Dres. Sosa Valencia Leonardo*, Wever Wallia*, Delgado Francis*, Galvis Elymir*, Bethelmy Alejandro*.

*CITÉ, Centro de Investigaciones Tecnológicas Ecoendoscópicas. Venezuela. cite@telcel.net.ve

RESUMEN

Introducción: los tumores neuroendocrinos, constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se origina de una población de células con un fenotipo neuroendocrino como precursor común. Estos tumores son raros, tienen una prevalencia de 1/100.000, la ecoendoscopia ofrece una condición ideal en cuanto a la localización y estadiaje de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal.  Objetivo: conocer a través de nuestra experiencia, el uso de la ecoendoscopia en la detección de los pacientes con diagnóstico o sospecha de tumores neuroendocrinos y su posible influencia en la estrategia para su manejo. Pacientes y métodos: estudio retrospectivo realizado entre enero de 1999 y diciembre de 2005, donde se realizó una ecoendoscopia superior. Se evaluaron: edad, sexo, indicación del estudio, diagnóstico de la ecoendoscopia, sugerencia y seguimiento. Resultados: 27 pacientes presentaron el diagnóstico de tumores neuroendocrinos, con edades comprendidas entre los 9 y 80 años, con un promedio de 46μ18 años, distribuidos casi equitativamente entre los géneros de sexo con un 56% masculino y 44% femenino. En total, el 52% de los pacientes mostró alteraciones de las pruebas de laboratorio. El tamaño de los TNE descritos es variable (p-valor de Kolmogorov >0,05), con porcentajes de 63% para los pacientes con tumores mayores de 20 mm, y 37% para los pacientes con tumores menores de 20 mm. Los pacientes con diagnóstico preciso de insulinoma o gastrinoma fueron localizados en cabeza del páncreas en un 63% y 50% respectivamente. El tipo de TNE más frecuente fue el insulinoma (8 casos, 30%), el doble de la incidencia de los gastrinomas (15%). 12 casos (44%) fueron clasificados como TNE sin un origen definido ya que estos pacientes presentaban una imagen sonográfica sugestiva de lesión endocrina. Conclusiones: la ecoendoscopia es un método que puede utilizarse en la evaluación de la glándula pancreática cuando existe la sospecha o la certeza de una lesión endocrina, permitiendo su ubicación y descripción, lo cual nos ayudaría en la toma de una decisión terapéutica apropiada.

Palabras clave: ecoendoscopia, tumores neuroendocrinos, páncreas.

SUMMARY

Introduction: Neuroendocrine Tumors constitute a heterogeneous group of neoplasias that originate from a population of cells with a neuroendocrine phenotype as a common precursor. These tumors are rare, have a prevalence of 1/100.000. Ecoendoscopy is an ideal method for the location and staging of neuroendocrine tumors in the gastrointestinal tract. Objective: To gain knowledge through our experience, in the use of ecoendoscopy in the detection of neuroendocrine tumors and its possible influence in treatment strategies. Patients and methods: This is a retrospective study made between January 1999 and December 2005 in patients who had a superior ecoendoscopy performed in that period. We evaluated: age, sex, and indication for the study; diagnosis of the ecoendoscopy, suggestions and follow up. Results: 27 patients presented the diagnosis of neuroendocrine tumors, with ages between 9 and 80 years old, with an average of 46μ18 years, distributed in 56% male and 44% female. Altogether 52% of patients showed alterations in their laboratory tests. The size of the described NET is variable (p-value of Kolmogorov >0.05), with a percentage of 63% for the patients with tumors of 20 mm or more, and 37% for patients with tumors smaller than 20 mm. Patients with a precise diagnosis of insulinoma or gastrinoma were located at the head of the pancreas in 63% and 50% respectively. The NET more frequently found were insulinomas (8 cases, 30%), two fold the incidence of gastrinomas (15%). 12 cases (44%) were classified as NET without a defined origin since these patients presented a suggestive sonographic image of an endocrine lesion. Conclusions: Ecoendoscopy is a method that can be used in the evaluation of the pancreatic gland when the suspicion or the certainty of an endocrine tumor exists, allowing its location and description that will help us in taking an appropriate therapeutic decision.

