Interacción de la acetilcolina con otros neurotransmisores en la enfermedad de Alzheimer

Dra. Himara Mohamad López*

*Cátedra de Bioquímica, Instituto de Medicina Experimental, Escuela de Medicina "Luis Razetti", Universidad Central de Venezuela, Caracas. Mohamash24@hotmail.com

Diversos estudios realizados hasta el momento han aportado evidencias que sugieren la existencia de interacciones de varios sistemas de neurotransmisores, lo que ha permitido especular que cualquier acontecimiento que modifique la actividad de uno de los sistemas deba conducir a su modificación o a la de los sistemas con los cuales esté vinculado. Esto enfatiza la noción clásica de la función integradora del sistema nervioso central (1).

Las observaciones experimentales sugieren que la liberación de un neurotransmisor del terminal nervioso es regulada por el propio neurotransmisor a través de su interacción con autorreceptores presinápticos y por neurotransmisores liberados por otras neuronas que estimulan heterorreceptores ubicados en el terminal o en el soma (2). Asimismo, la actividad de algunas enzimas de la vía de síntesis o del catabolismo de un neurotransmisor puede ser regulada por otros neurotransmisores (3). Más aún, algunos procesos fisiológicos o conductuales dependen del balance de varios sistemas de neurotrasmisión y la pérdida del mismo, más que de la alteración aislada de uno de ellos, parece participar en la patogenia de algunas enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) (4-7).

Aun cuando existen evidencias de la interacción recíproca de la acetilcolina (Ac) y varios neurotransmisores, en esta revisión se destacará su interacción con la 5-hidroxitriptamina (5-HT) y la noradrenalina (NA) debido a su posible participación en algunos procesos como el aprendizaje y la memoria afectados en los pacientes con la EA (6,7).

Las estrategias de los estudios dirigidos a investigar a nivel central, la influencia del sistema colinérgico y serotoninérgico se puede esquematizar de manera que exponemos a continuación.

Estudios farmacológicos

En estos trabajos se explora el efecto de la modificación de la actividad colinérgica central sobre varios parámetros de la actividad neuronal tales como el recambio de la 5-HT o de la NA y la liberación in vitro o in vivo de estas aminas (8-10).

El aumento de la actividad colinérgica fue producido por la administración al animal experimental de: inhibidores de la acetilcolinesterasa (AcE EC. 3.1.1.7. Ac acil hidrolasa) tales como la fisostigmina y el diisopropiflurofosfato (DFP); colina, precursor de la síntesis de la Ac y agonistas de receptores colinérgicos como por ej. carbacol, metacolina, oxotremorina y nicotina (9,11). Por otra parte, la disminución de la actividad colinérgica se ha realizado mediante la administración de agentes que bloquean el transporte de colina de alta afinidad, el paso limitante de la síntesis de Ac, como el hemicolinio-3 (HC-3) (12); antagonistas de receptores colinérgicos entre los cuales se incluyen la atropina, escopolamina y pirenzepina y por la lesión de núcleos colinérgicos mediante electrólisis o la aplicación de las excitotoxinas tales como ácido iboténico, ácido kaínico y ácido quiinolínico (3,14).

Estudios conductuales

Investigan el efecto de tratamientos que modifican la actividad serotoninérgica o noradrenérgica sobre algunas conductas del animal experimental previamente afectadas por procedimientos que alteran la actividad colinérgica (6,15,16).

Estudios anatómicos

Examinan la existencia de vías de proyección desde núcleos colinérgicos a núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos y el posible establecimiento de contactos directos, entre ellos de tipo sináptico, entre los axones de las neuronas colinérgicas con los somas de las neuronas noradrenérgicas o serotoninérgicas (17,18).

A continuación se describirán los resultados de algunos de estos estudios.

Influencia del sistema colinérgico sobre el sistema serotoninérgico cerebral

Los primeros estudios en los cuales se sugirió la existencia de interacciones de los sistemas colinérgico y serotoninérgico se basaron en la capacidad de la 5-HT de inhibir in vitro la AcE de cerebro de rata, y en sentido inverso la propiedad de la Ac de inhibir la desaminación oxidativa de la 5-HT por la monoaminooxidasa (MAO) (19). Investigaciones posteriores establecieron la existencia en el cerebro de una conexión recíproca entre la Ac y la 5-HT. Más aún, el efecto de la modificación colinérgica sobre varios parámetros de la función serotoninérgica tales como el recambio cerebral de la 5-HT y su liberación dependió de varios factores entre ellos la región cerebral analizada, el tipo de receptor colinérgico estimulado o bloqueado, la vía de administración de la droga y si la liberación es estudiada in vitro o in vivo (10,20-24).

