Departamento de Nutrição. Faculdade de Ciências da Saúde. Universidade de Brasília1. Faculdade de Medicina. Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde. Brasília-DF, Brasil2

    Os ésteres de esterol e estanóis vegetais são reconhecidos como componentes "funcionais" dos alimentos por apresentarem propriedades hipocolesterolêmicas. Os fitosteróis são compostos esteróis osbtidos de óleos vegetais. Neste estudo foi realizado uma análise críticarevisão de estudos experimentais e clínicos recentes, publicados em base de dados Medline e Lilacs, abordando a ação farmacológica dos fitoesteróis e fitoestanóis na colesterolemia. Os efeitos hipocolesterolemiantes são observados pela ingestão de doses maciças, em dose única ou múltipla, de até 2,5 g/dia destes compostos. O consumo diário por durante quatro semanas tem evidenciado a redução dos níveis sanguíneos de colesterol total (CT) e LDL-colesterol (LDL-c) em cerca de 10%. O mecanismo de ação na diminuição da colesterolemia se deve, possivelmente, à sua semelhança estrutural com o colesterol, o que favorece uma competição na absorção intestinal, entre ésteres de esterol e/ou estanol e o colesterol. Efeitos adversos da suplementação de fitosteróis e fitostanóis ocasionaram a diminuição da absorção de algumas vitaminas e antioxidantes lipossolúveis.

Palavras-chaves: Fitosteróis, fitostanóis, colesterolemia.

    Therapeutic effects of phytosterols and phytostanols in cholesterolemia. Plant sterol and stanol esters are called "functional" compounds due to their hypocholesterolemic properties. The objective of this review is to update recent findings concerning the effect of phytosterols in the blood cholesterol, emphasizing the results from experimental and human studies. The hypocholesterolemic effect is observed with the intake of 2.5g/day of phytosterols or phytostanols. Daily intake, usually of stanols, for 4 weeks has shown to to be effective in lowering blood total- as well as LDL-cholesterol by about 10%. The mechanism of action in lowering blood cholesterol comes from their structural similarity to cholesterol, hence they act by competing with cholesterol at the luminal absorption site. The adverse effects of a high intake of phytosterols and phytostanols are the lower absorption of some liposoluble vitamins and antioxidants.

Key words: Pphytosterols, phytostanols, blood cholesterol.

    Os efeitos dos fitosteróis na redução da colesterolemia tem sido amplamente estudados desde a década de 50 e, atualmente, são reconhecidos como componentes "funcionais" por apresentarem propriedades hipocolesterolêmicas (1,2).

    Os esteróis são componentes essenciais às membranas das células, e podem ser produzidos por animais e plantas. Os fitosteróis são compostos esteróis oriundos dos óleos vegetais e apresentam grande similaridade estrutural com o colesterol (1). São compostos com 28 ou 29 carbonos, diferindo do colesterol (27 carbonos) pela presença de um radical metila ou etila adicional na cadeia carbônica (3). Os fitosteróis mais estudados: ?-sitosterol e campesterol apresentam uma insaturação em sua estrutura, similar ao colesterol. Quando essa dupla ligação não está presente ou é desfeita artificialmente, temos os análogos b -sitostanol e campestanol (Figura 1) (3). Os estanóis são os esteróis saturados e podem ser extraídos dos alimentos ou produzidos artificialmente por meio de hidrogenação, sendo menos abundantes nos alimentos in natura do que os esteróis (1).

    Embora na literatura sejam relatados outros efeitos dos fitosteróis, como sua ação estrogênica no sistema reprodutivo e inibição do crescimento de certos tipos de cancer (4), o objetivo desta revisão é analisar os estudos mais recentes sobre os efeitos dose fitosteróis e fitostanóis especificamente sobre a colesterolemia.

    Foram selecionados artigos experimentais e clínicos, randomizados, duplo-cegos e pallacebo-controlados, publicados nos últimos dez anos, em bases de dados Medline e Lilacs, cujos objetivos eram avaliar o efeito de fitosteróis e fitostanóis na redução de hipercolesterolemia leve ou moderada.

