Deficiência da vitamina a e associações clínicas: revisão

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo (HC-FMRPUSP) Brasil

RESUMO. Importante foco de atenção em saúde pública tem sido a avaliação de determinados micronutrientes no ser humano, em especial aqueles que se encontram associados à vulnerabilidade orgânica conseqüente ao desiquilíbrio ou à deficiência desses micronutrientes. Entre os micronutrientes, a hipovitaminose A tem sido objeto de realce devido a significante prevalência em populações de países em desenvolvimento. A vitamina A é particularmente importante para a adequada resposta orgânica ao controle das infecções. Este artigo realiza uma revisão de literatura abordando a Vitamina A, enfocando seu metabolismo e as repercussões deletérias decorrentes de sua deficiência sobre o organismo, suas manifestações no ciclo grávido-puerperal, e sua interação com a imunodeficiência humana e situações clínicas específicas.

Palavras-Chaves: Deficiência de vitamina A, gestação, HIV.

SUMMARY. Vitamin A deficiency and clinical associations: A Review. An important focus of attention in Public Health has been micronutrient deficiency in human being because of the enhanced vulnerability of individuals to the effects of micronutrient deficiency or imbalance. Among all micronutrients deficiencies, vitamin A has been one of the most important public health problems, affecting a large percentage of people in developing countries. Vitamin A is particularly important for its role in the process of organism defense against infections. This article reviews comprehensively vitamin A metabolism, it highlights hypovitaminosis A relationship with pregnancy and human imunodeficiency, showing its repercussions in several clinical conditions.

Key Words: Vitamin A deficiency, pregnancy, HIV.

Recibido: 12-12-2002 Aceptado: 09-09-2003

INTRODUÇÃO

A descoberta da vitamina A ocorreu quase simultaneamente em 1913 por dois grupos independentes de pesquisadores, McCollum & Davis ⁽²⁾, na Universidade de Wisconsin, e Osborne & Mendel ⁽³⁾, na Universidade de Yale.

A observação de Steenbock ⁽⁴⁾ em 1919 de que a vitamina A contida nos vegetais variava com o seu grau de coloração confirmava sua natureza química. Adicionalmente, Moore (1929)⁵ e Euler (1930)⁶ demonstraram que o pigmento das plantas era uma fonte rica de vitamina A. Este pigmento foi chamado de caroteno sendo, na verdade, um pool de compostos com a capacidade de se transformarem em vitamina A, entre eles o a-caroteno e o b-caroteno. Por isto os compostos carotenóides são chamados de pró-vitamina A. A estrutura química tanto da vitamina A quanto do b-caroteno foram determinadas dois anos mais tarde por Karrer ⁽⁷⁾ .

Estudos observacionais, em meados dos anos 70, conduziram os pesquisadores a implicar os carotenóides como agentes protetores, notadamente contra o câncer do pulmão e, posteriormente, contra uma ampla variedade de doenças crônicas ⁽⁸⁾.

Em 1981, os carotenóides, porém não a vitamina A, foram associados com quimioprofilaxia do câncer de pulmão ⁽⁹⁾. No transcorrer dos anos, porém, os estudos não confirmaram esses dados, algumas vezes obtendo, inclusive, resultados contrários aos esperados ^(10,11).

A deficiência subclínica dessa vitamina aumenta a morbidade e mortalidade infantil ⁽¹²⁾. No outro espectro, em idosos, obtém-se taxas de deficiência de vitamina A em torno de 13,2% e de deficiência dos carotenóides em média de 6,8% ⁽¹³⁾ . Nesses pacientes, a associação da deficiência de vitamina A é sensivelmente maior em pacientes com má-nutrição protéico-calórica⁽¹⁴⁾, com correspondente índice de massa corpórea reduzida, devendo-se esse fato possivelmente a reduzida ingestão alimentar, essencialmente de frutas e vegetais ⁽¹⁵⁾.

O presente estudo revisa objetivamente o metabolismo da vitamina A, algumas repercussões deletérias decorrentes da deficiência dessa vitamina sobre o organismo, enfatizando a hipovitaminose A no ciclo grávido-puerperal, sua interação com a imunodeficiência humana e situações clínicas específicas.

