agudo e hipertensión arterial, y los medicamentos más indicados los  agentes antitrombóticos.  Se  detectaron  519  IF  potenciales, 51(30,32%)  farmacocinéticas  y  347  (69,68%)  farmacodinámicas, siendo las más frecuentes las de metabolismo (84,79%) y las de sinergismo  (75,79%)  respectivamente.  El  mayor  porcentaje  de las IF potenciales de origen farmacocinético fue con la asociación atorvastatina - clopidrogel (22,52%) y el de origen farmacodinámico fué  con  la  asociación  ácido  acetilsalicílico  -  heparina  (15,71%). Se  concluye  que  el  número  de  IF  potenciales,  farmacocinéticas o  farmacodinámicas,  aumenta  con  el  número  de  fármacos  que reciben los pacientes.

Palabras  clave:  Interacciones  farmacológicas  potenciales, fármaco-fármaco, pacientes cardiovasculares, polimedicados.

Potential  drug  interactions  in  patients  with  cardiovascular disease and polypharmacy

ABSTRACT

Cardiovascular  disease  is  the  leading  cause  of  morbidity  in  the adult  Venezuelan  population,  leading  to  a  significant  number  of  hospitalized  patients  receiving  combination  therapy,  which  may cause drug interactions (IF). The aim of this study was to evaluate potential IF polypharmacy in patients with cardiovascular disease. This  was  an  observational,  descriptive  cross-sectional  study; medical records of 87 hospitalized patients were reviewed with a stage  of  three  days  or  more.  The  data  collection  form  recorded: history number, age, gender, admission and discharge dates, type of  cardiovascular  disease;  administered  drugs,  treatment  start and completion dates. Identification of potential IF was performed using the TOX MED program. Results showed an average age of  63.82; predominantly males and potential association between IF nd prescription of more than seven drugs (p = 0.002). The most frequent diseases were acute coronary syndrome and hypertension; antithrombotic agents were the most commonly prescribed drugs. 519 IF potential were identified; pharmacokinetic 51 (30.32%) and pharmacodynamic  347  (69.68%),  the  most  frequent  ones  being metabolism  (84.79%)  and  synergism  (75.79%),  respectively.  The highest percentage of potential pharmacokinetic IF was associated with  atorvastatin    -  clopidogrel  (22.52%),  and  pharmacodynamic with aspirin - heparin (15.71%). It is concluded that the number of  pharmacokinetic  or  pharmacodynamic  IF  potential  increases  with the number of drugs that patients take..Key words: Potential drug interactions, drug-drug, cardiovascular patients, polypharmacy.

Key words: Potential drug interactions, drug-drug, cardiovascular patients, polypharmacy.


Recibido:  07/08/2014     Aprobado: 08/05/2015

INTRODUCCIÓN

La  enfermedad  cardiovascular  es  considerada  una  de  las patologías de mayor relevancia en la actualidad y representa un problema de Salud Pública que va en ascenso en países en  vías  de  desarrollo.  En  Latinoamérica  representa  una de  las  tres  primeras  causas  de  morbimortalidad  (1).  En Venezuela,  según  el  Anuario  Epidemiológico  2011,    las enfermedades  cardiovasculares  ocasionaron  más  de  un
21% de mortalidad. (2).

La alta incidencia de patologías cardiovasculares conduce a que un importante número de pacientes sean hospitalizados para  recibir  un  tratamiento  adecuado  y  oportuno  que, muchas  veces,  requiere  politerapia,  de  manera  que  el paciente puede recibir diariamente un número significativo de medicamentos (3).

La  politerapia  es  una  conducta  médica  obligada  por diferentes  factores,  como  la  existencia  de  más  de  una patología o la aparición de varios síntomas de una misma enfermedad  que  requieren  la  administración  de  distintos tratamientos. De esta situación pueden resultar interacciones farmacológicas  (IF)  como  producto  de  la  combinación  de dos o más medicamentos, o de un medicamento con otra sustancia química (que puede ser el principio activo de una planta medicinal, alimentos o prueba de laboratorio) (4).

En consecuencia, las IF constituyen un problema habitual en  pacientes  polimedicados  y  son  causa  importante  de producción de reacciones adversas a medicamentos (RAMs) (5).  En este sentido, algunos estudios  han mostrado que en los pacientes hospitalizados la probabilidad de que un paciente  sufra  RAMs  como  producto  de  las  IF  aumenta exponencialmente  con  el  número  de  fármacos  que  recibe (6). 