Los estudios anatómicos reportaron que los núcleos del rafe, donde se localizan somas de las neuronas serotoninérgicas, reciben una inervación colinérgica proveniente del complejo tegmental pontomesencefálico, por lo cual es posible que la Ac module la actividad serotoninérgica por interacciones axosomáticas; no obstante, falta por demostrar la existencia de sinapsis a este nivel (25). Opuestamente, en los roedores, monos y humanos ha sido observado que el núcleo basal de Meynert (o núcleo basal magnocelular en los roedores), del cual se proyecta la inervación colinérgica a la corteza cerebral, recibe una densa inervación serotoninérgica, dopaminérgica y noradrenérgica; además, se demostró que los axones de las tres monoaminas establecen contactos directos frecuentes con las células colinérgicas (18).

Existen evidencias de la participación de la interacción colinérgica serotoninérgica en la modulación de ciertos procesos conductuales en animales experimentales. Ha sido demostrado que la realización de varias pruebas que evalúan procesos de aprendizaje y memoria en los animales experimentales es modulada por la interacción de varios neurotransmisores, entre ellos la Ac y la 5-HT (15,6). Así por ej. en las ratas el aumento de la concentración cerebral de 5-HT, producida por la administración simultánea de alaproclato, un bloqueador de la captación de la 5-HT, y de oxotremorina, un agonista de receptores muscarínicos, tuvo un efecto sinergístico positivo en el aprendizaje para evitar el shock (5).

Por el contrario, la disminución de la actividad serotoninérgica cerebral producida por la administración a las ratas de una droga que produce el vaciamiento de la 5-HT de su vesícula de almacenamiento tal como la p-clorofenilalanina o de metioteptina, un antagonista inespecífico de receptores de la 5-HT, incrementó la dificultad en la ejecución de la prueba de navegación espacial producida por la escopolamina, un antagonista muscarínico (26).

Efectos similares a los observados con los agentes farmacológicos son producidos por la lesión de las fibras colinérgicas y serotoninérgicas ascendentes. Así por ej. en las ratas la lesión simultánea, pero no por separado, de las neuronas colinérgicas y serotoninérgicas producida por la administración intracerebroventricular de sus neurotoxinas respectivas: 192 IgG-saporina, y 5,7-dihidroxtriptamina (5,7-DHT) afectó la realización de las pruebas del laberinto de agua de Morris y el laberinto radial (27); de manera similar, la administración de 5,7-DHT a las ratas incrementó el efecto adverso que tuvo la lesión del septum medial, origen de las aferencias colinérgicas del hipocampo, en la ejecución de las pruebas del laberinto de agua de Morris (28).

Influencia del sistema colinérgico sobre el sistema noradrenérgico cerebral

El efecto de la Ac sobre la NA dependió, entre otros factores, del tipo de receptor involucrado y de la región analizada. Así por ej., en el hipocampo, receptores muscarínicos M₁ y M₂ parecen mediar un efecto inhibitorio de la Ac sobre la síntesis y liberación de la NA (29). Por otra parte, en el hipotálamo la estimulación de receptores nicotínicos aumentó la liberación de H₃NA de cortes de hipotálamo de rata (30). Este hallazgo y la disminución del recambio de la NA en sinaptosomas de hipotálamo producida por la administración de HC-3 a las ratas, sugiere que en esta región cerebral la Ac ejerce un efecto excitatorio sobre la función serotoninérgica (8).

Con relación a los estudios anatómicos, ha sido reportado que el locus cereleus, principal núcleo noradrenérgico, recibe inervación colinérgica proveniente del núcleo tegmental laterodorsal (25) y se ha observado que casi todas las neuronas noradrenérgicas son colinoceptivas (AcE positivas) (17), lo cual sugiere que en este núcleo se establecen interaccciones entre los axones colinérgicos y los somas noradrenérgicos.

Varios estudios han demostrado que la interacción de la NA y la Ac es importante en la realización de varias tareas utilizadas para evaluar aprendizaje y memoria en el animal experimental. Es bien conocido que la administración de drogas que bloquean receptores muscarínicos, tales como la escopolamina, atropina y pirenzepina, empeoran la ejecución de estas tareas tales como el laberinto de agua de Morris y evitar el shock (6). Este déficit inducido por los antagonistas colinérgicos es potenciado por la disminución simultánea de la actividad noradrenérgica producida por diferentes mecanismos, entre ellos la lesión del locus cereleus y el bloqueo de receptores a adrenérgicos (31,16,32,33).