A vitamina A, também conhecida pela designação de retinol é um álcool primário, polietilênico e lipossolúvel, apresentando grande capacidade reativa. Essa vitamina é instável aos processos oxidativos e a temperaturas acima de 34ºC ⁽¹⁶⁾. O termo vitamina A é empregado atualmente para designar todos os derivados de beta-ionona que possuam atividade biológica de retinol, exceto os carotenóides. O termo retinóide se refere ao retinol ou aos seus derivados de ocorrência natural e análogos sintéticos, que não apresentam, necessariamente, atividade semelhante à do retinol⁽¹⁷⁾. Os carotenóides, por seu turno, são um grupo composto por mais de 400 substâncias diferentes, de ocorrência natural, sintetizadas por uma grande variedade de microorganismo fotossintéticos. O seu precursor comum, o fitoeno, um hidrocarboneto de 40 carbonos, é convertido em compostos mais insaturados α, β, γ e δ-carotenos. Aproximadamente 50 carotenσides possuem ação biológica de vitamina A. Destes, o de maior atividade in vivo é o β-caroteno, um dímero do retinol. A transformação de β-caroteno em retinol é um importante processo no metabolismo dos animais, visto que os compostos carotenóides são biologicamente ativos após sua transformação em retinol, sendo seu teor no sangue em torno de 10,4μmol/L(17).

Deficiência primária de vitamina A resulta da ingestão inadequada de vitamina A pré-formada (retinol) e carotenóides. Deficiências secundárias resultam de má-absorção devido a insuficiência dietética de lípides, insuficiência pancreática ou biliar e de transporte prejudicado devido a abetalipoproteinemia, doença hepática, desnutrição protéico-calórica ou deficiência de zinco (18-20).

As fontes dietéticas de vitamina A podem ser a vitamina A preformada e a pró-vitamina A, representada pelos carotenóides. O retinol só pode ser encontrado em tecidos animais, tendo como fontes alimentares principais, o fígado, o óleo de figado de peixes, o leite integral e derivados, os ovos e as aves. Nos países desenvolvidos, considerando-se uma dieta habitual, aproximadamente 25% da vitamina A ingerida o é em forma de carotenóide, enquanto 75% é composto de vitamina A preformada⁽²¹⁾. É provável que nos países em desenvolvimento a maior parte desta vitamina seja disponível sob a forma de carotenóides, devido às dificuldades na obtenção de alimentos de origem animal, pelas precárias condições de vida de grande parte de suas populações⁽¹⁷⁾. Tomando-se em conta a nossa população, após a ingestão de β-caroteno, essencialmente de frutas e hortaliças, a absorção do retinol é realizada similarmente à das gorduras. A absorção do retinol é quase integral em condições de normalidade do aparelho gastrointestinal, observando-se que sua absorção e de seus ésteres é mais completa em jejum e se administrados com soluções aquosas. Na presença de anormalidades da absorção das gorduras, a absorção do retinol também sofre redução(18).

O retinol é liberado das proteínas no estômago. O produto dessa ação são os ésteres de retinil que, no intestino delgado, são hidrolizados de novo a forma de retinol, que é absorvido mais eficientemente do que os ésteres. Por seu turno, os carotenóides são clivados dentro das células da mucosa intestinal em moléculas de retinaldeído, que posteriormente são reduzidos a retinol(18).

Após a absorção do retinol ocorre a conjugação do mesmo ao ácido glicurônico, seguida da entrada na circulação êntero-hepática onde resultam dois produtos, a esterificação do retinol originando ésteres de retinil ou a oxidação do retinol originando o ácido retinóico. Tanto os ésteres de retinil quanto o ácido retinóico serão transportados no plasma (18).

O armazenamento da vitamina A é feito sob forma de ésteres de retinil. Cerca de 50-80% da vitamina A no corpo é estocada no fígado onde é ligada à proteína ligadora de retinol (RBP). Esse estoque regula os efeitos de variabilidade nas taxas de ingestão de vitamina A, particularmente contra os riscos de deficiência durante os períodos de baixa ingestão dessa vitamina. A administração de pequenas quantidades de vitamina E aumenta o armazenamento do retinol nos tecidos (18).

A concentração sangüínea não é um guia recomendável para um estudo individual da vitamina A, mas valores baixos de retinol sangüíneo significam que o armazenamento hepático da vitamina pode estar esgotado (17,18).

