Efectos poco publicados de los estrógenos. Revisión

Drs. Nelson Velásquez y Marianela Fernández-Michelena.

Ginecoobstétras.

Universidad del Zulia y Hospital Chiquinquirá de Maracaibo

Existen receptores para estrógenos en órganos no relacionados directamente con el aparato genital como en la piel, endotelio, ojo, y otros (Cuadro 1), con efectos conocidos en mayor o menor grado, que han sido poco publicados en las revistas especializadas (11), pero por su interés clínico es interesante conocer. A continuación se mencionan algunas alteraciones que se asocian con la deficiencia de los estrógenos (Cuadro 2).

Es altamente conocido que existe una relación entre los cambios de la personalidad, emociones, ansiedad o depresión con alteraciones del sistema gastrointestinal y que estos síntomas son frecuentemente hallados en la mujer que envejece (12). También se sabe que las colecistitis, colelitiasis, gastritis crónicas no erosivas y la que aparece como consecuencia de infección por Helicobacter Pylori, esofagitis, hernias hiatales, diverticulitis o diverticulosis del colon, las hemorroides, fisuras anales, poliposis y cáncer del colon o de estómago son más frecuentes en las etapas posmenopáusicas. Aunque no se ha evidenciado que la carencia de la función estrogénica esté relacionada con este tipo de enfermedades, la obesidad, hipertensión arterial o la diabetes son frecuentes a estas edades, algunas de ellas como la obesidad y la ingesta de alimentos ricos en grasas se han asociado a colelitiasis múltiples (12).

El uso de contraceptivos combinados estroprogestágenos o la terapia estrogénica de reemplazo pueden llevar a un incremento del doble de riesgo de cálculos en la vesícula biliar que parece aumentar con la dosis y duración y que persiste hasta 5 años después y es mayor con la administración oral de estos medicamentos; aunque algunos autores indican que este riesgo es nulo o de poco impacto (11). El efecto litogénico de los estrógenos administrados por vía oral, que parece ir en contra de la carcinogénesis colónica ha sido atribuido a la particularidad que tienen de reducir la concentración de ácidos biliares con aumento de la saturación del colesterol (13).

Los cambios en la voz clásicamente han estado relacionados con los hormonales, en particular con los andrógenos que aumentan en la etapa puberal en ambos sexos, coincidiendo con la aparición y desarrollo del vello sexual: púbico y axilar, lo que se ha denominado "pubarquia" o "adrenarquia". Una de las primeras observaciones está envuelta con el hecho de que entre los años 1727 y 1749, cuando la pubertad se manifestaba a la edad de 18 años, había coincidencia con la necesidad de cambiar a los niños del coro de Juan Sebastián Bach de Leipzig; pero para el año 1978 lo hacían a los 13,5 época cuando la pubertad aparecía.

La laringe humana es un órgano "blanco" de esteroides hormonales (14). Se producen cambios en la voz en condiciones fisiológicas de la mujer que coinciden con los endocrinos durante la menstruación, embarazo, menopausia y en patologías endocrinas como enfermedades del tiroides, suprarrenales, hipófisis u ovarios y se ha reportado correlación fuerte entre la disfonía premenstrual y la insuficiencia de la fase luteal (15).

Estudios poblacionales de mujeres en etapa posmenopáusica han reportado cambios en la gravedad del tono de su voz, hacia la ronquera (16) que no se observan en hombres de la misma edad. También se ha visto variabilidad en la calidad de la voz cuando se utiliza terapia hormonal en condiciones como endometriosis, enfermedad fibroquística de las mamas y disfunción menstrual (17) Algunos profesionales del canto han utilizado estrógenos para tratar de evitar cambios no deseados en el tono de la voz asociada a la menopausia (18).

Se han reportado modificaciones análogas en estudios citológicos simultáneos del endometrio y la faringe durante el ciclo menstrual normal (15). Además con el uso de estrógenos transdérmicos en parches o gel, se ha logrado confirmar que hay aspectos similares en las células del epitelio superficial e intermedio de vagina y laringe y con el uso de estrógeno en las menopáusicas se logra mejorar la calidad de la voz cuando se comparan con grupos controles en los que persisten cambios distróficos-atróficos en ambos sitios (14). Fergunson y col. (19) han reportado receptores esteroideos en la laringe normal y carcinomas laríngeos.

Las modificaciones endocrinológicas que ocurren durante la pubertad, embarazo y menopausia han sido relacionadas con alteraciones del periodonto (inflamación gingival) y con la disminución de la resistencia bacteriana de la placa dental porque los tejidos que conforman la encía responden a los cambios hormonales que normalmente ocurren durante la vida de la mujer. Esos cambios son vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y migración de fluidos y glóbulos blancos fuera de los vasos sanguíneos (20).

