Dres. Garassini Miguel E. *, Rojas Beatriz**, Senior Merita***, Beker Bernardo****, Dagher Lucy*****, León Roberto******, Delgado María G. *******, Rodríguez Doris*******, Perazzo Rosalía*******, Carreño Luz********, Lecuna Pablo*********, Vetencourt Martha**********, Albornoz Andrés***********, Betancourt Cristóbal************, Fernández Saturnino*********, Ávila Nellys*************, Pernalette Beatriz**************, López Carmen E. ***************, Pestana Elena****************, Machado Irma V*****************.
*Instituto de Clínicas y Urología Tamanaco, Caracas. Venezuela.
**Hospital José María Vargas, Caracas. Venezuela.
***Hospital de Clínicas Caracas, Caracas. Venezuela.
****Centro Médico de Caracas, Caracas. Venezuela.
*****Policlínica Metropolitana, Caracas. Venezuela.
******Hospital Domingo Luciani e Instituto Médico La Floresta, Caracas. Venezuela.
*******Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas. Venezuela.
********Centro de Control de Cáncer Gastrointestinal Dr. Luis Anderson, San Cristóbal. Venezuela.
]]> *********Hospital Universitario de Caracas, Caracas. Venezuela.**********Hospital Antonio María Pineda, Barquisimeto. Venezuela.
***********Centro Clínico Buenaventura, Guarenas. Venezuela.
************Clínica Caroní, Puerto Ordaz. Venezuela.
*************Instituto de Hematología, Barquisimeto. Venezuela.
**************Hospital Militar Carlos Arvelo, Caracas. Venezuela.
***************Hospital de Niños J.M. de Los Ríos, Caracas. Venezuela.
****************Hospital San Juan de Dios, Caracas. Venezuela.
*****************Intediag-HV. Caracas. Venezuela.
RESUMEN
]]> De acuerdo a consensos científicos a nivel internacional el objetivo primordial en el tratamiento de la hepatitis crónica B (HCB) es actualmete lograr la supresión de la replicación viral de manera potente y en el menor tiempo posible. A continuación presentamos la experiencia clínica acumulada en Venezuela empleando el análogo nucleosido telbivudina en pacientes con HCB. Se analizaron 29 portadores con HCB, promedio de edad 44±17 años, con una proporción 2/1 sexo masculino/sexo femenino, 23 con HCB antígeno e positivo y 6 con HCB antígeno e negativo. Las variables escogidas de evaluación fueron la viremia (ADN VHB), el valor de ALT y la tolerancia al tratamiento. Durante un período promedio de tratamiento de 7,3 meses cada paciente recibió 600 mg diarios de telbivudina. 86,2% de ellos disminuyó significativamente la carga circulante de ADN VHB de 7,3±1,2 log10 copias/mL a 1,9±1,0 log10 copias/mL (p= 0,0001). Adicionalmente, se demostró disminución significativa de los valores de ALT, de un promedio de 4,3 veces a una media de 1,4 veces el límite superior normal (p=0,01). Exceptuando un paciente con elevación importante de creatin-quinasa y otro que se quejó de sensación de acidez, la tolerancia reportada fue muy buena. Es concluyente que la telbivudina indujo supresión de la carga viral en forma potente y temprana tanto en pacientes con HCB antígeno e positivo como antígeno e negativo, mejoró los valores de ALT y fue bien tolerada la dosis por la mayoría. La reducción de la carga viral a niveles incluso indetectables durante el primer año de tratamiento, debería contribuir a prevenir la emergencia temprana de cepas del VHB resistentes a esta droga antiviral.Palabras claves: hepatitis crónica B, telbivudina, ADN VHB.
SUMMARY
According to international scientific consensus, the fundamental goal in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) is currently to achieve suppression of the viral replication in a very potent way at the shortest possible time. It follows our clinical experience accomplished in Venezuela by using the nucleoside analog telbivudine in patients with CHB. We studied twenty-nine carriers with CHB, mean age of 44±17 years old, male/female ratio 2/1, 23 of them with e antigen positive CHB and the remaining 6 with e antigen negative CHB. We selected the viral load (HBV DNA), the ALT value and the treatment tolerance as the parameters to be assessed. During an average treatment period of 7,3 months each patient received 600 mg daily of telbivudine. 86.2% of them showed significant decreased of the circulating HBV DNA load, from 7.3±1.2 log10 copies/mL to 1.9±1.0 log10 copies/mL (p= 0.0001). In addition, a significant decrease of ALT values from a mean of 4.3 fold to 1.4 fold (p=0.01) was also demonstrated. The group of patients showed very good tolerance of the doses, except one who presented increased creatine kinase value and another one who complained from peptic symptoms. It is conclusive that Telbivudine induced early and potent viral suppression, either in e antigen positive or e antigen negative CHB, improved the ALT values and was very well-tolerated by the majority. The viral load reduction, even undetectable during the first year of treatment, should contribute to prevent the early emergency of resistant strains to this antiviral drug.
