Carlos Martín Ardila Medina
Profesor Asistente Universidad de Antioquia. Presidente Sociedad Colombiana de Periodoncia-Regional Antioquia. Candidato a PhD en Epidemiología.
Carrera 47 No. 20 sur 46 Envigado Antioquia TELF.: 57(4) 3348122. EMAIL: cmartin@odontologia.udea.edu.co
Resumen
La periodontitis crónica es una enfermedad infecciosa asociada a microorganismos gram-negativos anaerobios. Esta entidad de naturaleza crónica y de alta prevalencia en la población, ha sido relacionada con un riesgo aumentado a infarto agudo del miocardio, accidente cerebrovascular, bajo peso al nacer y parto pretérmino. Estudios microbiológicos en pacientes con periodontitis en los cuales se ha detectado la presencia de enterobacterias, muestran gran resistencia a la terapia antimicrobiana, cuadro clínico que se complica debido a la alta prevalencia de sobreinfección por estos microorganismos, afectando la evolución sistémica de los pacientes y la respuesta a la terapia periodontal. Así mismo, el lipopolisacárido presente en su pared, ha demostrado estimular la activación celular y la producción de citoquinas proinflamatorias que podrían aumentar el riesgo de enfermedades sistémicas en estos pacientes. El objetivo de este artículo es proporcionar fundamentos que permitan de alguna manera tomar medidas para enfrentar tal problemática.
Palabras clave: periodontitis, microbiología, enterobacterias, patógenos
Potential association between enterobacteriaceas present in periodontitis and systemic diseases
Summary
The chronic periodontitis is an infectious disease associated to anaerobic gram negative microorganisms. This entity of chronic nature and high prevalence in the population has been associated with increased risk to acute infarct of the myocardium, stroke, low birth weight and preterm infants. Microbiological studies in patients with periodontitis harboring enterobacterias has been detected, show resistant to antimicrobial therapy, clinical situation that is complicated by the high prevalence of overinfection by these microorganisms, affecting the systemic evolution of the patients and response to periodontal therapy. Likewise, the lipopolysaccharide present in its wall, has been shown to stimulate cell activation and the production of pro-inflammatory cytokines, which might increase the likelihood of systemic diseases in these patients. The aim of this article is to provide foundation to somehow take measures to address this problem.
]]> Key words: periodontitis, microbiology, enterobacteriaceae, pathogensRecibido para arbitraje: 12/08/2008 Aceptado para publicación: 25/11/2008
Introducción
La periodontitis crónica es una enfermedad infecciosa y se ha documentado extensamente el papel de la microflora subgingival en su etiología. 1, 2 Diferentes estudios han demostrado similitudes en los periodontopatógenos y han encontrado que en los pacientes con periodontitis crónica, están presentes y en forma conjunta, la mayoría de los siguientes microorganismos: Porphyromona gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythensis, Eikenella corrodens, Campylobacter rectus, Peptoestreptococo micros, Treponema denticola y la Prevotella intermedius. 3,4 Sin embargo, algunas investigaciones han demostrado que la frecuencia relativa de cada especia bacteriana varía entre poblaciones de diferentes orígenes geográficos, concluyendo que la prevalencia de patógenos periodontales específicos cambia entre individuos del mismo ambiente y entre distintas etnias y países.5-10 Además de los ya mencionados, en los ambientes subgingivales de algunos pacientes con periodontitis crónica, se han encontrado otros microorganismos tales como las enterobacterias. No obstante, la frecuencia de este fenómeno también es diversa entre diferentes regiones del mundo.6, 11-16
Algunas investigaciones han reportado que no todos los pacientes, ni los sitios del diente responden uniforme y favorablemente a la terapia mecánica convencional, y que esto es explicado en parte por la composición microbiana de la placa subgingival. Slots, 11 Listgarten 17 y Handal, 18 hallaron en diferentes estudios, que en pacientes tratados con terapia mecánica tradicional no había mejoría en aquellas bolsas periodontales que presentaban enterobacterias.