La gingivitis es una reacción inflamatoria de las encías sin evidencias de alteraciones óseas; es causada por la placa bacteriana cuyas bacterias producen una sustancia viscosa compuesta de microorganismos y otras sustancias que se depositan alrededor del diente, provocando ingurgitación, coloración rojiza, crecimiento de las encías y sangrado fácil, con cambios en la respuesta inmune. Estos procesos son causados por inadecuada limpieza o poco cuidado de la salud dental. Las encías al igual que la gingivitis responden con cambios muy similares a los incrementos de estrógenos y progestágenos, tal como ocurre con el uso de anticonceptivos combinados o durante el embarazo (20).

Norderyd y col. (22), en un estudio de 234 mujeres de 50 a 64 años, en las que 57 de ellas recibieron estrógeno-terapia de reemplazo (ETR), logró disminuir la frecuencia de sangrado gingival, obtener placas dentales de menor tamaño y menor pérdida de la fijación del diente al hueso, cuando se comparó con las que no la usaron.

La pérdida de los dientes aumenta según la edad, pasando de un promedio de 3.5 en los adultos jóvenes a 16 en los de 65 años o más, (21) a esta edad el chance de perder todos los dientes es de 3:1; pero hay gran incremento a los 80, durante el cual es de 1: 2 (23). En Estados Unidos de Norteamérica (EE.UU) un tercio de las mujeres han perdido todos sus dientes naturales al final de la década de los sesenta años (24) y los costes por tratamiento de las pérdidas dentales alcanzaron 1,5 billones de dólares cada año (25).

La osteoporosis, muy común en la mujer posmenopáusica afecta al hueso maxilar, correlacionándose con la pérdida ósea en la columna, cadera y radio (26,27). Se ha propuesto un modelo en el cual el déficit estrogénico puede intervenir en la aparición de severa enfermedad periodontal (28). Los estrógenos regulan la remodelación ósea modulando la producción de citoquinas y factores de crecimiento especialmente la interleuquina 1 Beta (IL-1b), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el factor estimulante de la colonia de los granulocitos- macrófagos (GM-CSF) y el factor estimulante de la colonia de macrófagos (M-CSF) desde el osteocito (29). La IL-1B y el TNF-a estimulan la maduración de los osteoclastos, modulan la producción de células óseas e inducen reabsorción del hueso in vivo (30,31), esta mismas citoquinas junto con GM-CSF promueven el reclutamiento de osteoclastos y su diferenciación de los precursores de la médula ósea.

Los precursores de los osteoblastos responden a la pérdida estrogénica con la secreción de IL-6 el cual induce osteoclastogénesis (32) La IL-1b, el TNF-a, la IL-6, el GM-CSF y el M-CSF contribuirían a la destrucción del colágeno y a la resorción ósea para causar severa periodontitis (33). El tratamiento in vitro de monocitos humanos con estrógenos ha demostrado que regula la IL-1B y al TNF-a (34).

Hay evidencias experimentales y clínicas de que la suplementación de estrógenos en la menopausia parece tener un efecto protector sobre la severidad de enfermedad periodontal y el periodoncio y por lo tanto efecto beneficioso en la retención dental (35,36). Grossi (37) del Departamento de Biología Oral y el Centro de Investigación de Enfermedad Periodontal de la Escuela de Odontología de la Universidad del Estado de Nueva York en Búfalo, demostró que la pérdida de fijación del diente al hueso fue 2 veces mayor en las que no recibieron ETR que en su contraparte medicada y, tres veces más que las premenopáusicas; mientras que los porcentajes de dientes flojos fueron 18,6% para las no usuarias de ETR, 11,6% para las usuarias y 6,3% para las premenopáusicas. Cuando se midió comparativamente la pérdida del hueso alveolar hubo el doble de pérdida de hueso en las no ETR y cuatro veces más que las premenopáusicas.

