Dr. Ortiz M, Andrés G*
*Servicio de Medicina Interna, Departamento de Gastroenterología Hospital Jesús Yerena, Lidice Caracas, Venezuela
Para cualquier información o separata contactar a él: Dr. Ortiz M, Andrés Correo-e: drandresortizmd@yahoo.com
RESUMEN
En ésta revisión se analizan los posibles usos de los probióticos en el trata miento del síndrome de intestino irritable, evaluando la fisiología de la barrera intestinal, la interacción de la microbiota con dicha barrera y su repercusión en el sistema inmune y sobre el sistema nerviosos tanto autonómico como el sistema nerviosos central. Además, se analizan los distintos mecanismos fisiopatológico del mismo, y los mecanismos de acción de los probióticos, para posteriormente analizar su posible uso para la mejoría sintomática de los pacientes con síndrome de intestino irritable.
Palabras claves: síndrome de intestino irritable, probióticos, tratamiento
SUMMARY
This review article analyzes the possible uses of probiotics in the treatment of the irritable bowel syndrome, evaluating the physiology of the intestinal barrier, the interactions of the microbiota with this barrier and itÊs repercussions on the immune system and on the autonomic and central nervous systems. Furthermore, it analyzes the different physiopathologic mechanisms of the irritable bowel syndrome, and the mechanism of action of the probiotics, and analyzes the possible use of probiotics for symptomatic improvement of the patients with irritable bowel syndrome.
Key words:
irritable bowel syndrome, probiotics, treatment. ]]> Fecha de Recepción Sep. 2008 Fecha de Revisión Nov. 2008 Fecha de Aprobación Mar. 2009Reportes referente al el síndrome de intestino irritable (SII), han aparecido en las publicaciones médicas desde el siglo XIX(1). El primer concepto moderno fue propuesto en los años 60 del siglo pasado por Chaudhary y Truelove(2). Ellos describieron muchos de los síntomas claves, además observaron que aproximadamente una cuarta parte de la diarrea en pacientes comenzaba con una infección entérica, sugiriendo por primera vez un fenómeno post infeccioso.
Actualmente los trastornos funcionales digestivos suponen una parte muy importante de la patología gastrointestinal, siendo la mas frecuente causa de referencia a gastroenterólogos en países desarrollados, afectando al 10-20% de la población(3). Durante las últimas décadas el interés por los trastornos funcionales digestivos ha crecido de forma notable y se ha avanzado en su conocimiento fisiopatológico y manejo terapéutico. Además, los trastornos funcionales digestivos han pasado de ser meros diagnósticos de exclusión a entidades clínicamente específicas con criterios diagnósticos precisos. De esta manera, nacieron los „criterios de Roma III‰ que fueron presentados en Digestive Disease Week del 2006 y que se recogen en el volumen de Abril del mismo año de Gastroenterology(4) así como en un libro publicado a tal efecto(5). El proceso de elaboración de los criterios de Roma III duró 5 años y participaron para su elaboración un total de 87 expertos sobre los distintos temas.De ésta manera, se define actualmente el síndrome de intestino irritable como: Dolor o molestia abdominal recurrente al menos 3 días por mes in los últimos 3 meses asociado a dos o más de los siguientes:
1. Mejora con la defecación.
2. Comienzo asociado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones.
3. Comienzo asociado con un cambio en la consistencia de las deposiciones. Los criterios deben cumplirse durante los últimos 3 meses y los síntomas haber comenzado un mínimo de 6 meses antes del diagnóstico(4).
EPIDEMIOLOGÍA
El SII es extremadamente frecuente, afectando un 24% de mujeres y 19% de hombre de la población adulta en EEUU y Europa(6). Estos hallazgos reflejan el tremendo impacto del SII en costos sociales debido costos hospitalarios, consumo de medicamentos y ausentismo laboral. Se ha estimado que los costos sociales indirectos por SII son similares a aquellos reportados por la influenza(7). El SII es comúnmente descrito como una entidad femenina. De hecho, se describe que afecta a las mujeres en una proporción
2:1 con respecto a los hombres(8). La razón por esta predilección por el sexo femenino, se desconoce, pero factores sociales y culturales, pueden afectar éstas cifras(9). Se ha observado una mayor prevalencia de la enfermedad en poblaciones de bajo recursos, comparado con los de mayores ingresos: 8-16% de la población de EEUU con ingresos menores de 20.000$ padecen del SII, comparado con un 3-5% de la población con ingresos anuales de más de 75.000 $(10).