Key words: Neuroendocrine, Ecoendoscopy, Tumors, Pancreas.

Recibido Sep. 2006 Revisado Mar. 2007 Aprobado Jun. 2007.

Los tumores neuroendocrinos, constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de una población de células con un fenotipo neuroendocrino como precursor común. El sistema incluye las glándulas endocrinas tales como: la pituitaria, la paratiroides y la adrenal (neuroendocrina), así como la de las isletas endocrinas dentro tejido glandular (tiroides o pancreático) y células dispersas entre células exocrinas, como las endocrinas del tracto respiratorio y digestivo (gastroenteropancreático)(1).

Los TNE originarios del tracto gastrointestinal, junto con tumores similares originados de los pulmones y del timo, han sido tradicionalmente definidos como "tumores carcinoides"; este término podría ser usado aún debido a que en muchas de las literaturas actuales consideran el diagnóstico, manejo y pronóstico de esos tumores usando una clasificación previamente establecida(2). Según la World Health Organization (WHO) del 2000 los TNE se clasifican en: 1a) tumor neuroendocrino bien diferenciado, 1b) carcinoma neuroendocrino bien diferenciado, y 2) carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado. Las características particulares de los TNE que se han incorporado recientemente dentro de la clasificación combinan la efectividad diagnóstica con el comportamiento biológico y pronóstico(3).

Los TNE son raros, tienen una prevalencia de 1/100.000. Convencionalmente pueden presentarse con una amplia variedad de síndromes: a) de tipo familiar, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1), que tiene un alto riesgo de desarrollar tumores endocrinos pancreáticos; aproximadamente 50% de estos pacientes pueden desarrollar gastrinomas a los 50 años de edad, y de un 10% a 35% de ellos pueden desarrollar insulinotas con NEM 1 4. b) Clasificarlos en dos grandes grupos: tumores endocrinos funcionantes que pueden causar distintos síndromes clínicos dependiendo de la hormona que liberen. El 50% de ellos producen más de una hormona, cuando son analizados por inmunohistoquímica. Y tumores endocrinos no funcionantes, los cuales no presentan síntomas clínicos hasta que producen un efecto de masa, sin embargo, entre un 15% a un 30% pueden producir hormonas(5).

De estos síndromes, los insulinomas son los más comunes y están localizados en el páncreas en más del 90% de los pacientes. Luego se encuentran los gastrónomas que tienen localización extrapancreática en más del 44% de los pacientes(6).

Los insulinomas generalmente son menores de 2 cm de diámetro y en un 86% son solitarios y benignos. Los gastrinomas en más de un 60% son malignos y más de un 50% presentan enfermedad metastásica. La mayoría se localiza en el llamado triángulo de los gastrinomas y muchos de ellos son extrapancreáticos(7). Entre otros TNE menos frecuentes tenemos: VIPomas, glucagonomas, somatostinoma, GHRFomas, ACTHoma, síndromes carcinoides causantes de TNE funcionantes y los TNE no funcionantes.

Algunos de los TNE pueden mostrar ocasionalmente una conducta muy agresiva basada en los indicadores: metástasis hepáticas; metástasis óseas; invasión a órganos, arterias, venas, nervios; metástasis linfáticas regionales y locales; rapidez de crecimiento, ubicación del foco primario de algunos tumores y celularidad: grado de diferenciación, inmunohistoquímica, siendo altamente malignos (pobremente diferenciados), pero la gran mayoría tiende a ser relativamente de lento crecimiento (bien diferenciados) y detener muchas de las capacidades multipotentes de diferenciación(8).

Los métodos de imágenes utilizados para la detección de los TNE incluyen el ecosonograma abdominal (US), la ecoendoscopia (EE), la tomografía axial computarizada trifásica (TAC), la resonancia magnética (RMN), la escintigrafia, la angiografía y la muestra venosa selectiva.

La EE, es una de las facetas de la ultrasonografía de alta frecuencia, recientemente explorada y expandida rápidamente desde su aparición en 1980, como un método de imagen intraluminal no invasivo(9). Ésta permite la visualización detallada del páncreas y de casi toda la pared gastrointestinal con alta resolución, además de la observación de estructuras patológicas de menos de 2-3 mm de diámetro.

