Colangitis esclerosante primaria
Oswaldo Quijada González
Médico Gastroenterologo. Adjunto a la unidad de gastroenterología del hospital general IVSS “Dr. Miguel Pérez Carreño”. Caracas, Venezuela.
Correo electrónico: oswaldojesusqg@gmail.com
INTRODUCCIÓN
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad hepatica colestasica crónica y progresiva de etiologia desconocida caracterizada por inflamación, fibrosis y estenosis de pequeños, medianos y grandes ductos intra y extrahepáticos del arbol biliar. La progresiva destrucción de los ductos biliares desarrolla cirrosis hepatica, hipertensión portal e insuficiencia hepática. La CEP esta asociada a multiples complicaciones, tales como: estenosis dominante, colelitiasis y colangitis, colangiocarcinoma y cancer de colon en pacientes con colitis ulcerative concomitante.
1 Fue descrita por primera vez por Delbet en 1924. La CEP es la más común de todos los tipos de colangitis esclerosante y se refiere a una alteración idiopatica que puede ocurrir de manera independiente o en asociación con otras enfermedades o síndromes, más comunmente enfermedad inflamatoria intestinal, en un 70%, especialmente a colitis ulcerativa crónica inespecífica. El término de secundaria se refiere especificamente a colangitis esclerosante que resulta de una alteración o lesión conocida.2 (Tabla 1) También se describe la CEP de pequeños ductos y la CEP de ductos dominantes o de grandes ductos (al referirse a los hepaticos derecho e izquierdo, hepático común y colédoco).
EPIDEMIOLOGIA
La CEP puede ser diagnósticada a cualquier edad pero usual-mente se presenta en personas jovenes alrededor de los 40 años. Es dos veces más común en hombres que en mujeres.3,4 La prevalencia de CEP es muy variable según los países. Es extremadamente prevalente en los países escandinavos, donde representa la primera causa de trasplante hepático. La enfermedad es mucho menos prevalente en los paises del sur de Europa, como España o Italia, o en otras áreas geográficas como la India y Japon. En los Estados Unidos se ha observado una incidencia y una prevalencia de 9 y 209 casos por millón de habitantes, respectivamente.5
]]> ETIOPATOGENIALa causa de la enfermedad es desconocida. Sin embargo se han detectado diferentes factores genéticos y adquiridos, tóxicos o infecciosos, que podrian desempeñar un papel patogénico. La hipótesis de un agente tóxico o infeccioso se ha basado en la frecuente asociación de la enfermedad con una colitis ulcerosa y en la aparición de cuadros de colangitis en paciente con infección crónica de la via biliar por citomegalovirus. También se ha sugerido que algunos retrovirus podrian estar implicados en el inicio de la enfermedad y se ha especulado que la lesion biliar podria ser debida al paso de ácidos biliares tóxicos o lapresencia de bacterias de origen intestinal. En este sentido, se ha descrito casos de bacteriemia portal en pacientes con colitis ulcerosa a los que se le ha realizado una colectomia y se han obtenido cultivos bacterianos positivos en explantes hepáticos. Vierling ha propuesto que la enfermedad se iniciaria por una r)espuesta inmunogénica a productos de pared bacteriana que daria lugar a la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TN-α). El aumento peribiliar de esta citocina atraeria neutronfilos, monocitos, macrófagos y linfocitos e iniciaria el proceso inflamatorio. Como consecuencia, se produciria una fibrosis concéntica que daria lugar a una atrofia del endotelio biliar secundario a la isquemia. La pérdida paulatina de los conductos biliares produciria colestasis progresiva, fibrosis y cirrhosis biliar.
Diversos estudios sugieren que en la patogenia de la enfermedad intervienen factores genéticos e inmunológicos. Se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de histocompatibilidad. Además de los antígenos HLA (HLA clase I B8, DR3, B8 DR3 y HLA clase II alelos DBR1*0301, DRB1*1301, Cw*0701) hay estrecha asociación con el alelo del TNF-α, en el sentido de que una sustitución de un aminoácido en la posición 308 del promotor del TNF-α confiere susceptibilidad a presenter la enfermedad en los pacientes portadores del alelo DBR1*0301.