Las IF pueden clasificarse de distintas formas y una de las habituales es de acuerdo a su mecanismo farmacológico, que  las  agrupa  en:  a  -  Interacciones  farmacéuticas,  que generalmente  ocurren  fuera  del  organismo  y  son  debidas a  incompatibilidades  físico-químicas;  b  -  interacciones farmacocinéticas, que son las que ocurren en los procesos que  regulan  el  transito  del  fármaco  por  el  organismo (absorción,  distribución,  metabolismo  y  excreción)  y  c  - interacciones farmacodinámicas, son las que  se producen en el mecanismo de acción del fármaco (7).

En  Venezuela  los  estudios  sobre  potenciales  IF  son escasos.  Pese  a  ello,    las  evidencias  indican  que  cada vez son mayores debido al gran número de medicamentos nuevos  incorporados  al  mercado    y  a  la  asociación  de diversas patologías, que hacen necesario la utilización de varios medicamentos. En este sentido, algunos estudios han mostrado que un gran número de pacientes hospitalizados presentan  reacciones  adversas  con  manifestaciones clínicas  como  bradicardia,  toxicidad  por  digitálicos, hipotensión arterial, mientras que el porcentaje de pacientes con interacciones potenciales puede ascender al 24% (8, 9).

Asimismo,  diversas  investigaciones  han  revelado  que en  un  porcentaje  elevado  de  pacientes  se  utilizan asociaciones de fármacos con IF potenciales que pueden resultar  perjudiciales,  entre  ellos  los  que  actúan  a  nivel cardiovascular, representado un problema frecuente en las instituciones de salud (8-12).

El objetivo de esta investigación fue evaluar las interacciones farmacológicas potenciales en pacientes con enfermedades cardiovasculares polimedicados. De esta manera se  podría aportar  información  sobre  la  frecuencia  de  interacciones farmacológicas  potenciales  y  las  condiciones  de  su ocurrencia  que  permita  prevenir  su  aparición  y  evitar  las complicaciones  que  pueden  comprometer  la  evolución clínica  del  paciente  y/o  aumentar  su  permanencia  en  los  centros hospitalarios.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se  realizó  un    estudio  de  tipo  observacional  y  descriptivo de  corte  transversal  en  87    pacientes  con  enfermedades cardiovasculares hospitalizados en una institución de salud privada en el periodo de Enero - Diciembre del 2010.Procedimiento.  Previa  autorización  del  director  médico  y comité  bioético  de  la  institución,  se  realizó  la  revisión  de historias médicas de los pacientes hospitalizados durante el periodo antes señalado, con diagnóstico de ingreso de alguna patología  cardiovascular,  complicada  o  no  y  con  estadio igual o superior a tres días, con tratamiento farmacológico.

Para  la  recolección  de  los  datos  se  empleó  un  formulario impreso  que  contenía:  Datos  de  identificación  general  del paciente: nombre, edad, sexo, número de historia; fecha de ingreso y egreso; enfermedad cardiovascular que presentó, fármacos  administrados  durante  la  estadía  en  el  hospital, fecha de inicio del tratamiento y de su finalización, así como la vía de administración.

En  pacientes  que  recibieron  dos  o  más  fármacos,  se identificaron  sus  nombres  genéricos  y  la  identificación  de las IF potenciales se realizó usando el programa TOX MED (13) el cual permite detectar IF potenciales farmacocinéticas y  farmacodinámicas,  al  mismo  tiempo  que    reporta  el efecto adverso generado (hipotensión arterial, alteraciones electrolíticas,  bradicardia,  taquicardia,  entre  otras)  como consecuencia de la IF potencial identificada.

Procesamiento de los datos. Los datos fueron presentados como  frecuencias  absolutas  y    porcentajes.  Se  empleó  la prueba  de  chi2  de  Pearson  para  establecer  la  asociación entre las variables y se estimó el riesgo relativo a través del odds  ratio  (OR),  con  sus  respectivos  intervalos  para  95% de confianza. Todos los análisis fueron realizados a través del programa estadístico SPSS versión 18.0 empleando un nivel de confianza del 95%.

RESULTADOS

Las  características  demográficas  y  la  frecuencia  de prescripción  de  medicamentos  de  la  muestra  mostraron que el 67,8% de los pacientes incluidos en el estudio eran hombres y el 32,2% mujeres. La edad promedio fue de 63,8 ±  12,7,  con  un  mínimo  de    27  y  un  máximo  de  91  años, ubicándose el mayor número de pacientes en el rango de 61-70  años.  El  número  de  fármacos  prescritos  por  días
osciló entre 2 y 12 por paciente, con una media de 7,1 ± 2,1 fármacos, ubicándose el mayor porcentaje en el rango de 7 a 10 fármacos (Tabla 1). Los pacientes permanecieron hospitalizados un mínimo de 3 días con un máximo de 12 días y con un promedio de 5,9 ± 2,0 días.