Este método ha venido incrementándose como rutina para el diagnóstico de los TNE. Varios estudios han mostrado que la EE es altamente sensible para tumores endocrinos pancreáticos detectando entre 80-90 % de las lesiones mientras que los tumores extrapancreáticos pueden ser localizados con una sensibilidad menor del 50%(10). La EE ofrece una condición ideal en cuanto a la localización y estadiaje de los TNE del tracto gastrointestinal. La TAC o RMN son útiles en metástasis a distancia, necesaria en grandes tumores o tumores de invasión local. Como todos los TNE son hipervascularizados, la angiografía puede ser más eficiente en la demostración de estos tumores. Los estudios han reportado una sensibilidad del 17-55%, sin sugerir ventajas sobre otros métodos de imágenes menos invasivos.

Nuestro objetivo en el presente estudio es conocer a través de nuestra experiencia, el uso de la ecoendoscopia en la detección de los pacientes con diagnóstico o sospecha de TNE y su posible influencia en la estrategia para su manejo.

POBLACIÓN, MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio retrospectivo cuyos datos fueron obtenidos de las historias de pacientes referidos al Centro de Investigaciones Tecnológicas Ecoendoscópicas (CITE), para realizarse una EE superior en el período comprendido entre enero de 1999 y diciembre de 2005. Cada estudio constaba de la siguiente información: edad, sexo, indicación del estudio (diagnóstico de tumor neuroendocrino, sospecha de tumor neuroendocrino y alteración de pruebas de laboratorio), diagnóstico por EE (tiene o no tiene TNE, insulinoma: ubicación y tamaño, otro tipo de TNE, otro tipo de tumor: ubicación y tamaño), sugerencia de PAF y seguimiento. Todos los datos fueron recaudados por médicos gastroenterólogos y supervisado por un ecoendoscopista experto. El seguimiento de estos pacientes fue realizado a través de llamadas telefónicas. Las EE se llevaron a cabo bajo sedación consciente con Midazolan intravenoso hasta diciembre de 2004; a partir de enero de 2005 la sedación fue realizada por un anestesiólogo, utilizando Propofol endovenoso con el paciente en decúbito lateral izquierdo, con monitoreo de la saturación de oxígeno y con oxígeno suplementario por cánula nasal a razón de 3 litros por minuto. Se utilizó para la realización de los estudios un video ecoendoscopio UM30, GIF UM 130 con 7,5 y 12 MHZ (Olympus, Tokio, Japón). Con el ecoendoscopio se avanzó hasta la segunda porción del duodeno y en la medida que se observaban las estructuras se iba retirando el equipo hasta el estómago, viéndose toda la glándula pancreática, los vasos peripancreáticos y los órganos adyacentes. Se describió al encontrase una lesión sospechosa de TNE el tamaño, la ecoestructura, la localización dentro del páncreas y otros hallazgos como invasión vascular y presencia de ganglios. En los estudios donde se reportó o se sospechó TNE se sugirió la realización de la Punción por Aguja Fina (PAF) guiada por EE para su estudio histológico. Las lesiones de ocupación de espacio en el páncreas fueron diagnosticadas como endocrinas cuando existían alteraciones previas bioquímicas que sugerían un origen determinado, en los casos de los gastrinomas e insulinomas. Cuando los datos bioquímicos eran normales, las lesiones de ocupación de espacio del páncreas debían tener los siguientes criterios sonográficos: masa sólida de bordes bien definidos de aspecto hipoecogénica con cambios que sugieren hipervascularidad y reforzamiento posterior. En algunos casos la lesión podía ser isoecogénica con formas variables.