A taxa normal de retinol no plasma é de 30 a 70 μg/dl (1,04μmol/L a 2,43μmol/L). Porιm, em indivíduos saudáveis, o retinol plasmático é mantido dentro de uma variação estreita de 1,39 a 1,73μmol/L (40,1 a 49,9μg/dl) em adultos e aproximadamente metade desses valores nas crianças. Visto que a síntese hepática da RBP depende da presença tanto de zinco quanto de aminoácidos e de níveis de retinol plasmático, os níveis da RBP podem ser afetados por diferenças daqueles nutrientes bem como deficiência crônica da vitamina A grave o suficiente para depletar estoques de ésteres de retinil hepático⁽²⁰⁾. Assim, crianças com desnutrição protéico-calórica tipicamente mostram baixos níveis circulantes de retinol que pode não responder à suplementação de vitamina A, a menos que a deficiência protéica seja corrigida (19).

O retinol não é eliminado na urina e sob forma inalterada é excretado somente em casos de nefrite crônica. Quando altas doses de vitamina A são administradas é que certa proporção sofre excreção sob forma inalterada nas fezes (18).

O ácido retinóico, absorvido após passagem na circulação pela veia porta é transportado no plasma como um complexo ligado à albumina. De modo diferente do retinol, o ácido retinóico não é armazenado no fígado, sendo rapidamente excretado⁽¹⁸⁾ (Figura 1).

A vitamina A exerce inúmeras funções no organismo (17,21). Dentre estas funções, destacam-se por sua relevância, a visão, o crescimento, o desenvolvimento e a manutenção do tecido epitelial, da função imunológica e da reprodução. Cada uma dessas funções pode ser satisfeita por ingestão de carotenóides pró-vitamina A, ésteres de retinil, retinol ou retinal que, posteriormente, restituir-se-ão em formas funcionais de retinol, retinal e ácido retinóico.

A vitamina A faz parte da púrpura visual, pois o retinol vai combinar-se com a proteína opsina para formar a rodopsina ou púrpura visual nos bastonetes da retina do olho, que tem por função, em última análise, a visão na luz fraca. Pode haver a cegueira noturna, condição conhecida por nictalopia, pois a adaptação ao escuro é uma função específica dos bastonetes e dos cones, sendo a adaptação primária realizada pelos cones, completando-se em poucos minutos. A adaptação secundária constitui função dos bastonetes e, quando não se completa em 30 minutos, caracteriza a cegueira noturna.(1)

Os bastonetes e os cones retinianos contêm pigmentos visuais denominados rodopsina nos bastonetes e, iodopsina nos cones. Os cones atuam como receptores de alta intensidade luminosa para a visão colorida, enquanto os bastonetes são especialmente sensíveis à luz de baixa intensidade. Nas deficiências de vitamina A os bastonetes são mais afetados que os cones visuais.

FIGURA 1

Metabolismo da vitamina A.

As concentrações fisiológicas dos retinóides têm sido implicados à resistência orgânica contra as infecções. Contudo, há apenas duas décadas estudos sistemáticos têm sido conduzidos sobre esse tópico. Nesse contexto, há evidências de que os retinóides modulam a resposta de células fagocitárias, estimulando a fagocitose, a ativação da citotoxicidade mediada por células e o aumento na resposta de timócitos a mitógenos específicos, aparentemente por aumentarem a expressão de receptores de interleucina-2 em suas células precursoras (22,23). Esses dados são corroborados por estudos clínicos realizados em crianças com deficiência dessa vitamina (24).

O ácido retinóico proporciona liberação seletiva de interleucina-1 por monócitos do sangue periférico de seres humanos⁽²²⁾. Adicionalmente, o ácido retinóico aumenta a porcentagem de células linfóides que expressam marcadores de superfície de linfócitos-T auxiliares, enquanto o β-caroteno aumenta a percentagem de células linfóides com expressão de marcadores de células "Natural Killer" (NK), o que sugere uma atuação diferenciada dos vários retinóides na imunidade celular específica (25).

A deficiência de vitamina A está associada à redução da atividade de células NK e a habilidade de células esplênicas em produzir interferon após o estímulo de mitógenos. Adicionalmente, essa deficiência associa-se a redução da produção de anticorpos contra polissacarídeos bacterianos e antígenos protéicos em estudos experimentais (26) e à piora do controle da infecção por micobacteriose e esquistossomose em seres humanos (22,27).