Tabla 1. Características demográficas y frecuencia de prescripción de medicamentos

 Tabla  2.    Asociación  de  las  variables  edad,  género,  días  de hospitalización con Interacciones farmacológicas potenciales.

Las  patologías  más  frecuentes  incluidas  como  primer diagnóstico  fueron  síndrome  coronario  agudo  (68,9%), hipertensión arterial (12,6%), miocardiopatía dilatada (5,7%) y síncope (3,4%).

En  cuanto  a  los  medicamentos  más  prescritos,  según la  Clasificación  Anatómica  Terapéutica  de  sustancias  farmacéuticas (14), los cinco primeros grupos terapéuticos fueron los agentes antitrombóticos (B01A) (27,4%), seguido de los inhibidores de la HMG CoA reductasa (C10A) (8,7%), inhibidores de secreciones gástricas (A02B)  (8,1%), beta bloqueantes (C07) y AINEs (N02B) con un 6,6% en ambos grupos farmacológicos.

Respecto a las IF potenciales, se observó que en  el  79 (90,8%) de los pacientes pueden presentarse interacciones, siendo más frecuentes en el género masculino (68,4%), con rango de edad de 61 a 70 años (35,4%) y con permanencia de hospitalización hasta 5 días (n=41, 51,9%) (Tablas 1 y 2).  No se observó asociación entre las IF potenciales con el género, rango de edad y días de hospitalización (p>0,05).

No  obstante,  se  encontró  asociación  entre  el  número  de fármacos  y  la  presencia  de  IF  potenciales  (p=0,000/IC: 3,698-285,618), siendo el riesgo 32,5 mayor para pacientes que recibieron más de 7 medicamentos (Tabla 2).

Se identificaron 519  IF potenciales, 151  (30,3%)  de origen farmacocinético y 347 (69,7%) de origen farmacodinámico. Las  IF  potenciales  farmacocinéticas  y  farmacodinámicas más  frecuentes  fueron  las  de  metabolismo  (84,8%)  y  las de  sinergismo  (75,8%)  respectivamente  (Tabla  3).  Las  IF potenciales  farmacéuticas  no  fueron  contempladas  en  el presente trabajo de investigación.

Tabla  3.  Distribución  de  las  Interacciones  farmacológicas  potenciales según su tipo.

En  la  tabla 4  se  muestran  las  IF  potenciales  más frecuentemente  observadas  y  su  posible  mecanismo, donde la interacción atorvastatina - clopidrogel fue la más frecuente,  seguida  por  heparina  -  nitroglicerina  y  ácido acetilsalicilico - nitroglicerina respectivamente.

Tabla  4.  Distribución  de  las  potenciales  interacciones farmacocinéticas.

En la tabla 5 se muestra la distribución por IF potenciales farmadinámicas  más  frecuentes,  evidenciándose  que  las asociaciones    ácido  acetilsalicílico  -  heparina  (15,7%)  y heparina - clopidogrel (13,9%) fueron las más frecuentes,  seguido de la interacción ácido acetilsalicílico - clopidogrel (12,5%) y ácido acetilsalicílico - nitroglicerina (7,8%).

Tabla 5. Distribución de las Interacciones farmacológicas potenciales farmadinámicas.

DISCUSIÓN

Las interacciones farmacológicas constituyen un problema clínico  latente    importante,  dado  que  en  la  actualidad existen muchos pacientes que, para tratar sus patologías, reciben  diversos  medicamentos  al  mismo  tiempo  (15).  Si bien es conocido que existen interacciones benéficas, que son empleadas en el campo clínico con fines terapéuticos para  tratar  algunas  patologías  considerando  el  riesgo beneficio  del  tratamiento,  también  existen  interacciones medicamentosas  que  pueden  poner  en  riesgo  la  vida  del paciente, en especial si se toman en cuenta medicamentos de margen de seguridad estrecho. Otras son relativamente menos  importantes,  como  por  ejemplo  las  interacciones farmacocinéticas  de  absorción  que  muchas  veces  se resuelven administrando  fármacos que interactúan entre sí en horas separadas (16).

En el presente estudio fueron evaluadas historias clínicas de 87 pacientes hospitalizados, con edades entre 61 y 70 años con predominio del género masculino y, promedio de estadía hospitalaria de 5,9 días. En contraste con un estudio realizado por Gómez y col en el 2011 (17), con el objetivo de  evaluar  las  interacciones  farmacológicas  de  pacientes hospitalizados  en  UCI,  donde  la  proporción  mayor  de participantes fue del género femenino (51%) con promedio de edades de 60,8 años, y estadía hospitalaria promedio de 12,7 días.