5 Sin embargo la CEP no se puede considerar una enfermedad autoimune clásica ya que: predomina en hombres (2:1) y no hay una respuesta satisfactoria a los inmunosupresores y no se hereda como carácter genético puro.6MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y LABORATORIO
Las manifestaciones clínicas son muy variables. Algunos pacientes son asintomaticos y son evaluados por un aumento de la fosfatasa alcalina, habitualmente en el contexto de una enfermedad inflamatoria intestinal (formas asintomáticas). Otros pacientes tienen sintomas inespecíficos e intermitentes más o menos notorios de hepatopatia crónica. En estos casos puede haber signos de colestasis, como prurito y astenia y muy raramente ictericia como primera manifestación. En ocasiones la enfermedad se diagnostica cuando ya hay una hipertensión portal, con ascitis o hemorragia digestiva por varices esofagicas. Los hallazgos de laboratorio revelan un aumento de la fosfatasa alcalina, en general con valores que superan 3 veces a los normales. Una elevación de la fosfatasa alcalina en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal puede sugerir el diagnóstico de colangitis esclerosante, pero no es un requisito indispensable, ya que un 8.5% de los pacientes la fosfatasa alcalina es normal en el momento del diagnóstico de la enfermedad hepática. También se observa un aumento moderado de las transaminasas. En el 60% de los casos, la bilirrubinemia es normal en el momento del diagnóstico, así como la albuminemia y la tasa de protrombina. Puede observarse un aumento de las inmunoglobulinas en el 61% de los casos, preferen- temente de la IgG. La IgM está aumentada en menos ocasiones (20-45%). Los anticuerpos antimitocondriales son negativos y, desde el punto de vista inmunológico, el dato más característico es la detección
de anticuerpos frente a los neutrófilos (pANCA) que se observa en el 26-85% de los casos. Estos anticuerpos que se hallan en la CEP son distintos de los anticuerpos antineutrófilos que se de- tectan en los pacientes con granulomatosis de Wegener y otras vasculitis. En la CEP, así como en la colitis ulcerosa, los ANCA se localizan en la periferia del núcleo de los neutrófilos y por ello se ha sugerido que deberían denominarse anticuerpos antinucleares de los neutrófilos. El antígeno frente al que se dirigen mide aproximadamente 50 kDa y podría corresponder a una proteína de la envoltura nuclear. El papel de los ANCA en la patogenia de la enfermedad es incierto.
Hay una forma exclusivamente intrahepática de la enfermedad que representa cerca del 5% de los casos y que se define como colangitis esclerosante de pequeños conductos. En estos pacientes sólo hay cambios histológicos de la enfermedad y la colangiografía no muestra las lesiones típicas en las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la enfermedad clásica y con el transcurso de los años se puede desarrollar una colangitis de grandes vías. Se ha sugerido que esta forma representaría una enfermedad con personalidad propia, distinta de la colangitis esclerosante clásica. De hecho, la forma de pequeños conductos tiene un curso más benigno, los pacientes raras veces desarrollan un colangiocarcinoma y únicamente una mínima proporción progresa a colangitis de grandes conductos. Asimismo, se ha señalado que esta forma de enfermedad tendría una probabilidad de supervivencia comparable a la de la población general y mejor que la de la forma clásica. Este curso, sin embargo, no es constante y algunos pacientes con CEP de pequeños conductos puede progresar a la forma clásica y requerir, por tanto, un trasplante hepático. En los niños y adolescentes, la enfermedad suele presentarse con sintomatología inespecífica como astenia, anorexia y pérdida de peso. El prurito y la ictericia son menos frecuentes que en los adultos. Los rasgos clínicos más frecuentes, además del aumento de la fosfatasa alcalina, son la presencia de hepatomegalia o esplenomegalia. En la bioquímica se observan cambios mixtos de inflamación y colestasis, y en muchas ocasiones remeda una
hepatitis autoinmune, por lo cual el diagnóstico sólo puede establecerse mediante colangiografía.5,6ESTUDIOS IMAGENOLÓGICOS
Aunque la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) ha sido tradicionalmente la prueba de oro para la visualización de la vía biliar, recientemente la colangiorresonancia magnética (CRM) ha demostrado en diferentes estudios resultados comparables a la CPRE en el diagnóstico de la colitis esclerosante primaria (CEP), con las ventajas de ser un método no invasivo, y que, además, permite visualizar la vía biliar proximal a las áreas obstruidas, así como el resto del abdomen. Cuando se realiza la CRM en estos pacientes el protocolo se dirige a estudiar la morfología de la vía biliar mediante secuencias colangiográficas. En el mismo estudio se valora la morfología hepática mediante secuencias rápidas en T2 con supresión grasa, en T1 en y fuera de fase, y secuencias postgadolinio. Actualmente también hacen parte rutinaria las secuencias de difusión. Los hallazgos