Uso de los Antioxidantes en el tratamiento de la Leucoplasia Bucal.
Yuli Moret, Profesor de la Catedra de Anatomía Patológica de la UCV.
Roberto Sakkal. Odontólogo
RESUMEN.
La leucoplasia es una lesión blanca de la mucosa bucal que no se puede caracterizar como ninguna otra enfermedad, ni clínica ni histopatológicamente, y que posee además, un potencial de transformación maligna, por lo que se clasifica como una lesión precancerosa.
Tradicionalmente , el tratamiento de esta lesión, era netamente quirúrgico, ya sea por técnicas convencionales como la eliminación quirúrgica, o mediante el empleo del láser CO2 o la crioterapia. Sin embargo, en la actualidad, ha comenzado a combatirse en otros ámbitos como lo son los factores nutricionales, y es cuando comenzamos a hablar de la "quimioprevención" , la cual tiene sus bases en el hecho de que las distintas fases de la carcinogénesis son potencialmente reversibles, por diferentes agentes, entre ellos los antioxidantes, entre los que se destacan las vitaminas A, C, E y el betacaroteno (precursor de la vitamina A).
]]> Se piensa que estos efectos resultan de cambios en la expresión de los genes que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Las estrategias quimiopreventivas están diseñadas para suprimir, revertir, o prevenir la formación de lesiones premalignas y su consecuente progresión a un carcinoma, sin embargo se necesitan estudios posteriores para establecer más claramente sus indicaciones y eficacia. Este trabajo tiene como objetivo realizar una revisión bibliográfica sobre el uso de los antioxidantes en el tratamiento de la leucoplasia bucal.Abstract:
The term Leucoplasia refers to a white lesion of the oral mucosa that cannot be characterized as any other illness, nor clinically or histopatologically. It also has been classified as a precancerous lesion because of its potential of transforming into a malignant lesion.
Its treatment has traditionally been surgical resection by traditional means or by using techniques as laser CO2 or cryotherapy. Today, newer methods are being used, that focus on nutritional factors and are referred as quimioprevention. It is based in the reversible effects of antioxidants like vitamins A, C, E and beta-carotene (vitamin A precursor) over the distinct steps of carcinogenesis.
Recent data suggest that this effects result from changes of the gene expression that control the cell growth and differentiation. The quimio-preventive strategies are designed to suppress, revert or prevent the formation of premalignant lesions, and their progression to carcinoma, but further studies should be made to establish their indications and efficacy. Our goal is to review the role of antioxidants in the treatment of oral leucopasia.
PALABRAS CLAVE: leucoplasia, antioxidantes, quimioprevención, vitaminas.
Recibido para arbitraje25/02/2004 Aceptado para publicación: 16/03/2004
]]>El término Leucoplasia fue acuñado en 1877 por Ernst Schwimmer a partir de las palabras griegas "Leuco" (blanco) y "Plakos" (placa). 1
En 1978, la OMS, dada la confusa terminología y los diferentes conceptos que existían de esta entidad, sancionó el termino leucoplasia (ICD 302) y precisó su definición como "Una lesión blanca de la mucosa bucal que no se desprende por raspado y que no puede ser caracterizada como otra entidad ni clínica ni patológicamente"2.
En el año 1983 se celebró en Malmo el Seminario Internacional sobre Leucoplasia Bucal y Lesiones Asociadas Relacionadas con los Hábitos Tabáquicos. En la citada reunión, con la participación de figuras relevantes en la Medicina Bucal, se decidió excluir del término leucoplasia idiopática aquellas lesiones en la que fuera posible determinar el agente etiológico que las ocasionó, a excepción de las causadas por el consumo de tabaco. Así, se definieron las leucoplasias como placas blancas que no se pueden caracterizar clínica o histopatológicamente como ninguna otra enfermedad y que no están asociadas a ningún agente etiológico físico o químico a excepción del consumo de tabaco.3,4
Posteriormente en Uppsala (1994) se concretaron la definición, la descripción y la clasificación de las lesiones blancas de la mucosa bucal que rigen en la actualidad, resultando definida la leucoplasia como "Una lesión predominantemente blanca de la mucosa bucal que no puede ser caracterizada como ninguna otra lesión bien definida, y se puede transformar en Cáncer". 2,5
Además del tabaco, tradicionalmente se han involucrado como desencadenantes de la leucoplasia bucal una serie de factores que se pueden resumir en tres apartados:
Factor infeccioso, en el que se ha descrito la participación de algunos géneros de hongos (Candida albicans), virus (Virus Papiloma Humano) y bacterias (Micoplasma),
El hábito alcohólico, cuyo papel en la génesis de la leucoplasia es confuso, y en la actualidad está la tendencia de no considerarlo como factor causal de esta. Sin embargo, algunos autores todavía lo implican , basándose en la obtención en sus estudios de resultados estadísticamente significativos entre el consumo de alcohol y la presencia de la leucoplasia. 2
