Inhibidores de bomba, posibles consecuencias de su uso a largo plazo
Gisela Pérez Hoyer,1 Leopoldo Pérez Machado
2 1 Gastroenterólogo UCV, Caracas Venezuela.2 Gastroenterólogo, MASVG, FACG, FACP. Unidad de Gastroenterología 2006-8, Caracas Venezuela.
Resumen
El uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) es uno de los pilares en el tratamiento de las enfermedades asociadas a la presencia de ácido gástrico. Su empleo masivo, a nivel mundial, ha permitido el conocimiento de algunos efectos secundarios que deben tomarse en cuenta. A pesar de que ellos no están totalmente relacionados, se discuten los mismos. Los IBP deben utilizarse con estricta indicación y por el menor lapso de tiempo posible.
Summary
Use of proton pump inhibitors (PPI) thus obtaining control of gastric secretion, is one of the basis in therapy for acid related gastric disorders. Worldwide and indiscriminate use has revealed certain side effects that should be recognized. Although certain doubts may be observed, we discuss them. IBP’s should be employed under strict indications and in as a short time as possible.
La presencia de ácido producido por las células parietales del estómago como consecuencia del estímulo de la Gastrina, de la Acetilcolina e Histamina es una de las características del proceso digestivo en el humano. El HCl, es un ácido fuerte, secretado por las células parietales, que en condiciones de salud produce el comienzo digestivo en el estómago y la digestión de los péptidos al permitir que el pepsinógeno secretado por las células gástricas se transforme en pepsina. Además se segregan en éste órgano: mucina, bicarbonato, factor intrínseco, prostaglandinas, otros péptidos regulatorios y mensajeros químicos.1
]]> Baron2 atribuye al Flamengo Jean Baptiste von Helmont, en el siglo 17, la primera descripción de que el estómago secretaba ácido. William Beaumont3 en 1825-6 con sus trabajos en un paciente-Alexis St Martin, quien tenía una fístula gastrocutánea, demostró que la secreción ácida, variaba considerablemente por diversas causas, y que su incremento producía cambios en la mucosa gástrica. Desde entonces se ha identificado al ácido secretado como uno de los factores que inician y pueden perpetuar el proceso ulceroso y la enfermedad por reflujo Gastroesofágico (ERGE).Poco se ha documentado, excepto quizas en el Sindrome de Zollinger Ellison, que una secreción excesiva de ácido sea la causa de las diversas patologías relacionada con la úlcera péptica ni la ERGE; por lo general la secreción ácida en estas condiciones suele ser normal e incluso baja.4 Desde que se identificó por radiografía la úlcera péptica, comenzó a intentarse su terapéutica con medidas que disminuyeran la secreción ácida. Dieta y los anticolinérgicos constituían el fundamento del tratamiento. Al comenzar a realizarse estudios controlados y recientemente con la Medicina basada en Evidencia se determinó el escaso efecto de dieta-s en ése tratamiento. Medidas para controlar la secreción de ácido de manera efectiva experimentaron un gran avance con el desarrollo y aplicación de los H-2 bloqueadores (B-H2) por Black y col.5 en 1972 y con el desarrollo de la cimetidina como efectiva para tratar la úlcera péptica benigna.6 Posteriormente7 la inhibición de la Atpasa h/k bloqueando el transporte celular final de Hidrogeniones hacia la luz glandular permitió el desarrollo de los inhibidores de bomba de protones (IBP) obteniéndose así, una manera altamente efectiva para controlar el ph intragástrico y llevarlo a niveles que permiten el control sintomático y cicatrización de la úlcera péptica benigna y la ERGE. La terapia con IBP disminuye la secreción de HCl, y la secreción de somatostatina de la células D antrales, con aumento en la secreción de gastrina. La hipergastrinemia produce hiperplasia de las células oxinticas, de la células parietales, dilatación glandular y estímulo de las células enterocromafines.8
USO Y ABUSO DE IBP, SUS POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS
En los Estados Unidos se estima que durante el año 2.008 se expendieron 119 millones de prescripciones para IBP a un costo de 13,6 billones de Dólares,9 ya hemos señalado, que la efectividad de los IBP es indiscutible cuando se administran con indicación precisa y por el tiempo adecuado. Quienes ejercemos Medicina en Venezuela, estamos familiarizados con el término "protector gástrico"; es excepcional un paciente que ingresa a una emergencia y no le administran por vía intravenosa un IBP; eso también sucede con casi todos los pacientes hospitalizados y si es en Terapia Intensiva aun más. Cabe entonces la pregunta: son los IBP "protectores gástricos"?.