La piel y el endotelio vascular son reconocidos como los órganos más extendidos del cuerpo; se conoce que cumplen funciones metabólicas muy definidas; por ejemplo se sabe del control de la pigmentación cutánea por la hormona estimulante de los melanocitos o de los efectos estimulantes de los andrógenos sobre las glándulas sebáceas y algunos folículos pilosos del llamado "vello sexual". La piel comprende una gran variedad de células: las del epitelio queratinizante, las fabricantes de grasa, las pigmentarias y las del tejido conectivo (fibroblastos, mastocitos e histiocitos) productoras de la base de sustentación. Además existen fibrillas elásticas y de colágeno y una sustancia amorfa intercelular de soporte que corresponde a glucosaminoglicanos, conocidos también como mucosacáridos o proteoglicanos, que son responsables de la turgencia de la piel, que permiten la rápida difusión del agua. Los componentes extracelulares son sintetizados por los fibroblastos que forman una red intrincada de sustancias semilíquidas mezcladas con densas fibras para constituir tejidos elásticos, resistentes a la compresión y son responsables de la tensión dérmica. En la epidermis se encuentran los queratinocitos, melanocitos y las células de Langerhan; en la dermis, además de estos elementos hay vasos linfáticos y sanguíneos que se proyectan hacia la epidermis y son los responsables del sonrojo durante los calorones. Tanto en el músculo liso como en la epidermis, y en los fibroblastos de la dermis hay receptores para estrógenos y andrógenos (38) especialmente en la piel de la cara, mamas y muslos y con el envejecimiento tiende a adelgazarse, perdiendo su elasticidad con tendencia a arrugarse (39).

También se conoce de los efectos que sobre la piel produce el exceso o defecto de algunas sustancias de acción endocrina; es clásica la descripción de los cambios cutáneos que ocurren como consecuencia de la enfermedad de Cushing o la de Addison.

Con relación a los estrógenos, desde hace mucho tiempo se sabe que cuando se encuentran en exceso pueden aparecer angiomas faciales sobre el tronco y extremidades superiores y aparecen eritemas palmares muy visibles durante el embarazo, enfermedades hepáticas o ingestión de estrógenos (40). Estudios bioquímicos han demostrado que la piel, en especial la epidermis, es capaz de metabolizar carbohidratos por vías similares a cualquier otro tejido, y que además existen procesos oxidativos y glicólisis anaeróbica. Utiliza piruvatos, acetatos, algunos aminoácidos y glucosa como sustrato para sintetizar lípidos y ácidos grasos (40).

Las hormonas sexuales juegan un papel importante en la aparición y desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, actúan sobre la actividad de las glándulas sebáceas y el crecimiento del vello. La piel es capaz de activar e inactivar la acción de los esteroides sexuales. Las glándulas productoras de sebo (secreción de las glándulas sebáceas que proporciona lubricación natural a la piel) son muy sensibles a pequeñas cantidades de andrógenos, antes de la pubertad son pequeñas y producen poca secreción, pero en las fases iniciales de la pubertad se alargan y la producción sebácea se incrementa a un grado tal que es frecuente la aparición de acné a estas edades, en ambos sexos. En la ooforectomía bilateral o durante la menopausia hay una disminución de la secreción de sebo a pesar de la producción suprarrenal de dehidroepiandrosterona; lo mismo ocurre con la administración de estrógenos a hombres y mujeres a altas dosis, ya que disminuyen el tiempo de recambio de las células que lo producen. Aumento del sebo se producen en los cuadros clínicos que como el síndrome de ovarios poliquístico cursan con hiperandrogenismo (40).

Los estrógenos y posiblemente la progesterona estimulan el crecimiento del vello, iniciando la fase de anagen que es aquella en la cual hay formación y crecimiento activo del folículo piloso. En el período posmenopáusico, coincidiendo con el descenso de los estrógenos plasmáticos, se produce disminución de la grasa subcutánea de la región vulvar que puede causar atrofia y kraurosis con prurito; con la disminución de la grasa subcutánea los labios mayores se aplanan y reducen su tamaño, el vello púbico se adelgaza y aparecen las distrofias vulvares (41). Ocurre además atrofia de la mucosa vaginal con pérdida de los pliegues o rugosidades y disminución de la cantidad de moco cervical que ocasiona dispareunia, la que responde a la administración local o sistémica de estrógenos (42). Durante la transición a la menopausia es común la aparición de canas y la perdida del cabello, la distribución de la grasa corporal se afecta, las mamas se hacen flácidas, la grasa abdominal se distribuye en forma de "pelotas o rollos" modelando un aspecto poco estético (43).

En ocasiones se presenta el llamado acné posmenopáusico que consiste en pápulas y pústulas de pequeño tamaño y algunos comedones cerrados de baja severidad; aparece con más frecuencia en las mujeres que lo presentaron durante la adolescencia y en la raza negra. Se ha utilizado la vitamina A ácida en forma de cremas con buenos resultados (44).

El daño de la piel durante el envejecimiento está programado y determinado en primer termino por la genética, acelerado por la menopausia (45) y, en segundo lugar por factores externos entre los cuales los rayos solares son los esenciales y donde intervienen además la alimentación, cambios emocionales y hábito tabáquico. Estos eventos ocurren sobretodo en la dermis, que es el epitelio de sostén.