    Existe uma grande variedade de fitosteróis presentes nos alimentos, sendo identificadas mais de 40 substâncias (1). Os mais abundantes nos produtos in natura são o b -sitosterol, o campesterol e o estigmasterol, que podem ocorrer tanto na forma cristalina quanto esterificada a ácidos graxos livres, ácidos fenólicos ou açúcares (5). Estes fitosteróis são os que mais se assemelham ao colesterol, pois são do tipo 4-desmetilesteróis, ou seja, não contêm grupo metila no carbono 4 (1). Dentre os alimentos ricos em fitosteróis e fitostanóis, destacam-se a soja, os frutos oleaginosos e os óleos vegetais em geral, principalmente de canola, arroz e girassol (6). A dieta ocidental provê cerca de 100-300 mg de fitosteróis por dia, sendo seu consumo no norte europeu estimado em 200-300 mg/dia, enquanto japoneses e vegetarianos consomem em torno de 300-450 mg/dia (7-9). Com relação aos fitostanóis, a dieta ocidental fornece entre 20 e 50 mg por dia (7).

    Dessa forma, os estudos descritos a seguir avaliam os efeitos de fitosteróis e fitostanóis adicionados industrialmente a margarinas e cremes vegetais.

    O relatório de estratégias para redução de colesterol sanguíneo do Programa Nacional Americano de Educação em Colesterol (NCEP – National Cholesterol Education Program) estima que para cada 1% de redução na concentração de colesterol sangüíneo, o risco de doenças cardiovasculares diminuiria em 2% (13). Segundo essas diretrizes, a terapia dietética é primeiro passo para a diminuição do colesterol sanguíneo, que pode favorecem uma diminuição de 10 a 13% do LDL-colesterol (LDL-c) de forma lenta. Logo, um suplemento à dieta que seja seguro e bem tolerado pode ser útil no manejo não farmacológico da hipercolesterolemia visando redução mais rápida do LDL-c (13,14).

    A margarina contendo ésteres de fitostanol foi lançada na Finlândia em 1995. Naquele mesmo ano, resultados de um ensaio clínico realizado naquele país mostraram que a margarina com ésteres de estanol vegetal pode efetuar uma redução significativa no colesterol total e no LDL-c de 10 ae 14%, respectivamente, em pacientes com hipercolesterolemia leve (15).

    A revisão de estudos (1), avaliando a eficácia de margarinas com adição de fitosteróis e fitostanóis, identificou uma diminuição média de 14% no LDL-c com uma dose diária igual ou maior que 2 g/dia, para indivíduos com idade entre 50 e 59 anos. Em pessoas com idade entre 40 e 49 anos, a diminuição do LDL-c foi de 9%. Dados observacionais de ensaios randomizados mostraram que, em pessoas de 50 a 59 anos, a diminuição do LDL-c em 0,5 mmol/L diminuiu o risco cardiovascular em 25% depois de dois anos de suplementação. Em pessoas mais jovens, a diminuição do colesterol foi menor, mas houve a associação entre níveis de colesterol e doenças cardiovasculares mais forte. Dos estudos descritos, um não apresentou redução significativa de colesterol, apesar do consumo diário de 3g de fitostanol. Este ensaio (16) diferiu dos outros trabalhos em dois aspectos metodológicos: Primeiro, os indivíduos estudados não consumiram uma dieta com composição fixa, o que prejudicou a comparação dos resultados. Segundo, o sitostanol utilizado foi administrado em cápsulas, ao invés de adicionado à gordura das refeições. Isto pode ter dificultado a sua dispersão e solubilização no lúmen intestinal e, consequentemente, limitadorndo os efeitosa eficácia dena redução do colesterol.

    Recentemente, outrosmais ensaios clínicos, randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados, foram publicados, possibilitando maior conhecimento quanto à ação hipocolesterolemiante dos fitostanóis. A Tabela 1 resume alguns dos trabalhos que testaram a capacidade de esteróis e estanóis vegetais em reduzir a absorção do colesterol.

    Estrutura química de fitosteróis e fitostanóis. Os fitosteróis são compostos semelhantes ao colesterol, porém apresentam um grupamento metila ou etila extra na cadeia carbônica linear. Os fitostanóis são moléculas similares aos fitosteróis, porém não apresentam a insaturação do anel carbônico.