]]> Los datos epidemiológicos en Venezuela son similares a los de la literatura mundial. En el estudio sobre la prevalencia del SII en la población venezolana con dolor abdominal, por los doctores Jenny Romero, Saturnino Fernández, Miroslava Grillo y colaboradores, publicado en GEN en el año 2006(11), en donde se estudiaron 1.500 pacientes de las ciudades de Caracas, Maracay, Valencia, Maracaibo, Puerto Ordaz y Puerto La Cruz / Barcelona, encontró una prevalencia de SII del 59% en pacientes portadores de dolor abdominal, cumpliendo con los criterios diagnostico de Roma II, con una distribución en relación al sexo, de 53% femenino y 47% masculino. Se encontraron diferencias regionales en cuanto a los cambios de hábitos intestinales, siendo éstos mas frecuentes en las ciudades de Caracas (82%) y Puerto La Cruz / Barcelona con 85%. Los cambios experimentados en la frecuencia de las evacuaciones correspondieron en igual número a la diarrea y al estreñimiento (33%), seguidos muy de cerca por la forma alternante (27%).INTERACCIÓN DE LA MICROBIOTA CON EL EPITELIO INTESTINAL Y EL SISTEMA INMUNE
La mucosa intestinal, con un área que supera los 300 mt2, está continuamente expuesta a una plétora de antígenos foráneos, de origen bacteriano y de la dieta. Para garantizar una función absortiva intestinal normal, es necesario un balance y homeostasis en la mucosa intestinal. Para ello se necesita una regulación estrecha de la barrera epitelial intestinal, que permita la eficiente absorción de nutrientes sin provocar una reacción inmune adversa, pero que a su vez, proteja al huésped de agentes potencialmente dañinos. Para manejar estas funciones conflictivas, ha evolucionado en la mucosa intestinal, un sistema de control extremadamente complejo, el cual provee tolerancia inmunológica sobre algunos antígenos, mientras asegura protección contra patógenos potenciales(12).
En la luz intestinal existe un complejo eco sistema de aproximadamente 500 especies bacterianas que colonizan el tracto gastrointestinal poco después del nacimiento y que mantienen su composición relativamente constante a través de la vida. La cantidad de bacterias van en aumento desde el estomago, que prácticamente es estéril, pasando por el yeyuno, con un recuento de aprox 104-5 unidades formadoras de colonias (UFC), seguido de 109-10 UFC en la válvula ileo cecal, hasta el colon con unas 1012-15 UFC(13).
La microbiota o microflora gastrointestinal a su vez está compuesta por la flora luminar, (bacterias dispersas en las heces liquidas), y la flora asociada a la mucosa, (bacterias adheridas a la capa mucosa adyacente a el epitelio intestinal).
Estos dos ecosistemas tienen micro ambientes distintivos y funciones particulares: la microflora luminar forma la mayoría de las bacterias del tracto gastrointestinal, y juegan un papel importante el la fermentación de carbohidratos y formación de gas, mientras que la microbiota asociada a la mucosa, aunque menor en numero, tienen el potencial de influir sobre el huésped, vía interacción con el sistema inmune
(14).La barrera intestinal está compuesta por una membrana basal sobre la que se distribuye una capa de células alineadas unas al lado de las otras formando la mucosa gastrointestinal; y por encima de ésta, hacia la luz del intestino, una capa mucosa, formada por glicoproteínas secretadas por las propias células epiteliales(15).