Como resultado de la acción estrogénica la síntesis de ácido hialurónico se incrementa, lo que permite aumento del contenido hídrico de la piel; durante el déficit estrogénico las mujeres se quejan de adelgazamiento, sequedad y descamación, lesiones con leves traumatismos; se presenta caída del cabello y las uñas se tornan muy frágiles, se adelgazan y se rompen con facilidad o pueden crecer exageradamente. Esto último lo hemos observado con mayor frecuencia en las uñas de los pies que adquieren un aspecto de "pico de loro". Ocurre también intolerancia al frío. (41, 46,47).

En los primeros 5 años después de la menopausia se pierde aproximadamente el 30% del tejido colágeno de la piel (48). Esta disminución parece similar a la que ocurre en el tejido óseo ya que puede ser prevenido, mas no detenido con la terapia sustitutiva de estrógenos (49,50). Las arrugas son inevitables y así deben aceptarlo las mujeres que envejecen. El estrógeno oral, local o por inyecciones no tienen efecto sobre las arrugas que ya existen; no obstante los estrógenos inyectables o administrados por vía oral, pueden reducir la rapidez con que se desarrollan (51). Las queratosis seniles y actínicas representan cambios asociados al paso de los años y a daño solar.

Los cambios anatómicos del ovario que envejece están relacionados a engrosamiento de íntima de las arteriolas, con disminución o ausencia de los folículos de la corteza ovárica y un incremento de la porción estromal, que trae como consecuencia disminución de la producción de estrógenos y un relativo incremento de los andrógenos y no es raro observar la presencia de vello facial, cambios en la voz hacia el tono grave y en algunas mujeres un inusual aumento de la libido que puede traer como consecuencia promiscuidad o la búsqueda de relaciones sexuales extramatrimoniales, aunque por lo general con las pruebas con que se cuentan sugieren que la satisfacción sexual no disminuye en la menopáusica con el paso del tiempo (52,53).

Las manifestaciones cutáneas del déficit estrogénico pueden ser prevenidas con la administración de estrógenos, aun cuando no puede ser considera como la terapia ideal. Produce mejoría del brillo y del color del cabello, de la turgencia e hidratación del cutis, mayor actividad de los folículos pilosos y glándulas sebáceas y sudoríparas, crecimiento de las uñas, recuperación del color rosado en la cara. Se ha descrito desaparición parcial de las arrugas con estrógenos transdérmicos y hasta mejoría en la distribución de la grasa corporal en las mujeres bajo terapia hormonal (TH) (54,55).

Mucho se habla en referencia al uso de la píldora anticonceptiva combinada con estrógenos para la salud y el cuidado de la piel; a este respecto el Dr. Kitsner (51) apunta: "Ningún efecto de la píldora ha recibido tanta publicidad como su presunta capacidad para crear un cutis hermoso. La píldora, particularmente su contenido de estrógeno, ha sido motivo de bombo respecto a que es capaz de prevenir y aún disipar arrugas y, por lo tanto, mantener la piel de la mujer "siempre femenina"... y luego sentencia: " Tanto la industria cosmética como algunos médicos ya sea por un concepto erróneo o por codicia, se han enriquecido, infortunadamente, engañando a mujeres haciéndolas creer que una píldora de estrógeno-progestina es un camino rápido e indicado hacia la juventud y la belleza".

Es una queja común de la edad avanzada la presencia de trastornos en el inicio y la finalización del sueño, del despertar y de la reducción del número de horas del mismo. Esta sintomatología coincide con los vaporones que ocurren más frecuentemente por las noches y ha sido sugerido como el causante de ello. Esta sintomatología vasomotora trae como consecuencia en las mujeres que trabajan durante el día, la pérdida de su habilidad para la eficiencia y efectividad en sus quehaceres. Poco se sabe de la causa de estas molestias que no pueden ser explicados por completo como consecuencia de las oleadas de calor.