Además,  en  esta  investigación  se  observaron  79  IF potenciales  con  asociación  entre  la  administración  de más  de  siete  (7)  medicamentos,  resultados  que  están  en concordancia con Ibañez y col (6), quienes señalan que los pacientes hospitalizados que reciben un promedio de seis medicamentos  al  día  tiene  un  80%  de  probabilidades  de presentar IF potenciales.

Por otra parte, existe una gran variabilidad  interindividual en la respuesta a los fármacos debido a cambios fisiológicos y patológicos que se observan en los adultos mayores. En este sentido, algunos autores han descrito que en la vejez existe  una  disminución  de  algunas  funciones  del  sistema cardiovascular.  El  gasto  cardiaco  disminuye  de  30  a 40% entre los 25 y 65 años de edad y el flujo sanguíneo regional a distintos órganos, también disminuye, afectando principalmente el cerebro, riñón, hígado. En consecuencia, la disminución de la masa hepática, de la actividad de las enzimas  y  del  flujo  sanguíneo  hepático  puede  originar una caída de la capacidad metabólica general del hígado  (18-20).

Así  mismo,  patologías  como  la  Insuficiencia  cardiaca congestiva  pueden  disminuir  el  flujo  sanguíneo  hepático, lo que afecta en forma activa el metabolismo de fármacos de alta tasa de extracción hepática como el verapamilo o el propanolol. Además, existen fármacos cuya eliminación renal  puede  estar  disminuida  en  el  adulto  mayor,  tales como la digoxina, captopril, enalapril, atenolol, furosemida y  metformina,  fármacos  administrados  a  pacientes  de  la presente investigación; lo que puede favorecer reacciones adversas más intensas en el adulto mayor (18,19).

En el presente estudio, el síndrome coronario agudo (68,9%) y  la  hipertensión  arterial  (12,6%)  fueron  las  patologías cardiovasculares  más frecuentes; de manera similar a una investigación que evaluó interacciones entre medicamentos prescritos  al  alta  en  un  servicio  de  medicina  interna  que mostró que la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca ocupan los primeros lugares (21).

Para explicar estos hechos, Sanchez-Garcia y col (22) han señalado que la incidencia de hipertensión arterial aumenta con la edad hasta el punto de que más de la mitad de las personas de entre 60 - 69 años de edad y aproximadamente el 75% de los mayores de 70 años son hipertensos.

Las  IF  potenciales  de  tipo  farmacodinámicas  fueron  las más  frecuentes  en  la  presente  investigación,  resultados que  son  similares  a  los  mostrados  por  Montoya  y  col (23).    No  obstante,  otras  investigaciones  han  reportado las  IF potenciales de tipo  farmacocinético como las más frecuentes  (24).  La  mayor  prevalencia  de  IF  potenciales farmacodinámicas se puede explicar por el hecho de que  en  las  patologías  cardiovasculares  son  muy  útiles  las sinergias  entre  fármacos    antihipertensivos,  antianginosos y antiarrítmicos, ya que pueden actuar a distintos niveles, por  mecanismos  distintos  o  por  suprimir  mecanismos compensatorios. Sin embargo, algunas de estas sinergias pueden favorecer reacciones adversas por facilitar perdida de electrolitos como el potasio o aumentar la sensibilidad a las arritmias (25).

En  cuanto  a  las  IF  potenciales  de  tipo  farmacocinéticas, se  observó  en  mayor  porcentaje  las  interacciones  de metabolismo  (84,79%),  las  cuales  generalmente  están implicadas en las interacciones de mayor relevancia clínica, cuando  la  interacción  provoca  inhibición  enzimática  en fármacos  que  poseen  margen  de  seguridad  estrecho, debido a la posibilidad de desencadenar toxicidad (9). 

Asi,  las  asociaciones  entre  ciprofloxacina-digoxina  y alprazolam-omeprazol  detectadas  en  la  investigación,  así como la nifedipina quien es un sustrato para la isoenzima CYP3A4 y se comporta como un inhibidor del metabolismo de  muchos  fármacos,  entre  ellos  la  digoxina,  fenitoina  y alprazolam  (fármacos  de  margen  de  seguridad  estrecho), incrementando su vida media y su nivel estable, aumentando la probabilidad de que produzca toxicidad. En el caso de la digoxina se manifiesta con arritmias ventriculares y para la fenitoina con taquiarritmias y convulsiones que pueden ser mortales (9).