Las células epiteliales representan una interfase entre el huésped y el medio ambiente (luz intestinal), y están equipadas con una serie de modificaciones estructurales y biomecánicas para la realización de éstas funciones(16). Poseen modificaciones estructurales hacia el polo apical o hacia la luz del intestino (microvellosidades, producción de moco, secreción iónica, conjunciones intercelulares) para permitir la interacción con el ambiente luminar rico en microorganismos. Las superficies basales y laterales, están optimizadas para la interacción con el huésped propiamente dicho(17). Entre las bacterias del lumen y el huésped hay un complicado sistema de comunicación, el cual tiene como resultado respuestas especificas en el huésped. Las células epiteliales están equipadas con receptores transmembrana e intracitoplasmáticos llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRRs por sus siglas en inglés) que reconocen ligandos macromoleculares microbianos, llamados patrones moleculares asociados a bacterias (MAMPs por sus siglas en inglés). Los PRRs incluyen receptores transmemebrana (TLRs por sus siglas en inglés) que analizan el espacio extracelular y los receptores intracitoplasmáticos (NLRs por sus siglas en inglés) que sondean el espacio intracitoplasmático. La activación de estos receptores por MAMPs desencadena múltiples sistemas de señalización en las células epiteliales generando procesos trasncripcionales y post transcripcionales, los cuales van a determinar una respuesta citoprotectora, inflamatoria o de apoptosis celular(17).
Las respuestas inflamatorias están mediadas por un vasto sistema inmune intestinal, entrelazado en el epitelio intestinal que se compone por el tejido linfoide difuso, las placas de Peyer y los nódulos linfáticos. Adicionalmente, existen las células transportadoras especializadas, compuestas por células M y las células dendríticas, ubicadas cerca de la superficie, que son responsables de la captación activa de antígenos solubles y de microorganismos en el lumen intestinal. Esto permite el posterior reconocimiento por parte de los nódulos linfáticos adyacentes, lo que induce a una respuesta inmunológica proinflamatoria o de tolerancia, según sea el caso(12).
El complejo sistema de reconocimiento, capaz de discriminar entre bacterias patógenas y bacterias inofensivas, está a cargo del sistema inmune innato. Los receptores de patógenos se expresan en la superficie tanto de las células epiteliales intestinales como en células presentadoras de antígenos como las células dendríticas y los macrófagos(18).
]]> NEUROFISIOLOLOGÍA DE LA FUNCIÓN GASTROINTESTINALSe ha propuesto un modelo de eje cerebro -
tracto digestivo ("gut-brain axis") para describir como el sistema nervioso entérico, el autonómico y el central interactúan con el eje hipotalámico -hiposifiario en la salud y la enfermedad(19). El sistema nervioso entérico, rama del autónomo, funciona como un mini cerebro local, controlando las funciones del el sistema digestivo. Las neuronas de los ganglios en el sistema nervioso entérico se interconectan por sinapsis química, formando así un sistema nervioso independiente con mecanismos para la integración y procesamiento de la información parecidos a los del cerebro y medula espinal. Al igual que en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso entérico tiene interneuronas y motoneuronas interconectadas entre si, formando redes neuronales funcionales. Las neuronas sensitivas, interneuronas y motoneuronas están conectadas por sinapsis química para el flujo direccional de información desde las neuronas sensitivas hacia los circuitos de interneuronas integrativos, de donde la información pasa hacia las motoneuronas y de allí a los sistemas efectores. El sistema nervioso entérico organiza y coordina la actividad de cada sistema efector para una respuesta coordinada en todo el órgano efector. Existe una comunicación bidireccional entre el sistema nervioso entérico y el SNC(20).También hay evidencia de la existencia de comunicación del sistema nervioso entérico con el sistema inmune, en la llamada intercomunicación inmuno neuronal. Señales químicas del sistema inmune entérico y de células inflamatorias, por su cercanía con el sistema nervioso entérico, son capaces de activar una respuesta neuronal como reacción a circunstancias adversas en la luz intestinal. Los mecanismos de comunicación, son de naturaleza química (paracrinas), e incluye funciones sensitivas especializadas de los mastocitos en el epitelio intestinal para reconocimiento de antígenos patógenos y la capacidad del sistema nervioso entérico de captar e interpretar las respuestas evocadas por dichos antígenos en los mastocitos(21). La integración neuro inmunal comienza la detección inmunológica y progresa secuencialmente con la transferencia de la señal
al sistema nervioso entérico, seguido por la interpretación y posterior reacción de secreción mucosal o motor de propulsión, que culmina en la eliminación del patógeno del lumen intestinal. Este sistema representa la primera línea de defensa contra invasión de patógenos foráneos a la barrera epitelial(20,21).MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS PROPUESTOS EN EL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE
La etiología del síndrome de intestino irritable es multifactorial, debido a una o mas anormalidades, incluyendo trastornos de la motilidad intestinal, hipersensibilidad visceral, alteraciones del eje cerebro - tracto digestivo, intolerancia alimentaria, alteraciones cualitativa y/o cuantitativa de la microflora y cambios post infecciosos y/o inflamatorios de la mucosa intestinal(22).