Esta lesión, no es habitual que produzca sintomatología , suele ser el profesional quien la descubre. Si es posible que el paciente refiera sensación de aspereza o incluso que se la haya descubierto por asentar en una zona accesible. Cuando duele o produce síntomas como induración, anestesia de alguna zona, ulceración, sangrado, etc., es frecuente que exista una transformación maligna. 1
El signo típico de la leucoplasia es un parche blanquecino que se ha desarrollado lentamente por semanas o meses, usualmente en la lengua y mucosa interna de las mejillas. 6
La apariencia que puede exhibir la mucosa bucal afectada, es ampliamente variable, lo que justifica la gran cantidad de clasificaciones clínicas emitidas hasta el momento y la actual persistencia de cierto grado de confusión. No obstante, lo esencial para el diagnóstico de leucoplasia es la aparición de una lesión blanca que cumpla los criterios de las definiciones previamente expuestas. 3
Los criterios que pueden hacer sospechar que la lesión esta evolucionando hacia un cáncer son: cambio de color, adoptando el típico de una eritroleucoplasia; incremento de la dureza (induración); presencia de hemorragias esporádicas, ulceraciones crónicas y neoformación tisular (constituyendo un tejido de color blanco o rojo, con superficie granulada o ulcerosa). 2
Según el criterio histopatológico, la leucoplasia puede ser sin displasia y con displasia. Los cambios histológicos no displásicos varían desde hiperqueratosis , acantosis y papilomatosis 2
]]> El factor que condiciona la progresión maligna de una leucoplasia es la presencia de displasia epitelial en el análisis histopatológico. Asumiendo cierto riesgo de simplificación, el concepto de displasia puede considerarse como una combinación variable de fenómenos microscópicos que indican un desorden de la maduración epitelial y un disturbio de la proliferación celular. 3El tratamiento de la leucoplasia tiene básicamente tres niveles de actuación, que se adecuan en función de los hábitos del paciente, de las sobreinfecciones asociadas, del tipo clínico, de la localización y de las características histopatológicas de la lesión. 2
En primer lugar se actúa sobre los factores desencadenantes o asociados a la leucoplasia. Se eliminan los elementos que puedan ser el origen de microtraumatismos mecánicos relacionados con la lesión (superficies dentarias anfractuosas, prótesis dentales con aristas cortantes, ingesta de alimentos muy calientes, excesivamente condimentados o ácidos,etc.). Se recomienda la supresión del consumo de alcohol y de tabaco, ya que con solamente esta medida un 50-60 % de las leucoplasias desencadenadas por el tabaco desaparecen a los 6-12 meses de abandonar este hábito. Igualmente, se recomienda mantener un estado de higiene bucal correcto. Con respecto a los hábitos nutricionales, es recomendable, mantener una alimentación balanceada, alta en consumo de vegetales y hortalizas. 2
Se deben practicar pruebas encaminadas a detectar anemias, deficiencias de hierro, de folatos y de vitaminas A y D. 3
El tratamiento médico es el segundo nivel de actuación, y se puede aplicar de forma tópica y sistémica. Es en este nivel donde intervienen los antioxidantes en el tratamiento de la leucoplasia. 2
Tratamiento tópico: Los principios activos más utilizados en la aplicación tópica, para el tratamiento de la leucoplasia, son el ácido retinoico (13 cis-retinoico) y la bleomicina. El ácido retinoico se pauta en orabase al 0,1%, aplicándose 3-4 veces al día. La utilización de bleomicina tópica ha sido de reciente aplicación. Esta ha de mezclarse con dimetilsulfóxido en proporción 1:4, procediéndose a pincelar la lesión con pequeñas torundas de algodón empapadas en el fármaco una vez al día durante 10 días. En el transcurso de este período, el epitelio se descama. El procedimiento es especialmente útil en lesiones multifocales o localizadas en zonas complejas para la cirugía. Entre los inconvenientes del tratamiento destacan la falta de evaluación de los resultados a largo plazo y el elevado costo económico. Con este tratamiento se consigue una reducción de la lesión. Estudios comparativos entre la eficacia de la eliminación quirúrgica y la utilización de bleomicina tópica han puesto de manifiesto que el índice de recurrencias es menor con la bleomicina. 2,3
Tratamiento sistémico: Para el tratamiento de la leucoplasia se han utilizado por vía oral la Vitamina A o sus derivados, la Vitamina E y la Vitamina C. 2
La Vitaminoterapia A tiene dos grandes inconvenientes que limitan su administración. Uno es la necesidad de utilizar dosis elevadas para obtener alguna eficacia (100.000-300.000 U/día), con la que se pueden obtener efectos secundarios importantes (exantema, sequedad de piel, prurito). El segundo inconveniente es el elevado porcentaje de recidivas tras finalizar el tratamiento (38-55% de los casos). 2