Algunos autores señalan que los estrógenos y la progesterona poseen efectos sobre las catecolaminas del sistema nervioso central, actúan sobre receptores de estrógenos hipotalámicos, del área preóptica o del hipocampo que están involucrados en la fisiología de los vaporones. (58,59). Desde hace mucho tiempo se conoce de los efectos hipnóticos y "depresores" de la progesterona en el sistema nervioso central y se ha reportado somnolencia o modorra durante su administración (60), de tal manera que algunos médicos han sugerido que los progestágenos contenidos en los anticonceptivos orales combinados pueden ser soporíferos o sea inductores del sueño (51). La progesterona, administrada en altas dosis a animales puede realmente inducir sueño hasta el punto de que han podido realizarse intervenciones quirúrgicas con su administración (51). No existe duda de que la ETR o TH liberan a la mujer en transición a la menopausia de los síntomas vasomotores que causan insomnio; pero muy poca atención se le ha dado a los efectos de esta terapia sobre la calidad del sueño. Polo- Kantola y col. (61) en una región de Finlandia, realizaron una investigación muy bien diseñada en un grupo de 62 mujeres posmenopáusica con trastornos del sueño, logrando analizar algunas de estas alteraciones y los efectos de la administración transcutánea de estrógenos. Estos autores utilizaron polisomnografía para la medición de las fases de sueño y del despertar, electroencefalogramas, electrooculogramas, electromiogramas mandibulares, electrocardiogramas y un pequeño dispositivo que corresponde a un sensor de movimientos, no invasivo, en el que no se utilizan electrodos corporales, y que es muy utilizado en los países escandinavos para estudios de la apnea del sueño, obstrucción parcial de vías aéreas superiores y movimientos de las caderas en la cama, y que evalúa los movimientos respiratorios y corporales, así como los latidos cardíacos (62).

La apnea del sueño es poco común en la mujer premenopáusica, pero se ha establecido un incremento en la menopáusica relacionado con las hormonas (63); sin embargo en el estudio realizado por Cistulli y col. (64) no pudo demostrarse efectos beneficiosos significantes con relación a la apnea obstructiva del sueño y el uso de TH.

Los mecanismos de continencia urinaria son bastante complejos; se necesita que exista integridad estructural y correlaciones anatómicas normales, sin embargo, el requisito esencial es que la presión uretral exceda la presión de la vejiga en todo momento, excepto durante la micción. Todos los elementos anatómicos que son válidos para que ocurra el cierre uretral están bajo la influencia de los estrógenos.

Las cremas vaginales que contienen estrógenos han sido utilizadas para tratar la atrofia debida a déficit estrogénico ya que se consiguen altas concentraciones locales. Las hay de diferentes preparaciones y se utilizan hasta que hayan revertidos los síntomas atróficos lo que ocurre 3 ó 4 meses después; aconsejamos una crema de estrógenos conjugados vaginales de 1-2 g cada día por tres semanas con una de descanso. Se han utilizado anillos y óvulos vaginales liberadores de estrógenos (69,70).

Estos cambios propios del envejecimiento, junto con el déficit proteico, la multiparidad joven y la inadecuada asistencia de los partos son los que clásicamente se han asociado a la pérdida del soporte pélvico y a la aparición de las relajaciones pélvicas, prolapsos genitales e incontinencia vesical a la orina.

Entre los cambios urológicos que se suceden como consecuencia del hipoestrogenismo se mencionan las infecciones recurrentes, disuria, polaquiuria, nicturia, urgencia miccional, incontinencia urinaria de esfuerzo, y el llamado síndrome uretral. Puede decirse que después de 5 a 8 años de menopausia, más de la mitad de las mujeres se quejarán de síntoma urogenitales.

La incontinencia urinaria ha sido definida por la Sociedad Internacional de Continencia Urinaria como una condición en la cual se pierde involuntariamente la orina cuando se está consciente y que provoca un problema higiénico y social (71). Se ha estimado que ocurre en el 30% de las mujeres menopáusicas, el 12% presentando incontinencia por estrés, 8% por urgencia y el 10% incontinencia mixta por urgencia y estrés (72). Samsioe y col. (73), en cambio encontraron 24% de incontinencia genuina, 49% por urgencia y 27% mixtas. Cuando se afectan los medios de sostén y fijación de los órganos pélvicos como consecuencia de la falta de estrógenos, se pierde el soporte del tejido conectivo vaginal y vesical con separación de la unión uretrovesical y su ángulo posterior, disminuye la resistencia y la presión uretral debido a la atrofia del urotelio y cualquier aumento brusco de la presión abdominal favorecería la salida involuntaria de la orina. Podemos inferir que la incontinencia genuina de orina en la mujer posmenopáusica es de carácter complejo: no siempre se evidencia que los cambios urinarios sean resultado de la deficiencia de estrógenos y hasta cuando se le pueden atribuir al envejecimiento y, en consecuencia, a veces es poco lo que se gana con el tratamiento estrogénico en las mujeres que aún conservan función ovárica o las que presentan anormalidades anatómicas que sería mucho mejor la corrección quirúrgica. En la etiología de la incontinencia urinaria se han atribuido otros factores, incluyendo mala nutrición, inadecuada asistencia obstétrica, aumentos bruscos de la presión abdominal (tos, estornudos, correr o levantar objetos pesados) y la pérdida del trofismo urogenital como consecuencia del envejecimiento.