Pimentel y colaboradores(23,24) encontraron una prevalencia de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado en un 38-84 % de pacientes con SII, y planteó éste como factor importante en la génesis del SII. Dichos resultado fueron obtenidos utilizando pruebas de detección de hidrogeno en el aliento, las cuales son pruebas indirectas de sobrecrecimiento bacteriano con una baja sensibilidad y especificidad. Se basan en el hecho de que no hay otra fuente de hidrogeno en el humano que el metabolismo bacteriano de carbohidratos. Existen diversas fuentes de error en estas pruebas como la presencia de bacterias no productoras de gas, dando falsos negativo, malabsorción de carbohidratos con pruebas falsas positivas por fermentación colónica, y trastornos motores, en donde el retraso del vaciamiento gástrico puede causar falsos negativos, y la no adhesión a la dieta baja en carbohidratos el día antes de la prueba, puede dar un falso positivo(25).
Posteriormente, Posserud y colaboradores(26), a través de cultivos de aspirado de intestino delgado de pacientes con SII en comparación con las muestras tomadas a pacientes sanos, no encontró evidencia de sobrecrecimiento bacteriano en pacientes con SII, contradiciendo asociación entre el SII y el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.
Hay evidencias de la activación del sistema inmune intestinal en pacientes con SII. Se han encontrado aumento de las concentraciones de linfocitos intraepiteliales y de mastocitos en pacientes con SII y en particular en aquellos con SII post infeccioso(27). Además, hay evidencia de un incremento de los mastocitos intraepiteliales intestinales conlleva directamente a un aumento de la excitación de neuronas del sistema nervioso entérico(28).
Se ha planteado el antecedente de gastroenteritis como un factor de riesgo para el posterior desarrollo de SII, posiblemente por la activación persistente del sistema inmune del huésped o a través de alteraciones de la microbiota intestinal. Un estudio longitudinal monitoreó las secuelas a largo plazo de una epidemia de gastroenteritis por aguas contaminadas en Canadá. A los dos años, la incidencia de SII fue de 32,2% en residentes con antecedentes de gastroenteritis comparado con un 10,2% de aquellos que no la padecieron(29). Posteriormente, en un estudio retrospectivo en España, se encontró que el riesgo de SII en individuos con antecedentes de gastroenteritis fue el doble del de la población general. Trastornos psicológicos previos, dispepsia y el uso prolongado de antibióticos después del episodio de gastroenteritis, fueron todos asociados a un mayor riesgo de desarrollo de SII(30).
Además de estos factores desencadenantes, se ha planteado que alteraciones cualitativas de la microflora bacteriana intestinal, pudiera influir sobre la patogénesis del SII, siendo la disminución relativa de la población de bifidobacterias las responsables de éste hecho. A través de técnicas modernas de biología molecular, en contraste de cultivos de muestras de heces utilizados en estudios previos, se han descrito cambios significativos en la composición de la microflora de pacientes con SII comparado con la de pacientes sanos(31).