Al igual que lo encontrado en estudios con características similares a la presente investigación (26,27), los fármacos antitrombóticos (clopidogrel, ácido acetilsalicilico, warfarina, fueron los más prescritos (27,2%), además fue el grupo con mayor número de potenciales Interacciones farmacológicas.

Las asociaciones detectadas (ácido acetilsalicílico - heparina, ácido  acetilsalicílico  -  clopidogrel,  heparina-clopidogrel, heparina-warfarina)  son  de  importancia  clínica,  tomando en cuenta que el sinergismo de la actividad anticoagulante y/o  antiplaquetaria  de  estos  fármacos  ocasiona  como consecuencia hemorragias potencialmente peligrosas para el paciente.

La  asociación  de  medicamentos  más  frecuente  en  este estudio  fue  la  del  ácido  acetilsalicílico  con  los  fármacos antihipertensivos  como  el  atenolol,  diltiazem,  IECAs  y furosemida. En relación a estos resultados, algunos estudios reportan que las asociaciones entre los AINEs con fármacos antihipertensivos  pueden  inducir  incremento  de  la  presión arterial  y  disminuir  el  efecto  del  fármaco  antihipertensivo, provocando un mal manejo tensional. Este efecto se atribuye a una disminución del flujo renal,  de la filtración glomerular y a la retención de sodio que producen los AINEs al inhibir la producción de prostaglandinas renales (10, 18, 24).

Otras asociaciones encontradas en la presente investigación fueron  las  de  beta  bloqueantes-calcioantagonistas  del tipo  dihidropiridinas. Acuña  en  el  2008  (18)  señala  que  la administración conjunta de estos dos grupos de fármacos puede  desencadenar  hipotensión  severa  o  deteriorar  el rendimiento cardiaco. Asimismo, se encontró la asociación diuréticos del Asa-IECAs, lo que puede ocasionar hipotensión
repentina  (26),  con  deterioro  en  la  filtración  glomerular secundario a descensos de la presión de perfusión final.

En  este  estudio  se  observaron  asociaciones  entre    la digoxina-furosemida;  furosemida-insulina;  insulina-beta bloqueantes, asociaciones que también se encontraron en el estudio realizado por Ibañez y col (6), donde la interacción farmacodinámica  entre la insulina y los beta bloqueantes fue una de las más frecuentes.

Las  asociaciones  anteriormente  descritas  pueden desencadenar interacciones importantes. En el caso de la asociación  furosemida-insulina,  el  efecto  hipoglucemiante de  la  insulina  disminuye  por  la  acción  de  la  furosemida. Contrario  a  esto,  la  asociación  de  la  insulina-beta-bloqueantes provoca aumento en el efecto hipoglucemiante de la insulina.

Muchas  de  las  IF  potenciales  observadas  en  el  estudio son consideradas de relevancia clínica, debido  al estrecho margen  de  seguridad  de  los  medicamentos  que  fueron asociados con fármacos que pueden inhibir su metabolismo, competir con ellos por la unión a proteínas plasmáticas o producir sinergias funcionales.

Todas estas situaciones pueden favorecer la presencia de IF que, si bien no se pueden controlar, podrían evitarse las graves consecuencias de la posible interacción, realizando una  vigilancia  más  estrecha  de  signos  y  síntomas  en el  paciente,  monitorear  respuesta  terapéutica,  ajustar dosis de los medicamentos prescritos, ajustar horarios de administración o sustituir vías de administración (28,29).

Asimismo, el conocimiento de la frecuencia de IF potenciales con  relevancia  clínica  y  los  distintos  mecanismos  de producción  de  las  interacciones  farmacológicas    puede contribuir a perfilar la actuación más adecuada de ocurrir la IF. Esta puede afectar de manera significativa la actividad terapéutica  o  la  salud  del  paciente,  sobre  todo  en  una población  susceptible  como  adultos  mayores  por  tener disminuidas  funciones  hepáticas  y  renales,  las  cuales dependen del metabolismo y la excreción de los fármacos.(24).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

En el presente estudio se mostró un elevado número de IF potenciales  y  que  éstas,  independientemente  del  género, tienden  a  aumentar  a  medida  que  se  administran  mayor cantidad de medicamentos.Se  recomienda  planificar  estudios  de  farmacovigilancia que  permitan  el  monitoreo  de  los  pacientes  de  riesgo  a fin  detectar  RAMs  desencadenadas  por  asociaciones de  fármacos,  que,  aunque  son  conocidas,  pueden  verse exacerbadas por fármacos de nueva prescripción, y de esta manera se podría brindar información unificada que permita acciones enfocadas al empleo de medicamentos de manera segura, tomando en cuenta la relación riesgo/beneficioso al momento de su administración.

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