En algunas regiones del mundo se necesitan protocolos adecuados para el tratamiento de la periodontitis crónica, debido a que la presencia de enterobacterias en placa subgingival le proporciona características microbiológicas particulares a tales poblaciones.5 Por consiguiente, es importante buscar terapéuticas basadas en las particularidades que tiene la enfermedad en algunos países, generando nuevo conocimiento en este sentido que contribuya al desarrollo de protocolos específicos. Además, el tratamiento efectivo de la periodontitis crónica tiene implicaciones en la salud pública debido a que esta enfermedad genera discapacidad y deterioro de la calidad de vida, no solo porque produce movilidad y pérdida de los dientes, sino también por su asociación con problemas sistémicos como ateroesclerosis, enfermedad coronaria y enfermedades respiratorias, complicaciones obstétricas como parto pretérmino y bajo peso al nacer. 19, 20
El objetivo de este artículo es dilucidar el papel de las enterobacterias en la etiología de la periodontitis crónica y sus implicaciones sistémicas, de tal manera que proporcione información pertinente para la adecuación de pautas de tratamiento, que permitan incorporar guías de atención integral al paciente, basadas en la evidencia, las cuales infortunadamente no posee el actual esquema de prestación de servicios de salud en algunos países.
Etiopatogenia
Se ha sugerido que la presencia de bacterias entéricas podría dificultar el cuadro clínico de los pacientes con periodontitis, las cuales podrían llevar a complicaciones sistémicas al entrar en el torrente sanguíneo, induciendo septicemias en pacientes inmunosuprimidos. Sin embargo, el mayor impacto clínico podría estar relacionado con su capacidad de activar monocitos por parte de su potente LPS 21 y contribuir a su activación vía citoquinas.
La exposición al LPS de dichas bacterias es probablemente el mayor estímulo al sistema inmune y uno de los más intensos. El LPS además de estar asociado con shock séptico, produce exacerbación de procesos alérgicos, desviación de respuesta celular Th2 (anticuerpos)
]]> a fenotipo inflamatorio Th1, con base en la inducción de citoquinas. Además, a nivel celular el LPS y las lipoproteínas son iniciadores de mediadores inflamatorios, activación celular, proliferación, inducción e inhibición de apoptosis. 22La acción del LPS de bacterias periodontopáticas difiere de la observada en bacterias entéricas y esto puede ser explicado por las diferencias estructurales y bioquímicas de este componente en las diferentes especies. 23 Cuando el LPS de una bacteria gram-negativa es liberado dentro del plasma es opsonizado por una proteína ligadora específica (LBP) en el suero. La unión LPS-LBP puede iniciar una significante activación celular dentro del plasma especialmente en monocitos circulantes. El complejo LPS-LBP es reconocido por el CD14 de estas células las cuales se encuentran asociadas con la superficie celular. 24 La unión de CD14 con el complejo LPS-LBP dispara la asociación de las moléculas CD14 ocupadas con un receptor de señalización. Esto estimula al fagocito a sintetizar una serie de citoquinas como TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-15. 25 El CD 14 transfiere el LPS a un receptor intramembranal para iniciar la traducción de señal (Toll like receptor TLRs). La familia TLR consiste de receptores expresados en las células involucradas en la respuesta inmune innata como son el monocito, el macrófago, la célula dendrítica y el polimorfonuclear, en la célula T y la célula B. 26 En el humano el primer TLR caracterizado fue el TLR4 al cual se le ha atribuido el reconocimiento del LPS. 26 Tapping y colaboradores 27 compararon las citoquinas proinflamatorias derivadas de la activación del TLR2 con la activación del TLR4 estimulados en ambos casos con LPS de la enterobacterias E. coli y S. minnesota, mostrando que una vez bloqueado el TLR4 se evidencia una disminución significativa en la producción de citoquinas (TNFalfa e IL8) a diferencia de la producción en los casos en que fue bloqueado el TLR2. Este estudio sugiere que el TLR4 es un receptor de señalización restringido a los LPS derivados de la familia Enterobacteriaceae. 27
Numerosos estudios han comparado la producción de citoquinas por monocitos retados con LPS de P gingivalis, con la producción de ellas por monocitos enfrentados con E coli, mostrando resultados contradictorios. Mientras que Aspira 28, encontró que el LPS de P gingivalis tiene la misma habilidad para la producción de citoquinas, Bainbridge y colaboradores 29 reportaron que P gingivalis mostraba menor habilidad para la producción de citoquinas. Ogawa y Uchida 21 mostraron que el LPS de P gingivalis presentaba menor habilidad para la producción de IL-1beta y TNF alfa pero una habilidad similar para la producción de IL 6. Roberts y colaboradores 30 compararon el efecto de los LPS de E coli y P gingivalis en su capacidad de producción de IL-1beta y TNF alfa encontrando que ambos tipos de LPS activan las citoquinas. De esta manera las enterobacterias en placa subgingival de pacientes con periodontitis aumentarían el riesgo de enfermedad cardiovascular, el bajo peso al nacer y el parto pretérmino.19, 20