Adicionalmente, a vitamina A tem ação inibitória da queratinização, atuando no controle das lesões dermatológicas (18). Sob este aspecto, seu uso tem sido efetivado para o controle da porfiria e para o controle da leucoplasia oral(8).

A deficiência de vitamina A parece aumentar a suscetibilidade à carcinogênese, mesmo quando se avalia especificamente o homem , havendo marcada tendência à hiperplasia e síntese de DNA com reduzida diferenciação celular (28).

O efeito anti-oncogênico se dá às custas de indução da diferenciação em células morfologicamente normais, supressão do fenótipo maligno com inibição da proliferação celular e pela melhoria nos mecanismos de defesa do hospedeiro, sendo constatado que o b-caroteno é protetivo contra danos produzidos pela irradiação ^(9,28,29).

Estudos recentes têm demonstrado associação consistente entre a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e deficiência de vitamina A(30-33). Esta associação tem sido verificada tanto no aumento de incidência de infecção sintomática pelo HIV-1 em adultos quanto no incremento das taxas de transmissão vertical^(31-47). Pacientes com deficiência de retinol têm tendência a menor sobrevida quando comparado a pacientes sem essa condição(33). Estudo conduzido em Ribeirão Preto, Brasil, não observou associação entre os níveis plasmáticos de vitamina A e a contagem de células CD4 (15).

A vitamina A persiste sendo objeto de estudos no campo da transmissão vertical do HIV-1. Sabe-se que ela pode ser importante devido ao efeito estimulador sobre o sistema imunológico além do seu papel na manutenção da integridade da mucosa epitelial. Tanto a gestação quanto a infecção pelo HIV-1 são fatores de risco para deficiência da vitamina A. Vários fatores podem contribuir para isto, incluindo baixa ingestão e má-absorção de alimentos ricos nessa vitamina, aumento do seu metabolismo, efeitos da hemodiluição durante a gravidez, maior utilização e mesmo perda urinária anormal durante infecções oportunistas. Estudo conduzido no Brasil demonstra aumento da excreção urinária de vitamina A maior em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquiridia em relação ao grupo portador do HIV-1 e, deste em relação ao grupo controle⁽⁴⁸⁾. Em conseqüência disto, a deficiência de vitamina A durante a infecção pelo HIV-1 inclui deterioração da imunidade, maior progressão para AIDS, redução da sobrevida e maior mortalidade infantil (38,41-47).

Alguns estudos observaram que tanto o nível sérico de vitamina A quanto o número de células CD4 eram fatores preditivos independentes de transmissão vertical do HIV-1, quer afetando a integridade placentária, quer aumentando a viremia sanguínea, a viremia no leite materno ou na excreção cervical do vírus^(30,37,49). Alguns trabalhos, entretanto, não confirmam estas assertivas. Sob essa perspectiva, outros estudos não encontraram correlação entre baixo nível sérico de vitamina A e o aumento da transmissão vertical (34,35,37,40).

Na tentativa de elucidar a real associação da vitamina A com a transmissão vertical do HIV-1 alguns pesquisadores realizaram suplementação de vitamina A às gestantes portadoras do HIV-1. Até o momento, os resultados não detectaram efetividade estatisticamente significativa da vitamina A na redução da transmissão vertical desse vírus^(50-53).

Sabe-se da documentada ação da vitamina A e, notoriamente na gestação, essa vitamina é importante para a reprodução, crescimento e desenvolvimento fetal, constituição da reserva hepática fetal e para o crescimento tissular materno. Neste contexto, a concentração tissular adequada de vitamina A é sabido trazer benefícios para a função feto-placentária pelo aumento dos níveis de progesterona (18) .

O diagnóstico da cegueira noturna gestacional tem ganhado destaque, inclusive por permitir a identificação das mulheres com maior risco de mortalidade a curto e longo prazo no período pós-parto, associada a processos infecciosos (54).

Outra evidência da importância da vitamina A na gestação é a associação entre os baixos níveis de b -caroteno em mulheres com pré-eclâmpsia e eclâmpsia, devido ao papel desta vitamina como antioxidante. Sugere-se que a vitamina A atue na prevenção da lesão endotelial, um dos fatores causais das síndromes hipertensivas da gravidez (55,56).