Efeitos da suplementação fitosteróis e/ou fitostanóis na redução do LDL-colesterol- Estudos clínicos

    Hallikainen et al. (17) avaliaram a ingestão de margarina com ésteres de fitostanóis ou fitosteróis., em pacientes hipercolesterolêmicos. Os pacientes consumiram durante 4 semanas fitostanois ou fitosteróis, na dose de 2,01 a 2,04 g/ dia. Houve redução significativa (p < 0,001) do colesterol total (CT) em 9,2 e 7,3 % e de LDL-c em 12,7 e 10,4%, respectivamente, para estanóis e esteróis. Não houve diferença na eficiência de redução entre estanóis e esteróis.

    Resultados semelhantes foram obtidos por Judd et al. (18) que utilizaram em molhos para salada 3,6 gramas de fitosteróis e obtiveram diminuição no (CT) de 7% e no LDL-c de 10%, enquanto o HDL permaneceu inalterado. A diminuição de CT e LDL-c com manutenção dos níveis de HDL têm intensa ligação com a diminuição de risco cardiovascular. Segundo Lottenberg et al. (19), a utilização de 3g/dia de fitosteróis na dieta deforma de margarina por 60 adultos brasileiros, portadores de hipercolesterolemia moderada, promoveu redução de 10% do CT e de 12% do LDL-c em um mês de intervenção. Resultados similares foram obtidos por Neil et al (10), com 32 pacientes a uma dose de 2,5g/dia de fitosteróis, durante quatro meses.

    O efeito dose depende foi testado em esteres de estanol (20), tendo sido observada redução significativa do LDL-c a partir do consumo de 1,6 g/ dia de estanol. O aumento da dose diária de 2,4 para 3,2 g não resultou em efeito adicional clinicamente importante, indicando a existência de saturação do efeito do estanol sobre o colesterol sanguíneo a partir de 2,4 g/ dia.

    Um fator que otimizou a ação dos fitostanóis foi sua ligação com a lecitina de soja. Ostlund et al. (22) demonstraram que, para promover redução do colesterol sérico, a administração de cápsulas de lecitina de soja enriquecidas com 700, 300 ou 100 mg/dia de sitostanol foi mais eficiente do que o sitostanol isolado (1000 mg/dia), promovendo redução de 36,7%, 34,4%, 5,6% e 11,3%, respectivamente. Este estudo sugere que a lecitina de soja pode promover maior solubilização do fitostanol na fase micelar da digestão, indicando um efeito sinérgico, potencializando a ação hipocolesterolêmica.

    Os fitosteróis também podem colaborar com a ação das estatinas, drogas inibidoras da hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, acelerando a redução no colesterol sérico e do LDL-c (10,11).

    Relativamente poucos estudos foram publicados quanto ao efeito dos fitosteróis naturalmente presentes nos alimentos. Considerando que, além dos triacilgliceróis, os fitosteróis constituem o principal componente de óleos vegetais refinados, Ostlund et al. (23) utilizando técnica inédita de remoção do fitosterol contido no óleo, avaliou o efeito do óleo de milho com e sem fitosteróis na absorção de colesterol hexadeuterado ([26,26,26,27,27,27-2H6], colesterol) em humanos. A adição de 150 mg/ refeição teste de fitosterol diminuiu em 12,1% a absorção de colesterol. Estes resultados indicam a existência do efeito hipocolesterolemiante dos fitosterois presentes nos óleos de milhos comerciais, atribuído anteriormente somente aos ácidos graxos destes óleos.

    Uma maior produção hepática de colesterol pode ocorrer quando há maior consumo de fitosteróis e fitostanóis, como uma adaptação do organismo na sentido de recuperar os níveis séricos anteriores. No entanto, tal resposta depende da predisposição genética, uma vez que existe uma variabilidade grande entre os indivíduos no que se refere à absorção do colesterol. Vanhanen et al. (24) mostraram que a maior redução do LDL-c, quando suplementados com sitostanol-eéster, ocorreu no grupo homozigoto para apoproteína (apo) E-4, ao contrário do grupo apo E-3, pois é em indivíduos portadores do alelo E-4 que há maior absorção de colesterol. Isso sugere que, mesmo havendo um feedback hepático, a redução do LDL-c se sobressai.