Metodología de análisis: las observaciones de todas las variables fueron almacenadas en una hoja de cálculo de MS EXCEL® y luego procesadas en el paquete estadístico SPSS®. De éste último se obtuvieron los resultados descriptivos de las distribuciones de pacientes según cada una de las variables principales, reflejadas en las tablas de distribución de frecuencias absolutas y porcentuales de las variables categóricas, además el promedio y la desviación estándar de la variable de razón (edad en años). Se construyeron las tablas cruzadas para obtener la descripción de las relaciones entre variables, acompañadas de las pruebas estadísticas de significación, necesarias para comprobar la veracidad de las hipótesis realizadas sobre estas relaciones. Entre estas pruebas se encuentran las del estadístico Chi-Cuadrado para razón de verosimilitud y coeficientes de contingencia (tablas cruzadas). Las pruebas fueron apoyadas por las aproximaciones exactas de Fisher especialmente adecuadas en estudios con grupos pequeños.

RESULTADOS

Del total de estudios de pacientes con ecoendoscopia superior, entre enero de 1999 y diciembre de 2005, veintisiete presentaron el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Éstos conforman el objeto del estudio, al que se refieren los resultados del presente informe.

El grupo de estudio (tabla 1) estuvo conformado por pacientes con edades comprendidas entre los 9 y 80 años de edad, con un promedio de 46μ18 años, distribuidos casi equitativamente entre los géneros de sexo con un 56% masculino y 44% femenino.

Las alteraciones en las pruebas de laboratorio correspondieron totalmente a los pacientes con sospecha o diagnóstico de TNE, dentro de los cuales se representaron el sesenta y siete por ciento (67%) en cada uno de ellos. Las alteraciones de laboratorio observadas fueron: hipergastrinemia, hiperinsulinemia, glicemia menor a 50 mgdl y test de tolerancia glucosada. A diferencia de estos dos grupos, los pacientes con diagnósticos de otros tumores no presentaban alteración de las pruebas de laboratorios. En total, el 52% de los pacientes mostró alteraciones de las pruebas de laboratorio. Los estudios estadísticos confirman este patrón como una relación significativa entre las variables (p-valor Chi-Cuadrado y contingencia > 0,05). (tabla 2)

La mayoría de los tumores neuroendocrinos (tabla 3) fueron localizados en la cabeza y el proceso uncinado del páncreas. Los pacientes con diagnóstico preciso de insulinoma o gastrinoma fueron localizados en cabeza del páncreas en un 63% y 50%, respectivamente El tipo de TNE más frecuente fue el insulinoma (8 casos, 30%), el doble de la incidencia de los gastrinomas (15%). 12 casos (44%) fueron clasificados como TNE sin un origen definido ya que estos pacientes presentaban una imagen sonográfica sugestiva de lesión endocrina. No hay evidencia suficiente para relacionar estas dos variables (p-valor > 0,05), mas podemos evidenciar un patrón que puede repetirse en muestras sucesivas de mayor tamaño, respecto a la ubicación en la cabeza del páncreas, sobretodo en el caso de los insulinomas.

El tamaño de los TNE descritos es variable (p-valor de Kolmogorov >0,05), con porcentajes de 63% para los pacientes con tumores mayores de 20 mm y 37% para los pacientes con tumores menores de 20 mm (longitudinal o trasversalmente). (tabla 4)

En cuanto a las sugerencias y el seguimiento de los pacientes (tabla 5), encontramos que al 70% se les sugirió FNA, de los cuales a 6 se les realizó, a 3 no se le realizo la FNA y del resto no se obtuvo información. Se logró contactar a 10 pacientes de los cuales 2 fueron operados, 8 no han sido operados y a 16 pacientes no se les contactó.

DISCUSIÓN

Los TNE gastroenteropancreáticos son neoplasias raras. Pueden cursar como tumores funcionantes que causan síndromes clínicos clásicos debido al exceso de secreciones de hormonas gastrointestinales específicas o como tumores no funcionantes en pacientes asintomáticos. Los dos tumores clínicamente más importantes son el insulinoma y el gastrinoma. El manejo clínico de los pacientes con esos desordenes involucran usualmente la localización y remoción quirúrgica del tumor responsable. Muchas técnicas de imagen puede ser usadas para la localización, incluyendo el US pre e intra operatorio, la EE, la TAC, la RMN, la escintigrafía, la angiografía y la muestra venosa. Sin embargo, hay un conflicto, como es la relativa efectividad de esos procedimientos, pues la justificación de muchos de éstos se dificulta debido a sus altos costos y grado de penetración. 