Sabe-se que tanto a ingestão deficiente quanto a ingestão excessiva de vitamina A estão associadas com defeitos congênitos (cérebro, olho, ouvido, aparelho gênito-urinário, coração e sistema vascular), dependendo de qual sistema está em fase de diferenciação no momento da exposição. As alterações dependentes e mediadas pela vitamina A sobre o metabolismo do DNA podem provocar reabsorção de embriões e morte fetal, além de contribuir para a baixa reserva hepática do recém-nascido (57).

Tem-se aventado, adicionalmente, a associação entre baixas concentrações de vitamina A no cordão umbilical e crescimento anormal do feto (58,59).

Dentre as possíveis explicações para os níveis baixos de vitamina A no cordão de recém-nascidos com retardo de crescimento intra-uterino, quando comparados com recém-nascidos considerados como de peso adequado para idade gestacional, os seguintes fatores merecem destaque: a) a oferta inadequada de vitamina A pela mãe, secundária a comprometimento da circulação útero-placentária; b) baixo poder de ligação de vitamina A pelo feto, devido às baixas concentrações das proteínas responsáveis pelo transporte de vitamina A pelo tecido placentário e pela RBP (com isso a vitamina não será captada pelo fígado fetal, resultando em baixos níveis de vitamina A plasmática); c) maior utilização de vitamina A pelo feto, relacionada com a presença de infecções intra-uterinas, pois as infecções agudas e crônicas aumentam a taxa catabólica e a excreção de vitamina A; d) armazenamento insuficiente e inadequado de vitamina A pelo fígado fetal, relacionado à presença de anormalidades estruturais e funcionais no fígado de recém-nascido com retardo do crescimento intra-uterino, sendo estas alterações possivelmente associadas com a depleção das células hepáticas armazenadoras de vitamina A(58).

Outras funções

Até o momento, são inconclusivos os efeitos benéficos inicialmente aventados sobre a degeneração macular relacionada a velhice, sobre a catarata e sobre a proteção oferecida contra determinados tumores malignos (8).

Sinais e sintomas de deficiência

No Brasil, em regiões do Nordeste, as afecções oculares por deficiência de vitamina A atingem freqüência elevada, o que tem levado as autoridades ao emprego de meios visando o fornecimento de vitamina A em forma de medicamentos visto que, o enriquecimento dos alimentos com esta vitamina ainda não é uma realidade em nosso meio Entre adultos a deficiência é comumente encontrada nas doenças crônicas que afetam a absorção, como as afecções dos tratos hepático e biliar, sprue, colite ou em regimes dietéticos inadequados (12).

Um sintoma precoce é a hemeralopia com elevada sensibilidade à luminosidade e, após longo período de tempo sucede-se o aparecimento de alterações anatomopatológicas como a queratose conjuntival e a queratomalácia, como também a queratinização da pele e das mucosas (1).

Sinais e sintomas de deficiência incluem as lesões da pele (hiperqueratose folicular) e infecções, porém, a manifestação mais perceptível é a cegueira noturna que aparece somente quando a deficiência é grave. Além disso, freqüentemente, a queratomalacia (dessecação, úlcera e xerose da córnea e conjuntivite) é precedida pela cegueira noturna, que aparece como sinal precoce. Na seqüência, evolui para deficiência grave da visão culminando com a cegueira definitiva (5,8,18).

Podem ser encontradas manifestações da deficiência também sobre o epitélio broncorespiratório, com tendência a queratinização, levando à infecção. Outras manifestações têm sido descritas sobre o aparelho geniturinário, como a freqüência elevada de cálculos renais e ureterais (12).

Adicionalmente, observa-se falência de funções sistêmicas caracterizadas por desenvolvimento embriogênico anormal, espermatogênese deficiente, aborto espontâneo, reduzido número de osteoclastos (resultando em deposição excessiva de osso periosteal), anemia e imunodepressão. Entre outras manifestações observáveis tem-se a queratinização da mucosas do trato respiratório, do tubo digestivo, do trato urinário, da pele e do epitélio ocular, resultando em redução funcional destas membranas contra infecções (1,2,5,12,60).