La respuesta, es sencilla: NO, solo son inhibidores de la secreción ácida: el proceso de protección fisiológica de la mucosa gástrica
es mucho más complejo e incluye entre otros, secreción mucosa, microcirculación capilar y la secreción de oxido nítrico.Deben entonces, emplearse los IBP de una manera empírica porque son una solución a problemas digestivos que no hemos diagnosticado?, porque son "preventivos"?, la respuesta de nuevo es NO.
Cuales pudieran ser las indicaciones donde su uso está definido:
1- Enfermedad por reflujo Gastroesofágico.
2- Enfermedad ulceropéptica benigna.
3- Tratamiento con antibióticos de la infección por Helicobacter Pylori, incluyendo "maltoma".
]]> 4- Sindrome de Zollinger Ellison.5- Para cicatrizar zonas lesionadas en Esofagitis Eosinofílica.
6- Puede ser necesario utilizar AINE en pacientes en anticoagulación, con tratamiento esteroideo, edad avanzada o con diagnóstico previo de úlcera.
7- Pacientes de alto riesgo
10 que se pueden beneficiar de una terapia de supresión acida para la prevención de las ulceras por stress, se incluyen aquellos que ingresan a Unidad de cuidados intensivos con uno de los siguientes criterios:• Coagulopatía (contaje plaquetario menor de 50.000mm3,INR
mayor de 1,5 o PTT mayor de 2 veces el control).• Ventilación mecánica más de 48 horas.
• Historia de ulceras gastrointestinales o sangrado digestivo me-nor de 1 año en relación al momento de su ingreso.
• Glasgow mayor o igual a 10.
• Quemaduras de más de un 35% de la superficie corporal.
• Hepatectomía parcial.
]]> • Trauma múltiple.• Daño de la medula osea.
• Falla hepática.
• Dos o mas de los siguientes factores de riesgo:
Sepsis.
Estadía en UCI mayor de 1 semana
Sangramiento digestivo oculto en los últimos 6 días.
Altas dosis de coticoesteroides (mayor de 250 mg,/día de hidrocortisona).
8- Prueba terapéutica antes de indicar evaluación endoscópica.
]]> Si no se cumplen los parámetros anteriores es posible considerar que se utilizan de manera indiscriminada e irracional los IBP. En un estudio11 realizado durante un periodo de 4 años que incluyeron 63.878 admisiones a hospitales en los EEUU, se observó que la terapia de supresión de acido fue indicada solo en un 52% de los pacientes (83% IBP, 23% B-H2).Como sucede con todos los medicamentos, al utilizarse masivamente, comienzan a identificarse efectos secundarios de los mismos; algunos de mucha significación clínica y otros aun por aclararse.
Es importante analizar los efectos que pueden corresponder al uso prolongado de los IBP; sin jerarquizarlos, y aun sin completa significación, se reconocen:
1- Interacción con Clopidogrel.
2- Inhibición de "barrera" ácida gástrica.
3- Fractura de cadera y otros huesos.
4- Esofagitis Eosinofílica.
5- Pólipos gástricos.
6- Trastornos de absorción.