Es controversial si el uso de estrógenos en la menopausia puede mejorar o curar el "estrés de incontinencia urinaria" por efecto directo sobre la mucosa uretral; aunque se ha argumentado que no lo afecta, consideran que la mejoría del tono con estrógenos es sólo un mito (11,13). Samsioe y col. (73) reportaron mejoría de la incontinencia por urgencia y mixta con el uso de estriol; pero no encontraron diferencias con el placebo en la incontinencia por estrés. Se ha descrito mejoría con el uso de estrógenos y el agonista alfa-adrenérgico fenilpropanolamina tanto en los síntomas de urgencia, frecuencia y nicturia como en la verdadera o genuina incontinencia urinaria (74,75, 76). En un metanálisis reportado por Fantl y col. en 1992 (77), se encontró que el 64% de las pacientes con incontinencia urinaria de estrés, mejoraban con la terapia hormonal.

En resumen, debe establecerse el diagnóstico correcto mediante el examen médico y las pruebas urodinámicas, ya que el tratamiento específico dependerá de la causa. Se puede establecer que la terapia estrogénica puede aumentar la resistencia uretral, mejorar el umbral sensorial de la vejiga, aumentar la sensibilidad de los receptores a del músculo liso uretral y a través de estos mecanismos mejorar los síntomas de urgencia, incontinencia por urgencia, frecuencia, nicturia o disuria, pero que por sí sola no soluciona la incontinencia por estrés.

El inicio de la menopausia puede estar asociada con un número de síntomas oculares: deterioro de la agudeza visual y sequedad son los más prevalentes. Otros, como la aparición de cataratas, degeneración de la mácula, aumento de la presión intraocular y glaucoma, oclusión de las venas retinianas y la presencia de orificios o agujeros maculares también se han asociado al déficit estrogénico; estos síntomas oculares aparecen aproximadamente en el 35% de las mujeres (78). En el estudio de Metka y col. (78) que incluyó a 1287 mujeres menopáusicas, 430 presentaron problemas con sus ojos y aparecieron 19 tipos diferentes de síntomas oculares. Noventa y ocho de las pacientes que fueron a evaluación oftalmológica recibieron TH cíclica por 3 meses y al final del período la mayoría se encontró libre de síntomas, aumentó el contenido de lágrimas y hubo mejoría de la agudeza visual, la convergencia ocular y la fusión de las imágenes también mejoraron.

Aunque hasta 1995 no se había demostrado receptores de estrógenos o de progesterona en la conjuntiva humana, existen algunas evidencias que sugieren que las glándulas lagrimales y los tejidos superficiales del ojo son sensibles a los cambios en el nivel de estrógenos circulante. La ooforectomía en conejas produce cambios histológicos en los tejidos glandulares y en las conjuntivas oculares; se encontraron variaciones cíclicas en la maduración del epitelio conjuntival paralelamente a los del ciclo menstrual en premenopáusicas (80) la terapia restitutiva estrogénica mejora la producción de lágrimas en la hipoestrogénica (78).

A medida que se aproxima la vejez es común la aparición de opacidades del cristalino (cataratas) y es más frecuente en mujeres que en hombres de la misma edad; estos datos se confirmaron en el estudio de ojos "Beaver Dam Study Eyes" en el cual se analizaron 4926 mujeres de 43 a 84 años. Las que tuvieron menarca más temprana tenían menos esclerosis nuclear y las que llegaron a la menopausia más tardíamente tuvieron menos opacidades corticales. Los hallazgos de este estudio sugieren un efecto protector de la ETR para las cataratas y una disminución de la severidad de la afección: a mayor duración de la terapia, menos severidad: 20 años de uso, 65% menos de riesgo (81). Otro estudio en el que se trató de conocer si había relación entre el uso de estrógenos y la aparición de cataratas corticales, nucleares o subcapsulares posteriores fue el de la Montaña Azul de Australia (82); allí hubo resultados variables; no se encontró relación entre estrógenos y cataratas; pero en las usuarias actuales de 65 años y más, la razón de probabilidades fue 0,4 y las que tenían menopausia no quirúrgica que estaban bajo TH tuvieron probabilidad de cataratas subcapsulares posteriores, de 2,1.