    Recentemente, Tammi et al. (25) avaliaram, durante sete meses, o efeito da suplementação randomizada de fitosteróis na dieta de desmame de crianças saudáveis em relação ao controle da colesterolemia. As crianças eram participantes do projeto finlandês: Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project for Children (STRIP). Os autores compararam o desmame tradicional, que incluía leite de vaca integral, com o desmame experimental, cujo leite de vaca era desnatado e adicionado de óleo vegetal para manter o mesmo teor lipídico. A oferta média de fitosteróis era duas vezes maior na dieta experimental do que na dieta controle (132 e 65 mg/dia, respectivamente). Os resultados demonstraram que o grupo controle, exposto a um maior consumo de gordura saturada, apresentou valores séricos maiores de substâncias precursoras do colesterol (?-8-colestenol, desmosterol e latosterol) do que o grupo exposto aos fitosteróis e óleo vegetal, cujos valores permaneceram inalterados. Isto sugere que a exposição destes indivíduos à maior ingestão de fitosteróis não induziu a um aumento na produção hepática de colesterol, como postulado anteriormente. Portanto, essa possível compensação endógena, secundária à privação de colesterol exógeno, precisa ser elucidada à luz de mais estudos controlados, esclarecendo os fatores determinantes desse processo.

    Apesar das semelhanças estruturais em relação ao colesterol, os fitoesteróis e estanóis são diferentes quanto à sua utilização pelo organismo. Heinemann et al. (26) observouaramou uma redução de 50% na absorção do colesterol com o uso de fitosterol, assim como de 85% com fitostanol. Além disso, Becker et al. (27) verificaram que houve aumento na excreção fecal de colesterol após a utilização destas substâncias, onde 1,5 g/dia de sitostanol aumentou a excreção fecal de esteróis totais em 88%, enquanto que sitosterol, a 6g/dia, aumentou em 45%.

    A diferença nas taxas de absorção entre esteróis e estanóis varia de acordo com o tamanho da cadeia carbônica e com o grau de saturação. Com relação ao tamanho da cadeia, as maiores estruturas apresentam menor absorção, devido à maior hidrofobicidade destes compostos.

    Comparando estas diferenças, verifica-se que, enquanto a absorção de colesterol (C-27) varia entre 20 e 80% do ingerido, os fitosteróis campesterol (C-28) e sitosterol (C-29) são absorvidos em torno de 15% e 1,5-5%, respectivamente (1,3). Com relação ao grau de saturação, a absorção é menor em compostos saturados. Os fitostanóis, portanto, são os compostos que apresentam as menores taxas de absorção, pois além de serem saturados, assumem estruturas com 28 ou 29 carbonos. O sitostanol é absorvido na ordem de 0 a 3%, e o campestanol apresenta níveis igualmente baixos de absorção (28-31).

    O defeito nas proteínas transportadoras ABCG5 e ABCG8 foi recentemente identificado como a causa desta hiper-absorção de fitosteróis (34). O estudo destas proteínas tem permitido avanços importantes na compreensão dos mecanismos de transporte intestinal dos esteróis. A absorção do colesterol, fitosteróis e fitostanóis pelos enterocitos é um processo rápido (35). Entende-se atualmente que as proteínas transportadoras ABC são capazes de discriminar entre colesterol e outros esterois, sendo as responsáveis pelo transporte reverso das moléculas de fitosteróis para o lumen intestinal (36). Investigações utilizando animais transgênicos dão suporte à hipótese de que a discriminação ocorre no efluxo destes compostos para o lumen intestinal e para a bile. Animais geneticamente alterados para as proteínas ABCG5 e/ ou ABCG8 hiper-absorvem não apenas o colesterol mas também os fitosterois. Pesquisa recente, em camundongos, de avaliação das taxas de captação intestinal, absorção, discriminação e excreção biliar de esteróis marcados reforça a hipótese de efluxo seletivo de esteróis como o principal componente que favorece maior absorção para a corrente sanguinea de colesterol em relação aos fitosterois (35). Segundo os autores, a identificação dos receptores nucleares hormonais órfãos, tais como o RXR e receptor X farnesóide, sugere a possibilidade de outras proteinas ABC transportadoras estarem envolvidas no transporte intestinal dos esteróis, sendo atualmente área de intensa investigação.