Interaccion con el Clopidogrel
]]> El clopidogrel es una prodorga usada para inhibir la agregación plaquetaria en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Posterior a su absorción, éste necesita ser convertido a metabolito activo por el citocromo P450 2C19.12 Algunos IBP, entre ellos el Omeprazol y el Esopmeprazol, se metabolizan por la misma vía de éste citocromo, pudieran competir asi con la conversión del clopidogrel a su metabolito activo y por lo tanto a una reducción del efecto antiplaquetario del clopidogrel hasta en un 20%-40%.Estudios que han intentado aclarar este potencial efecto negativo han arrojado resultados contradictorios y en el mejor de los casos con una rata de daño baja, por lo general menor a 2.0. Parte de éste problema radica en el polimorfismo genético del citocromo CYP 2C19, identificándose dos grandes grupos de pacientes, los metabolizadores activos y los metabolizadores pobres; ésta condición complica significativamente la interpretación de resultados;13 por esta razón es poco lo que se puede preveer desde el punto de vista terapeutico cuando dos moléculas administradas conjuntamente se metabolizan por la misma vía y al competir por el mismo paso metabólico su efecto será variable y sus resultados poco predecibles.14
Gillard y col15 analizan el índice de reactividad plaquetaria en 140 pacientes randomizados a omeprazol o placebo y en tratamiento con clopidogrel y encuentran diferencia significativa; el grupo con omeprazol presentó resistencia al clopidogrel.
El pantoprazol no utiliza en su metabolismo al citocromo P450 2C19 y por lo tanto puede emplearse asociado al clopidogrel. Esta ventaja teórica no ha sido demostrada en estudios adecuados.
La FDA considera que el uso de IBP en conjunto con clopidogrel se debería reservar para aquellos pacientes que tengan alto riesgo de sangrado gastrointestinal;16,17 recomienda que se considere sustituir por un B-H2, pero no la cimetidina, pues ésta se metaboliza por la misma vía del citocromo CYP 2C.19
INHIBICIÓN DE BARRERA ÁCIDA GÁSTRICA
La secreción de acido gástrico es una parte importante en la barrera fisiológica que evita el paso de microorganismos al intestino; en el estómago e intestino superior hay muy poca proliferación bacteriana
18 y solo algunas esporas soportan los niveles de ácido del proceso digestivo rutinario.El empleo de IBP incrementa el Ph gástrico, retarda el vaciamiento gástrico, incrementan la translocación bacteriana, disminuye la viscosidad del moco gástrico, lo que lleva a un aumento de la carga bacteriana,19 asi como cambio en la flora bacteriana gastrointestinal y respiratoria, incrementando el riesgo de infecciones respiratorias e intestinales y de colitis por Clostridium difficile.20
Aun el uso por corto tiempo de IBP (1 semana) ha demostrado un incremento en infecciones.21 La incidencia de neumonias hospitalarias22 asi como las adquiridas en la comunidad se han visto incrementadas con el uso de los IBP, igualmente se ha visto un incremento en la colitis por Clostridium difficile y las diarreas.23
El uso de IBP incrementa el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado,24 y aumenta con el tiempo de uso de los IBP.
]]> Emplear IBP en pacientes con cirrosis hepática puede aumentar la translocación bacteriana y el desarrollo de peritonitis bacteriana espontánea.25FRACTURAS, CADERA Y OTROS HUESOS
El uso de IBP esta asociado a un incremento de hasta 25% de fracturas de cadera y otros huesos y un 47% de incremento de fracturas en la columna en pacientes postmenopáusicas.26
Existe la hipótesis de que hipocloridia conlleva a una disminución de la absorción de calcio: otro factor importante es la disminución de la absorción de vit. B12.
El uso de los IBP en altas dosis o por periodos largos de tiempo, pueden incrementar el riesgo de fracturas, por lo tanto se debe instruir al paciente de que tome la menor dosis de IBP efectiva por periodos de tiempo cortos para disminuir el riesgo de fracturas.27
ESOFAGITIS EOSINOFILICA
La enfermedad inflamatoria asociada a infiltración eosinofílica
fue descrita por primera vez hace dos décadas; desde entonces ha aumentado28 el número de pacientes diagnosticados con ésta afección en el esofago(EEO). Este mismo periodo de tiempo corresponde al uso masivo de IBP.Si es que hay una relación causa y efecto aún está por defi
nirse.El proceso digestivo normal incluye, al producirse acidez por secreción, una activación del Pepsinógeno a Pepsina; así se sucede que al intestino llegan péptidos de bajo peso molecular los cuales son absorbidos por la mucosa. Si no hay activación del Pepsinógeno no hay por tanto digestión péptica y llegan al intestino moléculas de mayor tamaño que al absorverse son capaces de crear condición de inmunidad. Numerosos estudios apoyen una función de atopía en la EEO.