colangiográficos de colangitis esclerosante, tanto en la CPRE como en la CRM, son: irregularidad difusa o segmentaria de los conductos biliares, dilatación irregular de la vía biliar en forma arrosariada y falta de visualización de los conductos periféricos (imagen en "árbol podado"). La enfermedad suele iniciarse en los conductos intrahepáticos; se observa, entonces, irregularidad de su luz y estenosis focales cortas que alternan con segmentos de calibre normal o mínimamente dilatados, lo que da como resultando una imagen arrosariada. En estadios más avanzados las estenosis aumentan, pero los cambios inflamatorios y fibróticos impiden la dilatación de la vía biliar proximal; esta desproporción entre la estenosis y la dilatación es un hallazgo característico de la enfermedad. Los conductos periféricos son poco evidentes, y dan una imagen que se ha descrito como "de árbol podado". Pueden existir engrosamientos circunferenciales incompletos y formación de divertículos, que corresponden a dilataciones saculares focales excéntricas. En estos divertículos pueden formarse cálculos que favorecen la aparición de colangitis (Figura 1).8
La biopsia hepática es una prueba adicional para el diagnóstico que apoya los hallazgos colangiográficos y tiene especial interés cuando la enfermedad afecta a los conductos biliares de pequeño calibre. La lesión histológica es una colangitis fibrosa obliterante, definida por una intensa fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares, que conduce a la obstrucción progresiva y a la sustitución de los conductos biliares por tejido conjuntivo. Esta lesión sólo se observa en el 30% de los casos. Normalmente, la biopsia hepática muestra cambios inespecíficos de enfermedad biliar como colestasis, ausencia de conductos biliares en los espacios porta, proliferación periportal de conductos biliares, necrosis parcelar periférica e infiltración inflamatoria de los espacios porta por neutrófilos y linfocitos. Estos hallazgos pueden indicar otros diagnósticos, como cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica o incluso una obstrucción biliar extrahepática. Las lesiones histológicas de la colangitis esclerosante han sido clasificadas, según Ludwig et al, en 4 estadios.
35 El estadio I se caracteriza por un aumento del tejido conectivo con agrandamiento de los espacios porta. En el estadio II, el tejido conectivo aumenta en la zona periportal y hay cambios inflamatorios mínimos. En el estadio III hay formación de septos fibrosos en el parénquima hepático. Por último, en el estadio IV aparece una cirrosis hepática de origen biliar.La biopsia hepática puede ayudar a realizar el diagnóstico aunque se ha insinuado que no es estrictamente necesaria, ya que en la mayoría de los casos el diagnóstico de CEP se establece mediante colangiografía endoscópica o colangiorresonancia. En un reciente estudio que analiza este aspecto se concluye que la biopsia hepática raramente proporciona información complementaria que condicione el tratamiento de los pacientes con CEP, y se aconseja que no se realice de forma sistemática debido a los riesgos que comporta al ser un procedimiento invasivo.5
DIAGNÓSTICO
El diagnostico de CEP esta basado en marcadores serologicos de colestasis elevados y hallazgos caracteristicos (estenosis multifocales y dilataciones segmentarias) en el colangiograma, el cual se obtienen por resonancia magnetica colangiografica, colangiografia retrograda endoscopica o en raros casos colangiografia percutánea o colangiografia intraoperatoria. Es obligatorio excluir otros desordenes colestasicos o causas de colangitis esclerosantes secundaria, por ejemplo, trauma quirurgico, isquemia de los ductos biliares, pancreatitis recurrentes. Hallazgos histologicos con frecuencia no son especificos, la fibrosis periductal y la colangitis fibroobliterativa se encuentra en la mitad de los pacientes con CEP. Sin embargo si un paciente presenta hallazgos bioquimicos de colestasis con colangiograma normal la biopsia hepatica debe ser considerada para revelar hallazgos tipicos consistentes en colangitis esclerosante primaria de pequeños ductos.4
SÍNDROME DE SUPERPOSICIÓN
Menos del 10% de los pacientes adultos con CEP tienen síndromes de superposición con hepatitis autoimmune, según el reporte de el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. Sin embargo ocurren más frecuentemente en niños que en adultos. Otro subgrupo presentan CEP con inmunoglobulina G subclase 4 (IgG4) elevadas, siendo una presentación más agresiva.7
COLANGIOCARCINOMA Y NEOPLASIA
El colangiocarcinoma se presenta en el 10% aproximadamente de los pacientes con CEP. El diagnóstico temprano no es posible por técnicas imagenologicas o marcadores tumorales pero la citologia por cepillado obtenido por pancretocolangiografia retrograda endoscopica puede ser útil y debe realizarse cuando exista sospecha. Trasplante hepático debe ser considerado en pacientes con displasia sin evidencia de tumor. Polipos vesiculares frecuentemente son malignos y la colecistectomia esta indicada. El carcinoma hepatocelular se presenta en el 2-4% de los pacientes con enfermedad avanzada.9