]]> La dismotilidad ha sido considerada desde hace mucho tiempo como un factor en la fisiopatología del SII, tal como lo sugiere el uso en el pasado de términos como „colon espástico‰ para describir lo que actualmente se conoce como SII. De ésta manera se mantenía que espasmos intestinales u otras actividades contráctiles anormales conllevaba al desarrollo de síntomas en el SII(32). Observaciones sobre el manejo del gas en el intestino con pacientes con SII. El gas inyectado en el intestino delgado fue evacuado rápidamente en voluntarios normales y en pacientes con SII, la misma cantidad de gas inyectado, originó retención de gas, síntomas y distensión abdominal(33).Hechos éstos, reversibles, con la administración de procinéticos(34).
La hiperalgesia visceral, el fenómeno en que un estimulo que normalmente no genera dolor, es capaz de general sensaciones dolorosas, ha sido señalado observado en pacientes con SII. La hipersensibilidad visceral, la hiperalgesia visceral y el dolor viscero- somático referido (el fenómeno en el que un estimulo es referido a un área amplia), han sido confirmados en SII utilizando una variedad de métodos y bajo condiciones experimentales controladas(35).
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS PROBIÓTICOS
Los prebióticos son organismos vivos que benefician la salud de un huésped en cantidades adecuadas(36). Se han propuesto varios mecanismos para explicar la acción de los probióticos. En la prevención y tratamiento de las infecciones gastrointestinales, se ha planteado una combinación entre la competencia directa con las bacterias patógenas en el intestino y una inmuno modulación. Además, los probióticos pueden contribuir a una regulación del proceso inflamatorio al balancear la generación de citokinas pro y anti inflamatorias, además de reducir la carga antigénica de los alimentos, por la degradación y modificación de macro moléculas en el intestino(37). Estudios con diversos probióticos, incluyendo la mezcla VSL#3 y L. plantarum, han mostrado que éstos mejoran la función de barrera epitelial ante agentes como la salmonella(38).
Muchos probióticos como los Lactobacillus spp. fermentan polisacáridos no absorbidos para generar ácidos grasos de cadena corta, incluyendo el ácido láctico. Esto acidifica el contenido del colon, lo que trae como consecuencia la inhibición de algunas bacterias y permite el florecimiento de otras(39). Además, también pueden alterar la respuesta de la mucosa el estrés. En modelos animales del SII, el estrés puede conllevar a incrementar la permeabilidad y traslocación bacteriana vía activación de mastocitos. Esta permeabilidad incrementada y su hipersensibilidad asociada, puede inhibirse con la administración de probióticos como el L. paracasei(40).
Se ha descrito un efecto inmuno modulador con la administración de probióticos. En modelos de colitis experimentales, se ha observado que la administración de probióticos inhibe la respuesta inflamatoria(41). Este efecto pude ser consecuencia directa de la alteración de la microbiota local o indirecta al mejorar la función de barrera epitelial, reduciendo así la habilidad de las bacterias comensales de activar el sistema inmune. La hipersensibilidad visceral, también puede ser modificado por la administración de probióticos, al ver la el incremento de la expresión de los receptores opioides y canabinoides en animales normales, con la administración de L. acidophilus(42).
UTILIDAD DE LOS PROBIÓTICOS EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE
En un meta análisis publicado por Hoveyda N y colaboradores(43) publicado en febrero del 2009, fueron seleccionados 497 estudios, y cumplieron con los criterios de selección (estudios controlados ramdomizados que comparaban el efecto del tratamiento con prebióticos independientemente, dosis y duración, con placebo en pacientes con SII) solo 14 de ellos. En pacientes con SII, el uso de probioticos mostró una modesta mejoría de la sintomatología en general, utilizando tanto data continua como dicótoma. Utilizando data dicótoma, los probióticos también mejoraron síntomas de dolor abdominal, flatulencias y distensión abdominal. Por el contrario, utilizando data continua, la mejoría de éstos síntomas no fue estadísticamente significativa.