29 Se ha demostrado que el uso de los IBP incrementa la permeabilidad de la mucosa a pequeñas moléculas dentro de las cuales se incluyen antigenos. Adultos que reciben IBP por 3 meses desarollan un incremento en los niveles de IgE).30IBP Y POLIPOS GASTRICOS
]]> Al realizar gastroscopias, se diagnostican pólipos gástricos en 1% - 4% de los estudios.31La disminución significativa de la secreción ácida como consecuencia del uso de IBP produce la respuesta fisiológica de incremento de los niveles de gastrina sérica.
La gastrina como hormona secretora de ácido también tiene un potente efecto trófico sobre la mucosa, del estómago y del colon.32 La mucosa oxyntica en ratas con hipergastrinemia inducida con uso de omeprazol o por infusión exógena de gastrina desarrolla tumores de células enterocromafines.33 En humanos la posibilidad de que ésta condición suceda ha sido analizada en varios estudios;34 se ha documentado hasta ahora, que la hipergatrinemia asociada al uso de IBP puede producir hiperplasia de células enterocromafines pero no tumor.35
El uso de IBP durante periodos prolongados, produce, en algunos pacientes la aparición de pólipos gástricos.32 Estos, son del tipo histológico Hiperplásico; localizados por lo general en el fundus, tipicamente menores a 0,5 cm, de aspecto liso y a la magnificación con mucosa de aspecto normal. Su potencial de desarrollar malignidad es sumamente bajo33 y tienden a disminuir o desaparecer al descontinuar los IBP. Cuando hay infección por Helicobacter Pylori la erradicación de ésta bacteria generalmente ocasiona la regresión del pólipo.32 Ocasionalmente algunos crecen, y los mayores de 1.0 cm deben ser resecados, la incidencia de displasia es menos de 2% pero aumenta proporcionalmente al tamaño del pólipo.34
Mención aparte merecen los pólipos hiperplásicos asociados con poliposis familiar y los que se encuentran en el muñon de una gastrectomía, donde el riesgo de displasia aumenta a un 30%-50%.35
Los pólipos adenomatosos no se relacionan con el uso de IBP, deben ser considerados lesiones premalignas y su enfoque terapeutico está referido a las pautas de la Sociedad Británica de Gastroenterología.36
Es deseable en un paciente con pólipos hiperplásicos, intentar eliminar o disminuir el uso de IBP y en caso necesario sustituir con B-H2.
TRASTORNOS DE ABSORCION
La absorción de magnesio puede dificultarse cuando se usan IBP
por más de un año.37Esta condición es particularmente significativa cuando se asocian tiazidas o diuréticos del asa distal renal. Síntomas asociados a hipomagnesemia incluyen calambres, palpitaciones, mareos, temblores o convulsiones y toxicidad por digoxina.38
]]> Algunos medicamentos necesitan un Ph específico para permitir su absorción; tal es el caso de antiretrovirales pues su absorción a un nivel poco ácido es irregular y la asociación debe evitarse. Otros problemas de absorción pueden presentarse con la Vit. B-12 y el hierro; éstos son teóricos y no apoyados por la experiencia clínica.RECOMENDACIÓN
El uso de bloqueadores de la secreción gástrica debe considerarse como una de las bases para el tratamiento de úlcera péptica y
ERGE. A pesar de no estar absolutamente definida su asociación con efectos colaterales como los descritos anteriormente, deben utilizarse con la mayor selectividad y durante el menor tiempo posible. Debe suspenderse la terapia con IBP cuando éstos se han utilizado durante meses39 para ello, quizás sea conveniente disminuir la dosis de manera progresiva. Un antiácido o BH2 puede usarse si hay recidiva sintomática.Referencias Bibliográficas
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