TRATAMIENTO
]]> El tratamiento sintomático de la enfermedad es idéntico al de las demás enfermedades colestásicas y consiste en el tratamiento de las complicaciones derivadas de la propia colestasis, básicamente del prurito, la osteopenia y deficiente absorción intestinal. No hay datos recientes que modifiquen los conocimientos actuales sobre el tratamiento de estas complicaciones en la CEP. Sin embargo, se han comunicado efectos favorables del alendronato para el tratamiento de la osteopenia de la cirrosis biliar primaria y de la diálisis con albúmina como tratamiento extremo del prurito refractario en las colestasis crónicas. El tratamiento específico consiste en administrar ácido ursodesoxicólico (AUDC), aunque a la dosis habitual de 13-15 mg/kg de peso es ineficaz para aumentar la supervivencia e impedir la progresión histológica de la enfermedad.Hay resultados favorables con dosis de 20 mg/kg de peso, tal como se ha demostrado en un estudio del grupo de Oxford y en otro de la Clínica Mayo. Con estas dosis, el tratamiento tiene efectos favorables y mejora las alteraciones analíticas, pero, sobre todo, retrasa la progresión de la fibrosis y mejora las anomalías colangio- gráficas. También se ha referido una tendencia a mejorar el proceso inflamatorio. Estas altas dosis de AUDC se toleran bien y no se han descrito efectos secundarios, por lo cual se han propuesto dosis incluso más elevadas, de 25-30 mg/kg/día, que probablemente sean más eficaces, aunque todavía no hay datos sobre la supervivencia. Además, la administración de AUDC disminuye de forma significativa el riesgo de desarrollar displasia o carcinoma colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa y CEP. Muy recientemente se ha postulado que el tratamiento combinado de AUDC con metronidazol (600-800 mg/día) durante 3 años se asocia a una disminución significativa del índice pronóstico de la
Clínica Mayo e histológica, si se compara con la administración única de AUDC.No se dispone de datos consistentes sobre la utilidad de distin
tos fármacos inmunomoduladores o agentes antifibrosantes pero, en general, los resultados son decepcionantes. Se ha utilizado la azatioprina asociada a prednisona, pero esta última acelera la aparición de osteoporosis y no tiene claros efectos favorables sobre la enfermedad. También se ha utilizado la colchicina sin claros efectos en un estudio doble ciego en el que se incluyó a 85 pa- cientes. Tampoco se observaron resultados favorables con la dpenicilamina. En otros estudios con un menor número de pacientes se ha evaluado el efecto de la ciclosporina y del tacrolimus, pero los datos son poco claros, posiblemente por la escasa duración del tratamiento. Hace años se postuló que el metotrexato podría ser útil, pero en un estudio controlado doble ciego no se observaron efectos favorables en comparación con el placebo. También se ha ensayado la pentoxifilina en un estudio piloto en el que se incluyó a 20 pacientes, en el cual se constató la ausencia de efectos favorables, tanto en la clí- nica como en la bioquímica hepática. Debido a que la nicotina tiene ciertos efectos beneficiosos en la colitis ulcerosa, se ha probado su potencial eficacia en la colangitis esclerosante. Los resultados de un estudio piloto han sido negativos.Los pacientes con estenosis biliar única pueden ser tratados con dilatación o con la colocación de una prótesis en el interior de la vía biliar. Puede realizarse mediante endoscopia, pero la utilización de la vía percutánea transhepática puede reducir la incidencia de episodios de colangitis. En este sentido, en varios estudios
se ha demostrado la eficacia de este procedimiento. En un estudio no controlado, la dilatación endoscópica seguida de tratamiento con AUDC parece prolongar la supervivencia cuando se compara con la surpervivencia esperada en un grupo de pacientes no tratados. A pesar de estos resultados, se aconseja reducir en lo posible la manipulación endoscópica o quirúrgica de la vía biliar, ya que estos procedimientos incrementan el riesgo de colangitis y pueden complicar un futuro trasplante hepático.También se aconseja la administración de antibióticos como
profilaxis de los episodios de colangitis bacteriana recurrente. Se puede utilizar un solo antibiótico de forma cíclica, como ciprofloxacino, trimetoprima/sulfametoxazol, norfloxacino o ampicilina, durante períodos de 3-4 semanas. Hay una impresión generalizada de que esta actuación es útil, pero no se dispone de estudios controlados que lo corroboren.La presencia de un colangiocarcinoma, su mal pronóstico a corto plazo y la posibilidad de recidiva en el hígado trasplantado son aspectos que empobrecen la actuación terapéutica en estos pacientes. En la actualidad se están proponiendo medidas muy agresivas desde el punto de vista quirúrgico y también se ha planteado el tratamiento mediante fulguración fotodinámica endoscópica como un primer paso antes de que el paciente pueda ser considerado candidato para el trasplante hepático.