    As principal reações adversas de ingestão de altas doses de fitosteróis estão associadas à disminuição plasmáticas das vitaminas e antioxidantes lipossolúveis (1,37). Ensaios randomizados é maior em relação aos carotenóides mais lipofílicos, tais como os a ? e b carotenóides e o licopeno. A disminuição pode variar de 12 a 26% para b -caroteno, 10 a 12% para a e até 20% para o licopeno sérico após suplementação de fotosteróides e fitostanóis (1,28). Esta disminuição é minimizada, porém se mantén mesmo quando controlada em relação às mudanças nos niveis sunguíneos de LDL-colesterol (1,18). Por outro lado, os níveis séricos de retinol, vitaminas D e K parecem não ser afectados (1,17,18). A ingestão de fontes dietéticas de carotenóides, na proporção de uma porção a mais de frutas e hortaliças ricas em carotenóides por dia, foi suficinete para manter as concentracões plasmáticas destes carotenóides (38). Em relação à toxicidades dos fitosteróis e fitostanóis, em ratos, a administração de 6,6 g/kg/dia durante 90 dias não foi suficiente para gerar alterações toxicológicas significantes (39). Além disso, outros estudos realizados a curto e médio prazo, entre 50 dias e 12 meses, não evidenciaramênciam efeitos colaterais no trato gastrointestinal durante a fase experimental, e nenhum efeito tardio foi relatado.

    Métodos experimentais, in vivo e in vitro utilizando, em ratas, foram utilizados para avaliaram o efeito estrogênico dos fitosteróis (5). Foi, tendo sido verificado que estes compostos não apresentam propriedades de ligação aos receptores de estrógeno, ação transcripcional dos genes responsivos à estes receptores ou atividade uterotrófica.

    No ano de 2000, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou os uso terapêutico dos ésteres de esterol ou estanol vegetal na redução do risco de doenças cardiovasculares (40). Esta decisão permitiu que alimentos adicionados com estas substâncias, como margarinas, cremes vegetais, molhos cremosos para salada, apresentassem a explicação de que ajudam a prevenir a doença cardiovascular (40). Segundo o a FDA, essesos alimentos devem conter no mínimo 1,7g de fitostanol-éster em cada porção, devendo ser administrados duas vezes ao dia, somando 3,4g/dia. O fitosterol-éster deve estar presente na quantidade de 0,65g por porção, totalizando 1,3g/dia. Portanto, a rotulagem dos alimentos que contêm ésteres de fitosterol ou fitostanol deverá incluir a seguinte informação: "uma porção de (nome do alimento) fornece XX gramas de fitosteróis/fitostanóis" (40). O rótulo poderá, também, ser acompanhado da seguinte frase, exemplificada com fitostanóis: "Alimentos que contêm pelo menos 1,7 gramas por porção de ésteres de estanol vegetal, ingeridos duas vezes por dia nas refeições, resultando em uma ingestão diária total de pelo menos 3,4 gramas, como parte de uma alimentação com baixos teores de gordura saturada e colesterol, podem reduzir o risco de doenças cardíacas" (40).

    Embora nos Estados Unidos (41) e Europa (42) existam produtos sendo comercializados com aditivos contendo fitosteróis, no Brasil, ainda não existe regulamentação específica à de rotulagem de alimentos adicionados de fitosteróis ou fitostanóis. O único produto existente no mercado brasileiro foi registrado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aos moldes da regulamentação do da FDA.

    Os fitosteróis e fitostanóis são compostos eficientes na redução da colesterolemia, podendo ser utilizados de forma isolada ou combinados a outros agentes hipocolesterolemiantes. Estes efeitos são observados pela ingestão de doses maciças, de até 2,5 g/ dia destes compostos, não encontrados em alimentos naturais. As evidências existentes são principalmente de produtos alimentícios nos quais estes compostos que foram aditivados. Poucos estudosa informação têm sido do publicados enfatizando os efeitos dos fitosteróis e fitostanóisquanto, naturalmente presentes nos alimentos, no controle do colesterol sanguíneo.

    O resultados benéficos obtidos observado nas pesquisas clínicas realizadas, associados àe a elucidação dos mecanismos de absorção destes compostos pelo organismo humano, sugerem um papel importante dos fitosteróis e estanóis na alimentação contemporânea, além de apresentarem-se como adjuvantes importantes no tratamento da hipercolesterolemia e, conseqüentemente, na prevenção da doença arterial coronariana.

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