Epidemiología
La prevalencia de las enterobacterias varía entre diferentes regiones del mundo. 8-15 En Suecia se reportó la presencia de entéricos en 34.9% de las muestras siendo las especies más representativas Enterobacter cloacae y Klebsiella oxytoca. 31 Similares resultados fueron encontrados, en adultos estadounidenses con periodontitis avanzada. Allí, la presencia de enterobacterias especialmente Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae y Klebsiella oxytoca, fue del 28%. 32 En estudios multicéntricos realizados en Colombia, Chile y España se reportaron prevalencias del 36% y 17.6% en Colombia y Chile respectivamente, mientras que en España no se encontraron entéricos. 5, 14, 15 Las especies más frecuentemente encontradas en el estudio realizado en Colombia fueron Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae. Estos hallazgos confirman que los microorganismos no residentes usualmente constituyen menos del 1% de la cantidad total viable en una muestra subgingival. En una población Rumana con periodontitis, se reportó la presencia de entéricos en el 61.1% de los pacientes.3 En una investigación realizada en Sudán se demostró la presencia de enterobacterias en el 92% de los pacientes pero contrario a un estudio en Noruega, en el cual ninguno de los pacientes fue positivo para estos microorganismos.9 En el Brasil se han observado prevalencias del 31.2% de entéricos en placa subgingival, encontradas principalmente en bolsas periodontales profundas.33 La frecuencia de enterobacterias en otros países son: República Dominicana 67% 11 y China 57%.34 Es importante anotar que los estudios realizados en Colombia asocian la presencia de entéricos a condiciones demográficas y características culturales del país.14, 15
Respuesta al tratamiento con antimicrobianos
Las enterobacterias son habitantes usuales del tracto genitourinario y gastrointestinal humano.35 Ellas causan infecciones como bacteremias 36, endocarditis infecciosas 37 e infecciones del tracto urinario.35 Se ha encontrado también que colonizan otra variedad de sitios incluyendo la cavidad bucal.38 Estos microorganismos se han asociado con lesiones de la mucosa oral en pacientes inmunocomprometidos, 39 infecciones endodónticas 40 y periodontitis.3, 5, 8,11-17, 41
Sobre las dos últimas décadas, se ha reconocido que las enterobacterias presentan una resistencia antibacterial incrementada a la mayoría de antibióticos usados actualmente.42 La penicilina es el agente antimicrobiano más frecuentemente utilizado. Debido a su efectividad, toxicidad mínima y relativo bajo costo, se convierte en la primera línea de elección en las infecciones odontogénicas. Las penicilinas incluyen la G, la V y la amoxicilina. Las dos primeras son altamente activas contra cocos Gram-positivos y la última presenta un espectro Gram-negativo mejorado. Los inhibidores de la beta lactamasa, tales como el clavulanato, se utilizan para extender el espectro de la penicilina contra los microorganismos que producen tal proteína.
La resistencia bacteriana a las penicilinas se ha convertido en un problema de gran significancia clínica debido a su amplio uso durante muchos años.43 El desarrollo de resistencia de los entéricos a la beta lactamasa puede ser mediada por alteraciones en la expresión o afinidades de ligamiento de la penicilina a las proteínas. Además, ocasionalmente la resistencia ha sido asociada con la producción de beta lactamasa.35 Es así como las enterobacterias han mostrado resistencia a la amoxicilina y a la amoxicilina/clavulánico, en estudios realizados en Estados Unidos, Noruega, Brasil, Suecia y Colombia.11, 13-15, 17, 18, 44
Estudios de vieja data en donde se aislaron enterobacterias mostraron que el 100% fueron susceptibles a la eritromicina.45, 46 Heintz 47 encontró que más del 90% eran susceptibles, mientras que Stern 48 halló que el 61.9% de los entéricos aislados eran susceptibles a este medicamento. Investigaciones más recientes soportan el hallazgo de la disminución con el tiempo de la susceptibilidad de las enterobacterias a la eritromicina. Sedgley 49 y Pinheiro 50, encontraron 12 cepas de entéricos resistentes a la eritromicina, dos (16.6%) susceptibles y ocho (66.6%) con un patrón intermedio. Estos estudios demostraron que la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la eritromicina, cuando se evalúa frente a enterobacterias, ha incrementado con el paso de los años, lo cual sugiere que estos microorganismos se han vuelto menos susceptibles a este antibiótico.