En relación con el trasplante hepático, el problema reside en definir el momento de realizarlo, si bien la mayoría de los grupos están de acuerdo en que las variables que indican el momento del trasplante son los valores de bilirrubinemia > 6 mg/dl durante más de 6 meses, las manifestaciones secundarias de la hipertensión portal, como hemorragia varicial, ascitis y encefalopatía hepática, los episodios recurrentes de colangitis bacteriana y el prurito refractario al tratamiento médico convencional en ausencia de una estrechez dominante susceptible de ser corregi- da mediante un abordaje radiológico, endoscópico o mixto. La supervivencia que se puede esperar después del trasplante es del 80-90% en el primer año y del 60-80% a los 5 años. En la actualidad está bien documentada la recurrencia de la enfermedad primaria en el hígado trasplantado, con una incidencia que va desde el 5 al 20% a partir del primer año del trasplante. La viabilidad del hígado trasplantado y la supervivencia del paciente no están, sin embargo, afectadas negativamente por esta recurrencia.3,5,9
RECOMENDACIONES PARA TRATAMIENTO Y COMPLICACIONES: EASL y AASLD 2011
3Coticoesteroides y otros inmunosupresores no estan indicados, solo en síndromes de superposición.
El rol del AUDC aun es desconocido y su recomendación para uso general no es clara y su uso como prevención de cáncer colorectal en pacientes con riesgo aumentado (historia familiar, extensa de enfermedad inflamatoria intestinal).
]]> Estenosis dominantes deben ser tratadas con dilatación con balon. Stents deben ser usado cuando hay fallo de la dilatación. Antibióticos profilácticos deben usarse antes del procedimiento.Trasplante hepático esta indicado en estadios terminales y debe ser cosiderado en pacientes con displasia y colangitis bacteriana recurrente.
Densitometria ósea es recomendada al realizar el dx y luego cada 2 a 3 años, vitamina D y calcio deben ser administrados aunque no haya evidencia de enfermedad ósea. Los bisfosfonatos deben ser administrados cuando hay osteoporosis. Varices esofagicas, ascitis y encefalopatia deben ser tratados acorde a las guias sobre hipertensión portal.3
RECOMENDACIONES PARA SEGUIMIENTO: EASL y AASLD 2011
3En pacientes con reciente diagnóstico sin enfermedad inflamatoria intestinal conocida debe hacerse colonoscopia completa con toma de biopsia.
En pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal (EEI) deben hacerse controles endoscopicos
cada 1-2 años. La EEI debe ser tratada acorde a las guias de EEI. Ultrasonido anual es recomendado para descartar lesiones en la vesicula biliar y colecistectomia es recomendada en lesiones vesiculares de cualquier tamaño.No existe evidencia formal para despitaje de colangiocarcinoma.
La pancreatografia retrograda endoscopica con citologia por ce
pillado y/o biopsia es recomendado cuando clinicamente se sospeche de malignidad.Como estrategia de despistaje de colangicarcinoma se pueden realizar: ultasonido abdominal y/o RMN en combinación con CA 19.9 en intervalos anuales.
En pacientes con colangitis esclerosante primaria y cirrosis hepática el despistaje de hepatocarcinoma debe seguir las guias respectivas.
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