En otro meta análisis por Brenner y colaboradores(44), publicado en Abril del 2009 identificó 4648 estudios con los criterios de ser estudios ramdomizados, en pacientes adultos con SII por criterios de Manning o Roma II, utilizando un prebiótico solo o combinación de ellos comparados con placebo, con mejoría de síntomas del SII. De éstos solo 16 estudios cumplieron con los criterios de selección del estudio. Los probioticos utilizados en estos estudios fueron muy variables, incluyendo la preparación VSL#3 (tres especies de Bifidobacterium, cuatro especies de Lactobacillus y una de Streptococcussalivarius), preparados comerciales con 29 microorganismos y un componente pre biótico, SCM III (Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus helveticus ,y Bi dobacterium sp.), así como multiples especies de Lactobacillus y Bifidobacterium. Cuando una se realizó una evaluación rigurosa de la metodología y diseño estadístico de estos estudios, solo un prebiótico, Bifidobacterium infantis mostró eficacia repetidas veces(44).
]]> Es comúnmente aceptado que la eficacia de los probióticos puede ser debido a propiedades inherentes a cepas individuales, y el impacto de Bifidobacterium infantis en el proceso inflamatorio podría explicar porqué tiene un efecto beneficioso en el tratamiento del SII. Estudios realizados con este probiótico, muestran disminución de niveles de citokinas proinflamatorias como Il-10, IL-12, factor de necrosis tumoral α e interferón en los folículos linfoides del intestino delgado. Estos hallazgos soportan la teoría de que los mecanismos de mejoría de la sintomatología en pacientes que reciben Bifidobacterium infantis parece ser la reducción del estado pro inflamatorio(44).Dado el perfil de seguridad, los probióticos, en caso de ser efectivos, serían a simple vista una opción atractiva como potencial manipulador de la flora intestinal en SII. Varios factores complican la interpretación de estudios clínicos de preparaciones de probióticos en SII: muchos estudios han tenido poca fuerza estadística e incluso, algunos estudios previos no fueron controlados y tampoco fueron ciegos. Además de esto, los resultados entre estudios son difíciles de comparar debido a las diferencias en el diseño de los estudios, uso de puntos finales diferentes y no validados, así como diferencias en la dosis de los probióticos y las cepas. A pesar de ello, ha habido alguna, aunque no consistente, evidencia de mejoría de síntomas en SII. Algunos probióticos o cócteles de ellos tienen efectos beneficiosos sobre solamente distensión y flatulencias, otros mejoran el dolor y disconfort (Lactobacillus acidophilus), otros como Bifidobacterium animalis tienen efectivos primordialmente entre paciente con estreñimiento y una cepa única, la de Bifidobacterium infantis 35624 ha mostrado mejoría sintomática global(45).
CONCLUSION
El síndrome de intestino irritable es una entidad sumamente frecuente, que afecta hasta un 24% de la población adulta y es una de las primeras causa de referencia al gastroenterólogo. Es una patología compleja con múltiples factores fisiopatológico incluyendo trastornos de la motilidad intestinal, hipersensibilidad visceral, alteraciones del eje cerebro - tracto digestivo, intolerancia alimentaria, alteraciones cualitativa y/o cuantitativa de la microflora y cambios post infecciosos y/o inflamatorios de la mucosa intestinal.
Los probióticos tienen un amplio espectro en cuanto su mecanismo de acción, influyendo sobre la motilidad intestina, el estado proinflamatorio, mejora la barrera intestinal y pueden mejorar la hipersensibilidad en pacientes con SII. Por ello, han sido ampliamente estudiados como potenciales armas terapéuticas en esta compleja patología.
Los resultados han sido conservadores, pero a pesar de ellos, hay evidencias sobre su uso en la mejoría de síntomas específicos y globales en pacientes con SII. Además de ello, su relativo bajo costo y su perfil de seguridad, hacen de los probióticos un arma más en el arsenal terapéutico del SII.
Actualmente es evidente que el SII no es una enfermedad única, sino más bien un complejo de síntomas bien caracterizados, que relaciona síntomas con una variedad de determinantes fisiológicos de base, que van desde el intestino hasta el cerebro y de regreso. Por ende, una bala única mágica para ésta patología en poco probable. Tratamientos en el futuro serán utilizados solos o en combinación para apuntar el determinante fisiológico que sea único para cada paciente individual(46).
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