]]> La azitromicina es capaz de lograr niveles sanguíneos más altos y más sostenidos que la eritromicina, sin los efectos gástricos colaterales.51 Sin embargo, la azitromicina resultó ser menos efectiva contra los entéricos, siendo susceptibles solamente el 14.2%. 52 Además se ha reportado resistencia cruzada entre estos dos medicamentos.Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro con actividad contra aeróbicos y anaeróbicos Gram-positivos y microorganismos Gram-negativos. La doxiciclina es uno de los derivados más activos de la tetraciclina, pero la resistencia bacteriana a cualquier miembro de su clase usualmente resulta en resistencia cruzada a otras tetraciclinas. 50 Dahlen 44 y Pinheiro 50 encontraron que el 13. 8% y el 14.3% de las cepas de enterobacterias aisladas en sus investigaciones, fueron resistentes a la tetraciclina. Por otra parte, los estudios de Rams 41 y Udo 42 han mostrado porcentajes mas altos de resistencia a las enterobacterias (58% y 65.1% respectivamente). Estos hallazgos han reducido la utilidad clínica de la tetraciclina.
El cloramfenicol es efectivo contra la mayoría de aerobios y anaerobios, pero su alto potencial para producir anemia aplástica usualmente conduce a seleccionar otro antibiótico más seguro.53 Estudios in Vitro que han evaluado el cloramfenicol, han reportado resistencia a cepas de entéricos entre el 20% y 26% .42
La vancomicina es un antibiótico activo contra bacterias Gram-positivas, sin embargo, debe emplearse solo para tratar infecciones muy serias. La administración de este medicamento es una alternativa efectiva, en pacientes alérgicos a la penicilina, para el tratamiento de endocarditis causada por estreptococo viridans y enterobacterias. Algunos estudios han mostrado alta susceptibilidad de las entéricas a la vancomicina. 41, 44 No obstante, ciertas investigaciones han dilucidado la emergencia de enterobacterias resistentes a la vancomicina, especialmente entre E. faecium y E. faecalis.54 Esta resistencia a la vancomicina ha resultado a partir de patógenos nosocomiales y frecuentemente confieren resistencias múltiples a las pocas opciones terapéuticas remanentes.55
La ciprofloxacina y la moxifloxacina pertenecen a la familia de las quinolonas. La ciprofloxacina tiene actividad antimicrobiana contra la mayoría de bacilos Gram-negativos y cocos, pero presenta actividad limitada contra la mayoría de Gram- positivos y periodontopatógenos. Ha mostrado resultados favorables contra las enterobacterias en diferentes estudios in Vitro.11, 13, 14, 17
La moxifloxacina es una nueva fluoroquinolona con un espectro de actividad expandido, incluyendo anaerobios y microorganismos Gram-positivos, especialmente aquellos multiresistentes.50 Pinheiro 50, en un estudio in Vitro, reportó que la moxifloxacina fue uno de los antibióticos más activos contra E. Faecalis, demostrando además más actividad comparado con la ciprofloxacina. Además, la moxifloxacina ha demostrado excelente biodisponibilidad, larga vida media, buena distribución tisular y excelente tolerancia.56 Estudios recientes también han señalado buena actividad antibacteriana de la moxifloxacina contra periodontopatógenos e infecciones odontogénicas. 57-60 Aunque no se conocen estudios que evalúen la efectividad de la moxifloxacina contra las enterobacterias presentes en placa subgingival, se convierte en una alternativa viable contra el potente lipopolisacárido presente en la pared celular de esta bacterias, el cual ha demostrado estimular la activación celular y la producción de citoquinas proinflamatorias que podrían aumentar el riesgo de complicadas enfermedades sistémicas.19, 20
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