Papel de las interacciones colinérgica noradrenérgica y colinérgica serotoninérgica en el déficit cognitivo presente en la enfermedad de Alzheimer

Los hallazgos iniciales de un déficit colinérgico en los pacientes con EA (34), la estrecha correlación entre el mismo y el grado de disminución cognitivo y la capacidad que tienen algunas drogas anticolinérgicas de afectar el aprendizaje y la memoria en el hombre y en los animales experimentales, condujo a que muchos estudios se enfocaran en el papel de la Ac en los trastornos de la memoria asociados a la EA (35,36). Sin embargo, estudios posteriores encontraron que otros neurotransmisores tales como la 5-HT y la dopamina estaban también alterados en los pacientes con la EA (37-39). La contribución del déficit de estos neurotransmisores en el deterioro cognoscitivo de la EA se apoya en evidencias experimentales que avalan el papel del balance de la neurotransmisión colinérgica y de otros sistemas de neurotransmisores entre ellos el serotoninérgico y el noradrenérgico en las capacidades cognitivas tales como el aprendizaje y la memoria (5,14,16,40-42).

La posibilidad de que el sistema serotoninérgico participe en el deterioro cognitivo de la EA fue sugerido por un estudio en el cual se observó el empeoramiento en la ejecución de pruebas de exploración de la memoria en un grupo de pacientes que recibió una dieta carente del triptófano. Este efecto fue atribuido a la disminución de la función serotoninérgica como consecuencia del menor aporte del precursor de la síntesis de la 5-HT (43); sin embargo, ya que en el cerebro el triptófano es precursor de diversas vías metabólicas no puede descartarse que la alteración cognitiva observada en este estudio se debe a la modificación de cualquiera de estos procesos, no relacionados con la síntesis de la 5-HT.

En primates y roedores ha sido demostrada la capacidad que tienen agonistas de receptores 5-HT₄ y antagonistas de receptores 5-HT_1A y 5-HT₃ de contrarrestar el déficit en la realización de tareas de aprendizaje espacial provocado por la administración de escopolamina o por la lesión del fornix, la vía que provee Ac al hipocampo (40,41,44-46). Basándose en estos hallazgos ha sido sugerida la utilidad de drogas que actúan sobre estos receptores en el tratamiento de alteraciones de la memoria asociada con la pérdida de inervación colinérgica del hipocampo (44,45).

Importancia del restablecimiento de varios sistemas de neurotransmisión en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer

Las estrategias terapéuticas de la EA han evolucionado en relación con los importantes avances de los conocimientos bioquímicos, genéticos y de biología molecular de las causas y mecanismos de esta enfermedad (47,48).

El estudio de los neurotransmisores afectados en la EA ha recibido en las últimas décadas una gran atención, ya que el intento de restablecer la actividad de los mismos constituye hasta el presente uno de los tratamientos más accesibles (49,50). La existencia en los pacientes con la EA de un déficit de varios sistemas de neurotransmisión, entre ellos la Ac, la 5-HT y la NA y la posibilidad de que los mismos tengan efectos sinergísticos sobre las alteraciones cognitivas es de gran importancia práctica en el tratamiento y en la evaluación de drogas potenciales para desórdenes cognitivos asociadas al envejecimiento y la EA. La utilización de drogas que aumenten la neurotransmisión colinérgica y la de otros neurotransmisores entre ellos la 5-HT y la NA, puede tener efectos beneficiosos sobre la memoria y otros síntomas como la depresión y la agresión observada en los pacientes con EA (51). De igual forma, modelos experimentales que incluyan la lesión de varios sistemas afectados en la EA parecen ser más acertados al evaluar una nueva droga.

Otros enfoques terapéuticos de la EA resultan de observaciones epidemiológicas de asociaciones entre el consumo de algunas drogas y el menor riesgo de padecerla, tal es el caso de los antiinflamatorios no esteroides (AINES), estrógenos, antioxidantes y drogas hipocolesterolémicas (52-54). Más recientemente, el tratamiento de esta enfermedad por lo menos a nivel experimental, ha sido orientado hacia la disminución de los depósitos cerebrales del amiloide ß (péptido involucrado en la patogénesis de la EA según la hipótesis amiloide) bien sea inhibiendo su producción, aumentando su depuración cerebral o impidiendo su agregación (48,55,56). En esta misma línea, los resultados de algunos ensayos en humanos están en progreso (57).

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