La elección de la imagen preoperatoria es más controversial y depende del problema clínico, localización y la disponibilidad de técnicas de imagen. El US y la TAC helicoidal con contraste son los métodos de imagen preoperatoria más usadas debido a su relativo bajo costo y amplia disponibilidad(11). Bansal R. et al. concluyeron que la EE es altamente precisa en la localización de TNE pancreáticos, éste demostró su valor en un análisis de costo-efectividad cuando se usa tempranamente en la localización prequirúrgica, disminuyendo la necesidad de utilizar otros métodos adicionales invasivos, evitándose una morbilidad innecesaria y consumos de recursos innecesarios(7). Vick C. et al. reportaron que el US tiene una sensibilidad del 60% y para la EE fue más del 90%. La RMN tuvo una sensibilidad entre el 75%-100%, incluso más que la de la TAC, que está entre un 64%-82%. La angiografía y la muestra venosa reportaron una sensibilidad de 76%. La escintigrafía de los receptores de somastotatina tuvo una sensibilidad del 81%-88% con una significativa diferencia entre varios subtipos citológicos de tumores de células.

De los 27 pacientes que fueron referidos a nuestro centro, con una indicación de sospecha o diagnóstico de TNE, observamos que las dos terceras partes tenían alteración de las pruebas de laboratorio. A diferencia de estos dos grupos, los pacientes pacientes con diagnósticos de otros tumores endocrinos no presentaban alteración de las pruebas de laboratorio y su diagnóstico se basó en la imagen sonográfica de la ecoendoscopia basados en criterios ya establecidos en la literatura. En total, el 52% de los pacientes mostró alteraciones de las pruebas de laboratorio. Diagnosticamos por EE veinticuatro TNE, de los cuales no se especificó el tipo de TNE en 12 (44%), se diagnosticaron ocho (30%) insulinomas y cuatro gastrinomas (15%). La ubicación de estos TNE predomino en la cabeza del páncreas, uno de cada dos lesiones. Anderson M. et al, de 54 exploraciones ecoendoscópicas con confirmación histológica, localizaron correctamente 50 tumores (93%). 29 insulinomas, 18 gastrinomas, 1 glucagonoma, 1 carcinoide y un somatostinoma. El sitio más común de localización del los tumores fue la cabeza pancreática, 46 pacientes y un 71 % de los tumores fueron menores de 2,0 cm de diámetro(6). A diferencia de la literatura anterior y de Rosch T. et al, que encontraron una media en los TNE de 14 mm(14). Nosotros encontramos que en el 63% de los pacientes el diámetro de la lesión era mayor de 20 mm. A 19 pacientes (70%) se les sugirió la realización de PAF, de los cuales sólo a 6 se la realizaron (22%), es decir, uno de cada cuatro pacientes fue biopsiado en forma preoperatoria, de estos pacientes dos tuvieron indicación de sospecha de TNE y tres de otro tumor.  El diagnóstico EE reportó TNE en todos ellos y el resultado de anatomía patológica reportó dos lesiones endocrinas, un ADC metastático, un ADC neuroendocrino y un probable gastrinoma. De la experiencia venezolana Bandres D. y Sosa L. detectaron 7 pacientes (4 insulinomas, 2 gastrinomas y 1 no clasificado) por EE, con otros métodos de imágenes normales, concluyendo que la EE fue el mejor método de imagen para el diagnóstico de los TNE(15). Poleo R. y col. reportaron 2 casos clínicos de TNE diagnosticados por EE, considerando que la EE debe ser la técnica de elección, si lo que se desea es investigar la presencia de insulinomas antes de la intervención quirúrgica(16).

El ser un centro de referencia funcionó como un factor limitante para el seguimiento de los pacientes y para establecer una comparación con otros métodos de imágenes diagnósticos. Sin embargo, nuestro objetivo era demostrar el uso de la ecoendoscopia en la detección de lesiones sospechosas para tumor neuroendocrino en pacientes con imágenes previas dudosas convencionales. Uno de cada dos pacientes no presentó alteraciones bioquímicas lo cual favorece la presenciade lesiones no secretantes.