Key words: chronic hepatitis B, telbivudine, HBV DNA.
Recibido Sep. 2008. Revisado Nov. 2008. Aceptado Feb. 2009.
INTRODUCCIÓN
El conocimiento progresivo de la historia natural de la hepatitis crónica B (HCB), sus complicaciones y su tasa de morbi-mortalidad, incluyendo, carcinoma hepatocelular (CHC), ha hecho que el manejo y tratamiento de esta enfermedad haya variado desde los inicios de este siglo1. Así, la demostración de la relación directa entre la magnitud de la carga de ADN VHB en suero y, el riesgo relativo de cirrosis hepática y CHC centran, hoy en día, el control terapéutico de la HCB hacia objetivos precisos como lo son: la supresión de la replicación del virus, la disminución o detención de la necroinflamación del hígado, la mejoría histológica y la inducción de seroconversión hacia anticuerpo anti-eHB en portadores con HCB antígeno e positivo2,3.
Dentro de las drogas antivirales disponibles actualmente para el abordaje de la HCB, se encuentra la telbivudina, análogo nucleósido de la L-timidina, que demuestra ser supresor específico de la replicación del virus de hepatitis B (VHB) inhibiendo primordialmente la segunda cadena de ADN (cadena +, ADN-dependiente) durante la síntesis de ADN VHB4. Presentamos la experiencia acumulada en la práctica clínica entre el 2007 y el 2008, con el uso de telbivudina en HCB en Venezuela.
MATERIALES Y MÉTODOS
]]> Pacientes. Evaluamos 29 portadores de antígeno de superficie (AgsHB) con HCB y con valor de alanino-aminotransferasa (ALT) pre-tratamiento por lo menos superior a 1,3 veces el rango superior de lo normal, promedio de edad 44±17 años, edad mínima 17 años y máxima 72 años, con una proporción 2/1 sexo masculino/sexo femenino, 23 con HCB antígeno e positivo y 6 con HCB antígeno e negativo. Once pacientes tenían antecedente de tratamiento previo con interferón-pegilado-α2, 6 pacientes de haber recibido lamivudina y 3 pacientes adefovir dipivoxil. Nueve pacientes no habían recibido tratamiento previo alguno.El grupo completo, para el momento del estudio, tenía un período promedio de 7,3±2,5 meses recibiendo telbivudina (Sebivo™, Novartis de Venezuela), 600 mg diarios como monoterapia en 26 de ellos excepto en los 3 pacientes tratados con adefovir dipivoxil, 10 mg por día, a quienes se les adicionó la telbivudina a igual dosis de 600 mg diarios. El principal parámetro evaluado fue la medición de la carga viral. Adicionalmente, se incluyó el valor de alaninoaminotransferasa (ALT).
MÉTODOS
Cuantificación ADN VHB (carga viral). Las cargas virales fueron cuantificadas de manera uniforme mediante estuches PCR Artus HBV RG (Qiagen-Taqman, Hamburgo, Alemania) usando el sistema tiempo real Rotor-Gene 3000 (Corbett Research, Sydney, Australia), descrito previamente5. Los resultados se expresaron en logaritmo10 de copias de ADN VHB /mL (log10 copias/mL). Análisis estadístico. Para la comparación de resultados tanto de la carga viral como de los valores de ALT, se aplicó la prueba t pareada de Student, 95% de intervalo de confianza. Se verificó el ajuste de los datos a una distribución normal aplicando el método de Kolmogorov y Smirnov mediante el uso del software Graphpad Instat para Window versión 305.
RESULTADOS
Cuantificación de ADN VHB (carga viral circulante o carga viral). Se obtuvo una disminución significativa de la carga viral en 25 de los 29 pacientes (86,2 %) portadores de HCB con supresión significativa de la replicación viral como se demuestra en la Figura 1. La carga viral promedio pre-tratamiento fue de 7,3±1,2 log-10copias/mL y la carga viral promedio post-tratamiento fue de 1,9±1,0 (p= 0,0001). Esta respuesta fue obtenida tanto en pacientes con HCB antígeno e positivo como en aquellos con HCB antígeno e negativo (p= 0,0001), esta última diagramada en la Figura 2. En el grupo completo tratado durante un promedio de 7,3 meses se obtuvo reducción de la carga viral de 5 log10 copias/mL. Los 4 pacientes que no respondieron a la telbivudina, 2 identificados a los 3 meses de la terapia y 2 a los 8 meses de la misma, habían recibido lamivudina previamente durante un período de al menos 2 años, solo 1 de ellos en forma irregular.