Em animais, a deficiência de vitamina A acha-se associada com defeitos do desenvolvimento e remodelação óssea ⁽²⁾. Em crianças, a deficiência de vitamina A está associada com o desenvolvimento de doenças oculares como a cegueira noturna e xeroftalmia, maior severidade do sarampo, pneumonia e doenças diarréicas culminando, em última análise, em alta mortalidade (12) (Tabela1).

TABELA 1

Efeitos de hipovitaminose A:

Fatores associados com o desenvolvimento da deficiência de vitamina a (18)

Dentre as principais situações que precipitam deficiência de vitamina A estão a ingestão inadequada dos alimentos fontes, má-absorção ou ainda excreção urinária desse micronutriente. De especial interesse, documenta-se que a deficiência de proteína interfere com o transporte da vitamina A no sangue, mesmo quando a ingestão é adequada. Adicionalmente, quando ocorre má-absorção dos lípides há freqüente redução da absorção da vitamina A. Em pacientes cirróticos – a RBP tem sido associada a marcador de má-nutrição protéico-calórica, mesmo naquele com a forma leve da doença (Child A). Tem sido aventado que redução dos níveis de transtiretina e RBP nesses pacientes devam-se principalmente a insuficiência hepática ⁽⁶¹⁾. Quanto a excreção urinária de vitamina A, esta situação freqüentemente ocorre quando há nefrite crônica, febre, infecções de modo geral favorecendo a deficiência dessa vitamina (48).

Os sinais e sintomas de deficiência de vitamina A respondem à suplementação dessa vitamina na mesma ordem em que elas aparecem. Cegueira noturna responde muito rapidamente, enquanto anormalidades da pele podem levar várias semanas para resolver. Suplementação vitamínica reduz significativamente a morbidade e mortalidade entre crianças com sarampo complicados por pneumonia ou diarréia crônica^(62-64). Adicionalmente, a suplementação dessa vitamina previamente ao desenvolvimento dos sintomas por deficiência de vitamina A exerce um efeito preventivo notável resultando em reduzido número de consultas médicas por sintomas relacionados à diarréia e redução da incidência de xeroftalmia (64-67).

As recomendações vigentes das necessidades da vitamina A foram estabelecidas em 2001, e expressas em μg/dia. Para a caracterização da necessidade diária recomendada de vitamina A é utilizado a definição de necessidade média estimada (EAR) como aquela ingestão diária suficiente para satisfazer as necessidades de metade de uma população saudável e a definição propriamente dita necessidade diária recomendada (RDA) como a ingestão dietética necessária para suprir as necessidades em 97 a 98% dos indivíduos saudáveis. A ingestão dietética máxima observada em adultos nos EUA ficou estabelecida em 1965 μg/dia para homens e 1050 μg/dia para mulheres que estejam amamentando(68) (Tabela 2).

Recomendação diária (RDA)

Fontes alimentares (69)

A vitamina A pode ser encontrada em diferentes alimentos, entretanto, alguns alimentos destacam-se por sua maior concentração dessa vitamina. Vitamina A preformada (retinol) está presente, principalmente, no fígado e rim, leites integrais e seus derivados, peixes e gema de ovos. As provitaminas (carotenóides): vegetais folhosos, legumes e frutas, óleo de fígado de peixes.

Interações (18)

Colestiramina pode induzir deficiência de vitamina A.

Kanamicina, Neomicina – pode alterar a absorção das gorduras e acarretar má-absorção das vitaminas A e K, reduzindo objetivamente a biodisponibilidade em 14% (70).

Óleos minerais – possíveis deficiências de vitaminas A, D e K. Diminuem a absorção de vitamina A.

Óleo de soja e vitamina D – melhoram a biodisponibilidade e a conversão do β-caroteno a retinol, propriedade essa que persiste inalterada ao calor, mesmo em temperaturas de 100º C (72).

Ferro - A suplementação de ferro aumenta os níveis plasmáticos de retinol, RBP e transtiretina⁽⁷³⁾. Adicionalmente, a vitamina A é necessária para a absorção e utilização de ferro inorgânico não-heme conservando a solubilidade do ferro na luz intestinal, reduzindo a má-absorção induzida por fitatos e polifenóis repercutindo em acréscimo dos níveis hematimétricos.(74).

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