Concluimos que la ecoendoscopia es un método que puede utilizarse en la evaluación de la glándula pancreática cuando existe la sospecha o la certeza de una lesión endocrina, permitiendo su ubicación y descripción que nos ayudaría en la toma de una decisión terapéutica apropiada.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.- Gregory A, Kaltsas G, Michael Besser and Ashley B. Grossman: The Diagnosis and Medical Management of Advanced Neuroendocrine Tumors. Endocrine Reviews 2004; 25 (3): 458-511.        [ Links ]

2.- Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002; 14:38-4.        [ Links ]

3.- Kloppel G., Perren A., Heitz P. The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO Clasification. Annals of the New York Academy of Sciences 2004; Vol.1014:13.        [ Links ]

4.- Wamsteker E-J., Gauger P.G., Thompson N.W., Scheiman J.M. EUS detection of pancreatic endocrine tumors in symptomatic patients with type 1 multiple endocrine neoplasia. Gastrointes Endosc 2003; 58:531-5.        [ Links ]

5.- Fritsher-Ravens A. Endoscopic Ultrasound and Neuroendocrine Tumours of the Pancreas. J. Pancreas (online) 2004; 5(4):273-281.        [ Links ]

6- Anderson M., Carpenter S., Thompson N., et al. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. American Journal of Gastroenterology 2000Sep ; 95(9): 2271.        [ Links ]

7.- Bansal R., Tierney W., Carpenter S., Thompson N., Scheiman J. Cost effectiveness of EUS for preoperative localization of pancreatic endocrine tumors. Gastrointes Endosc 1999;49:19-25.        [ Links ]

8.- Lamberts S.W., Hofland L.J., Nobels F.R. Neuroendocrine tumor markers. Front Neuroendocrinol 2001; 22:309-339.        [ Links ]

9.- Terada M., Tsukaya T., Saito Y. Technical Advances and Future Developments in Endoscopic Ultrasonography. Endoscopy 1998; 30 (Suppl 1): A3 - A7.        [ Links ]

10.- Rosch T., Lightdale C.J., Botet J.F., Boyce G.A., Sivak M.V., Yasuda K., Heyder N., Palazzo L, Dancygier H., Schusdziarra V., Classen M. Localization of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasonography. N Engl J Med 1992; 326:1721-1726.        [ Links ]

11.- Gorman B. Imaging of gastrointestinal neuroendocrine tumors. Semen Ultrasound CT MR. 1995Aug; 16 (4): 331-41.        [ Links ]

12.- Vick C, Zech CJ, Höpfner S., Wagggershauser T., Reiser M. Imaging of neuroendocrine tumors of the pancreas. Radiologe 2003; 43 (4):293-300.        [ Links ]

13.- De Angelis C, Carucci P, Repici A, Rizzetto M. Endosonography in decision making and management of gastrointestinal endocrine tumors. Eur J Ultrasound. 1999Nov; 10(2-3):139-50.        [ Links ]

14.- Rosch T., Lightdale CJ., Botet JF., Boyce GA., Sivak MV., et al. Localization of pancreatic endocrine tumors by Endoscopic Ultrasonography. NEJM 1992; 326 (26): 1721-26.        [ Links ]

15.- Bandres D., Bracho V., Sosa L. Localización de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos con ultrasonido endoscópico: experiencia multicentrica en Venezuela. GEN 2001; vol. 55 (1): 29-33.        [ Links ]

16.- Poleo JR., Fogel R., Pedroza M., Bonilla Y. El ultrasonido endoscópico en el diagnóstico de los insulinomas. GEN 2000; vol. 54(1):44-52.        [ Links ] ]]> 1 2004 25 3 3 458-511 2 2002 14 38-4 3 2004 Vol.1014 13 4 2003 58 531-5 5 2004 5 4 4 273-281 6- Anderson M 2000 Se p 95 9 9 2271 7 1999 49 19-25 8 2001 22 309-339 9 1998 30 ^s1 ^s1 1 A3 - A7 10 1992 326 1721-1726 11 1995 Au g 16 4 4 331-41 12 2003 43 4 4 293-300 13 1999 No v 10 2-3 2-3 139-50 14 1992 326 26 26 1721-26 15 2001 55 1 1 29-33 16 2000 54 1 1 44-52