]]> La terapia con retinoides ha despertado un creciente interés tras la síntesis de nuevas drogas de alta potencia (13-cis-retinoico). Está especialmente indicada en las leucoplasias muy extensas. El ácido 13 cis-retinoico, se ha mostrado eficaz a dosis bajas y con una mínima toxicidad. La dosis de tratamiento es de 0,2 mg/kg/día durante 3 meses. Posteriormente se incrementa con 0,2 mg/kg/día adicionales en 3 ciclos sucesivos. No se debe superar la cantidad de 0,8 mg/kg/día si se administra durante largos períodos de tiempo, para evitar la presentación de efectos secundarios consistentes en alteraciones cutáneas, mucosas y hematológicas con aumento de concentración de triglicéridos y de colesterol (todos ellos trastornos reversibles). Como precaución general respecto a la teratogenicidad de los retinoides, se recomienda utilizar anticoncepción eficaz durante al menos un mes después de que se suspenda el tratamiento con isotretinolina. 3,2El etretinato se emplea pautado de 1-1,5 mg/kg/día en 3 tomas, durante 3-4 meses. Es hepatotóxico y provoca gran descamación del tegumento cutáneo, prurito, sequedad de mucosa y alopecia. A dosis de 30 mg/día durante 3-6 meses se han obtenido buenos resultados, observándose una mejoría en el 71 % de los casos sin presentar efectos adversos que requiriesen interrumpir el tratamiento. 2
La fenretinida (4-HPR), otro retinoide sintético se ha utilizado como quimioprevención asociada al tratamiento quirúrgico. A dosis de 200 mg/4 veces al día es eficaz en la prevención de las recidivas y de nuevas localizaciones. 2
Recientemente se ha introducido el alfa-trocoferol (vitamina E) para el tratamiento de las leucoplasias, incluso con displasia epitelial. Las dosis utilizadas son de 400 U dos veces al día durante 24 semanas. La tolerancia al tratamiento fue excelente, aunque la respuesta clínica sólo fue favorable en el 46 % de los casos. 3
El tercer nivel de actuación es el tratamiento quirúrgico ya sea por técnicas convencionales(cirugía con control de márgenes), por el empleo del láser CO2 o mediante la crioterapia. 2
PAPEL DE LOS ANTIOXIDANTES EN LA LEUCOPLASIA BUCAL.
La lucha contra el cáncer, ha comenzado a combatirse en otros ámbitos como los factores del medio ambiente, los factores nutricionales, a través de una mejor comprensión de las noxas ambientales, alimentarias y existenciales, que posteriormente mejoran y optimizan la prevención del cáncer de una manera general. 7
]]> La quimioprevención tiene sus bases firmes en el hecho de que las secuencias de la carcinogénesis, son potencialmente reversibles mediante el uso de antioxidantes. 7Los agentes usados para la quimioprevención actúan sobre las distintas fases de la carcinogénesis y por ende tendremos agentes que revierten la iniciación, agentes que bloquean o revierten la promoción y agentes que interfieren con la progresión. A pesar de esta diferenciación todos éstos agentes podrían entremezclarse unos con otros en la practica diaria y sumar efectos positivos. 7
Entre estos agentes están los antioxidantes, los cuales podemos definirlos como substancias que actúan como depuradores de los radicales libres, partículas inestables que pueden dañar las células del cuerpo e incluso su material genético. Los antioxidantes más conocidos son las vitaminas A,C,E y el betacaroteno. 8
Los radicales libres son moléculas o átomos que poseen un electrón libre girando en una órbita externa. Esta situación vuelve a la molécula o átomo altamente reactiva ya que el electrón solicitado busca una pareja para salir de esta condición atómicamente inestable. Para ello le sustrae un electrón a la molécula vecina, lo que en química es sinónimo de oxidación, alterando su estructura y convirtiéndola a su vez en un radical libre. 8
La vitamina A, el retinal y el ácido retinoico, junto con un gran repertorio de análogos sintéticos, constituyen los retinoides, los cuales están relacionados en distintas funciones biológicas. Esta vitamina se encuentra en la leche, el queso, la crema de leche, el hígado, los riñones, aceite de hígado de bacalao entre otros. Como todas estas fuentes tienen un alto contenido de grasa saturada y colesterol, las fuentes vegetales del precursor de la vitamina A, llamado betacaroteno, puede ser una mejor elección. El betacaroteno se encuentra en la zanahoria, calabaza, camote (batata), melón, toronja, albaricoque, brócoli, espinaca, etc. Mientras más intenso sea el color de la fruta o de la hortaliza, mayor será el contenido de betacaroteno. El betacaroteno, es un precursor de la vitamina A con propiedades antioxidantes, que ayuda al cuerpo a neutralizar los radicales libres. 9,10
La principal función fisiológica de la vitamina A es prevenir la diferenciación escamosa anormal de células epiteliales en tejidos no queratinizados. Estudios de tejidos epiteliales y carcinomas han demostrado que los retinoides:
1. Modulan la morfología y crecimiento de las células epiteliales y tejidos.
]]> 2. Alteran la expresión del gen de queratina.
3. Suprimen la expresión de marcadores de diferenciación de células escamosas. 9,11,12,13
La importancia de los retinoides en el cáncer data desde 1920, cuando cambios epiteliales que incluyen hiperqueratosis, metaplasia escamosa y carcinoma de estómago fueron observados en animales deficientes de vitamina A. Ahora se conoce que los retinoides ejercen numerosos efectos biológicos en la carcinogénesis, metástasis y quimioprevención del cáncer. 9
Gran entusiasmo e interés ha sido generado por la quimioprevención con retinoides, gracias a los resultados positivos de estudios clínicos iniciales en la leucoplasia bucal, la cual representa el modelo clínico donde puede ser directamente evaluada a corto plazo la eficacia del agente quimiopreventivo. Aunque una amplia gama de retinoides están siendo actualmente sintetizados y pueden ser considerados para ensayos clínicos. La aplicación de combinaciones de retinoides con modificadores de la respuesta biológica, así como
nuevos retinoides receptor-selectivos, se prometen para el futuro. 9
Los estudios de quimioprevención en cabeza y cuello, han sido enfocados en la leucoplasia bucal, ya que es una lesión premaligna claramente asociada con la exposición de carcinógenos y que tiene un potencial de malignización. 9
Recientemente se ha sugerido que los bajos niveles de ácido retinoico endógeno observados en lesiones bucales premalignas, pueden deberse a un incremento en el metabolismo del ácido retinoico. El uso de agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico para evitar este efecto podría ser de beneficio terapéutico. 9,14
]]> EFECTOS ADVERSOS.
En un paciente que va ser sometido a tratamiento con retinoides es de vital importancia realizar una historia y examen físico completo, evaluación de toxicidad y establecer estatus hematopoyético, función renal y hepática. Para ello se debe determinar: peso, recuento sanguíneo completo, conteo diferencial, análisis de orina, urea, nitrógeno y creatinina sérica, estudio de función hepática (fosfatasa alcalina, bilirrubina, GOT, GPT), albúmina, química sanguínea (electrolitos séricos, ácido úrico, calcio, fósforo y proteínas totales), colesterol y triglicéridos. Estos valores deben ser obtenidos previo al tratamiento y luego semanalmente durante el primer mes de tratamiento, cada 15 días durante los siguientes dos meses, y luego mensualmente hasta finalizar. 9,15
La administración crónica de altas dosis de vitamina A, produce hipervitaminosis A, una toxicidad caracterizada por anorexia, pérdida de peso, fiebre, hepatoesplenomegalia, cambios en piel y membranas mucosas (eritema, sequedad y descamación), alopecia, queilitis, conjuntivitis, fotofobia, dolor óseo y articular,hiperostosis, trombocitopenia, y elevación de la presión el fluido cerebral así como hipertrigliceridemia y toxicidad hepática. Los retinoides naturales (9Cra, 13Cra o Tra) producen efectos adversos similares; sin embargo, un perfil más diverso de eventos adversos es observado con retinoides sintéticos. 9
La mayoría de estos efectos son reversibles después de descontinuar el tratamiento, pero las toxicidades óseas y algunos disturbios visuales pueden persistir. Lo más importante, son los profundos efectos teratogénicos que limitan el uso de retinoides en mujeres en edad de gestación. Esto es complicado en el caso de retinoides sintéticos de larga vida media en los tejidos. 9
Como ya se ha mencionado, la deficiencia de vitamina A promueve la carcinogénesis, pero paradójicamente un exceso de esta vitamina puede tener efectos similares. Se ha descrito que los alimentos que promueven grandes cantidades de retinol incrementan el riesgo de cáncer de esófago. 9
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