El valor de ALT promedio pre-tratamiento fue de 4,3 + 2,9 veces el rango superior del valor normal, disminuyendo con la terapia con telbivudina a 1,4 + 0,5 veces dicho valor (p=0,01). Tolerancia. El 93 % de los pacientes toleraron la droga en forma efectiva. En un paciente fue necesario suspender el tratamiento por aumento de los valores de creatin-quinasa (después de haber logrado ya al tercer mes de tratamiento con telbivudina reducción significativa de la carga viral). Otro paciente se quejó de síntomas dispépticos tipo acidez, pero hasta el presente ha tolerado bien el tratamiento.
DISCUSIÓN
]]> La replicación continua del virus de la Hepatitis B es el factor de riesgo más importante para la progresión de la enfermedad hacia la cirrosis y el desarrollo de CHC6 De allí que los diferentes regímenes de tratamiento lo que intentan lograr es, primordialmente, disminuir esta actividad replicativa tanto en el paciente infectado con el virus de hepatitis B salvaje (antígeno e positivo) como aquellos infectados con la variante antígeno e negativo (mutante core:precore).En ambas circunstancias el parámetro ADN VHB parece comportarse como el principal promotor de las complicaciones nombradas. Por lo anterior, los diferentes consensos y autores coinciden que el objetivo prioritario del tratamiento en la HCB es, hasta el presente, el tratar de suprimir significativamente los niveles séricos de ADN VHB7,8,9.
Desde el 2007 se encuentra disponible en Venezuela la telbivudina (ß-L-2´-deoxitimidina, LdT), análogo nucleósido que inhibe en forma altamente selectiva la síntesis de ADN del VHB10. Paralelamente con la aparición de nuevos antivirales contra el VHB, el consenso de EE.UU., el de los países de Asia y del Pacífico así como el Latinoamericano establecen la cuantificación de la viremia como parámetro primario basal pre-tratamiento7,8,11. Dentro de este contexto, múltiples ensayos clínicos internacionales muestran la eficacia de la telbivudina para decrecer en forma significativa la carga viral teniendo una actividad supresora mayor que la lamivudina y el adefovir-dipivoxil12,13. Por ejemplo, Lai y col demostraron que la proporción de supresión viral iniciada en períodos de terapia tan tempranos como 12 y 24 semanas era superior para telbivudina en comparación con lamivudina, logrando una reducción primaria de hasta 5,7 log10 copias/mL de la carga viral en pacientes con HCB antígeno e positivo o negativo13. Nuestra experiencia clínica con el uso de telbivudina reproduce estos resultados, confirmando que esta droga antiviral suprime significativamente la carga circulante de ADN VHB antes de haberse cumplido el primer año de tratamiento. Nuestro grupo de pacientes tanto con HCB antígeno e positivo como con HCB antígeno e negativo, respondió terapéuticamente disminuyendo en promedio más de 5 log10 copias/mL, la mayoría antes de los 7 meses de terapia. Así mismo, los pacientes en telbivudina decrecieron el valor de ALT lo que traduce mejoría bioquímica del proceso necroinflamatorio hepático. La evidencia sugiere que este tipo de respuesta reduciría el daño hepático y aminoraría la progresión a cirrosis y la incidencia de CHC en este grupo de pacientes. Más aún, lograr disminuir los dinteles de ADN VHB en los primeros 6 a 12 meses de terapia antiviral, se ha asociado con una mayor eficacia de la droga subsecuentemente, es decir, luego de la primera respuesta, así como con menor emergencia de cepas resistentes13, 14. En este sentido, los 4 pacientes que no respondieron a la telbivudina habían recibido previamente lamivudina como monoterapia. Sin embargo, los restantes 2 casos que habían recibido lamivudina lograron responder a la telbivudina en forma significativa. En los pacientes con resistencia genotípica a la telbivudina la mutación dominante es la M204I mientras que en los receptores de lamivudina el patrón dominante es tanto M204I como L180M/M204V la cual no se asocia a la terapia con telbivudina15,16, por lo que se puede inferir ausencia de resistencia cruzada en estos 2 pacientes respondedores. La telbivudina indujo supresión viral al adicionarse a los 3 pacientes tratados con adefovir evidenciándose que esta combinación es efectiva in vivo. Es más, estudios in vitro indican que la telbivudina puede ser activa contra cepas del VHB resistentes al adefovir16.
En nuestro estudio, una paciente requirió la suspensión de la droga por presentar cifras elevadas de la enzima creatinin-quinasa. Este evento adverso que se ha reportado con otros anti-virales15,16, no necesariamente traduce la presencia de miopatía. De hecho, esta paciente no refirió mialgias u otro síntoma de compromiso muscular no obstante el incremento enzimático detectado.
En conclusión, nuestros resultados demuestran la potente capacidad temprana supresora de la telbivudina sobre la replicación del VHB lo que sugiere que esta droga representa una alternativa terapéutica válida y que podría ser de gran utilidad para el manejo de los pacientes infectados crónicamente con este virus.
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