La autofluorescencia de la córnea y el cristalino: un fenómeno que reduce la transmisión de la luz a la retina y que se produce por acumulación de sustancias fluorescentes fuertemente asociado a la cataratogénesis y envejecimiento del cristalino, fue medida en 19 mujeres posmenopáusicas quienes usaron TH por más de 4 años y en 20 que no la usaron. La autofluorescencia del cristalino fue significativamente más baja y la transmisión más alta en las medicadas, lo cual sugiere un efecto protector de los estrógenos en la transmisión luminosa del cristalino (83) La aparición de glaucoma se ha relacionado a aumento de la presión intraocular, pero aparece en 16,6% de personas con presión normal (84). Aproximadamente de un 0,4 % a un 1,6% de las mujeres de más de 40 años tienen alguna afección visual relacionada al glaucoma (44) Un estudio de 284 casos de glaucoma de ángulo agudo mostró un riesgo de 2,47 en las usuarias de estrógenos exógenos cuando se comparó a 625 controles (85); aunque se ha establecido disminución de la presión intraocular con ETR/TH (86). El glutamato se ha incriminado recientemente como factor de la génesis de glaucoma, este neurotransmisor estimula la muerte celular de neuronas cuando se produce en exceso. Los estrógenos parecen tener un efecto protector sobre la toxicidad del glutamato (87,88). Una de las causas principales de pérdida de la visión en la edad madura es la oclusión de la vena central de la retina (OVCR). La diabetes, la hipertensión arterial y el glaucoma se asocian con frecuencia a esta afección. Hay estudios contradictorios en su aparición. Dodson y col. (89), después de analizar los factores predisponentes encontraron que de 99 enfermas de OVCR, 4 eran usuarias de anticonceptivos y 3 bajo ETR, mientras que no hubo en 40 pacientes controles. Sin embargo el Grupo de Estudio Multicéntrico de Casos-Controles de Enfermedades de los Ojos que analizó 258 pacientes con OVCR y 1142 controles, mostró una disminución estadísticamente significativa en las usuarias de ETR, actuales o pasadas (90). Otro estudio, el de Kirwan y col. (91), no aportó datos estadísticamente significativos.

Otro aspecto relacionado con los estrógenos en el ámbito de los órganos de la visión es lo que se conoce como "orificios o agujeros idiopáticos de la mácula", una condición más frecuente en mujeres que en hombres, asociada a hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares, y que algunos lo relacionan al uso de estrógenos (92,93), otro no (94) y hay quienes reportan disminución significativa de su aparición en posmenopáusicas que han usado TH (95). Otra afección que causa más del 60% de ceguera legal en los Estados Unidos de Norteamérica es la degeneración de la mácula relacionada con la edad, que aparece en el 35% de la población de 75 años o más y también es más frecuente en mujeres de raza blanca que en hombres de la misma edad. En un estudio realizado en Rotterdan, en las mujeres que presentaron más tempranamente su menopausia, el riesgo de su aparición fue de 90%, muy alto comparado con las que presentaron la menopausia tardíamente (96). Las fases tardías u oxidativas de la degeneración macular son las que conducen con mayor frecuencia a la ceguera (97). Su causa es desconocida, no hay tratamiento médico y el quirúrgico es a menudo inefectivo.

Algunos estudios sugieren que la administración de estrógenos puede reducir el riesgo de aparición de la degeneración de la mácula relacionada con la edad (98), otros encontraron una reducción poco significativa en etapas tempranas y tardías de la enfermedad (99)

Durante la época de los años 50 se inició la era de desarrollo de los compuestos con actividad antiestrogénica con el uso del MER 25 (100), que es un derivado estructural del triparanol (MER 29) utilizado para disminuir los niveles plasmáticos de colesterol. Esta droga se utilizó hasta el año 1962 porque produce acumulación de desmosterol, que causa cataratas (101). La mayoría de esos compuestos incluyendo clomifeno, trioxifeno, toremifeno, idoxifeno, raloxifeno y tamoxifeno se han utilizado en ginecología como inductores de la ovulación, antitumorales mamarios o para la prevención de osteoporosis. El uso prolongado de estos compuestos puede ocasionar opacidad del cristalino en mayor o menor grado (102,103,104), que pudiera estar relacionado además a su efecto antiestrogénico y, si tal relación es cierta, puede inferirse que también existe una correspondencia entre las concentraciones plasmáticas de estrógenos y la función visual. El tamoxifeno, de amplio y prolongado uso para tratamiento del cáncer avanzado de mama y/o para su prevención, a dosis habituales de 10-20 mg/día (o aún más bajas), puede producir cambios corneales, cataratas y retinopatía (105,106). Esta droga ha sido asociada a otros trastornos oculares como disminución de la agudeza visual, edema de la mácula bilateral, aparición de puntos blanco-amarillentos en la fovea y el área paramacular, y opacidades corneales, por lo tanto debe realizarse el seguimiento continuo de las pacientes a fin de evitar daños irreparables en la visión (107). Existen ciertas afecciones que se asocian con el uso de los estrógenos (Cuadro 3) y que se describen a continuación:

El rápido desarrollo de la inmunología molecular ha permitido la identificación de acciones pleiotrópicas de las citoquinas que tienen un papel activo en la reproducción al punto de la aparición de una gran ciencia: la neuroinmunoendocrinología de la reproducción (108). La castración de conejos machos trae como consecuencia un aumento en el tamaño del timo y, en el humano, la pubertad desencadena apoptosis de los timocitos e involución del órgano, y aparición de dimorfismo sexual en la respuesta inmune. A medida que se llega a la menopausia disminuye la maduración de las células T, es menor la respuesta a estímulos extraños y más aún a los autoantígenos. Los valores de citoquinas inflamatorias del tipo IL-1, aumentan con la menopausia de tal forma que, algunas enfermedades incluyendo la artritis, pueden estar influidas por tales cambios. El uso de estrógenos puede reducir la producción aumentada de IL-1 y aumentar ligeramente la concentración de cortisol, esto último puede causar inmunosupresión de las células T y de esta manera mejorar sustancialmente a una enferma con artritis reumatoidea (13,109); por otro lado, la insuficiencia ovárica prematura se ha asociado a artritis reumatoidea (110).

El efecto que los estrógenos puedan tener sobre la artritis reumatoidea permanece controversial; los estudios europeos muestran protección, mientras que los norteamericanos no y algunos sostienen que pueden modificar el curso de la enfermedad al inhibir la progresión a formas severas; pero no hay evidencias de que la estrogenoterapia agrave la enfermedad (63). La osteoartrosis se presenta más en mujeres que en hombres y se incrementa dramáticamente durante la menopausia, se reportan casos de osteoartrosis de la mano posmenopáusica (111) y las que toman TH tienen menor prevalencia de esta enfermedad que las que no toman estrógenos (112) Existen datos indicativos de que la disminución de los niveles de estrógenos endógenos juegan un papel en el desarrollo de osteoartritis en las mujeres de mediana edad y en las que padecen de espondilitis anquilosante activa; y se ha demostrado que la TH ha sido muy efectiva en esta última, mejora la artritis periférica y todas las variables clínicas de la espondilitis anquilosante (44); aunque se han encontrado niveles elevados de estradiol en líquido sinovial asociado a artritis de la rodilla. El estudio Framingham sobre la osteoartritis en 1990 (114) mostró efecto protector de la TH; pero estudios epidemiológicos posteriores no lo corroboraron (115).

Speroff y col. (63) consideran que el uso de anticonceptivos orales que contienen estrógenos están contraindicados en pacientes con LED que presenten enfermedad vascular, porque pueden exacerbar las manifestaciones clínicas, y sugiere el uso de píldoras que sólo contengan agentes progestacionales; sin embargo, Petri y col., citados por el mismo autor (63), consideran la posibilidad de utilizar los anticonceptivos de bajo contenido estrogénico en las que tienen enfermedad inactiva o estable, sin daño renal o altas concentraciones de anticuerpos antifosfolípidos. En conclusión, aunque el uso de estrógenos puede beneficiar a pacientes con artritis reumatoidea, las portadoras de lupus pueden empeorar (13,69,116,117).

Se ha descrito que con el envejecimiento ocurre desmineralización de la cápsula coclear coincidiendo con la osteoporosis (63) y quienes tienen menos masa ósea en el cuello del fémur corren más riesgo de pérdida de la audición (118). Los estrógenos al prevenir la osteoporosis pudiese también prevenir las sorderas relacionadas a la edad, actuando sobre la cápsula coclear. Independientemente de esto, se sabe que el embarazo hace progresar rápidamente la fijación de la base del estribo causando otosclerosis en las mujeres predispuestas.

La otosclerosis es una enfermedad del hueso de la cápsula ótica y la causa más importante de sordera progresiva del adulto con membrana timpánica normal; relacionada al consumo de anticonceptivos orales que contienen estrógenos, de manera análoga a lo que sucede durante la gestación, presumiéndose que ocurra progresión de los focos escleróticos, produciéndose hueso neoformado e inmaduro, que se dispone de forma irregular, entremezclado con numerosos canales vasculares agrandados, causando anquilosis de la base del estribo (119).

Tradicionalmente se ha dicho que los estrógenos ejercen efectos proliferativos sobre casi todos los tejidos, particularmente los del sistema urogenital; tal asociación se ha querido establecer por que los hidrocarburos halogenados como los que se usan en las industrias de anilina y fábrica de pinturas que tienen efectos cancerígenos poseen dentro de sus fórmulas el núcleo del ciclopentanoperhidrofenantreno que es común para compuestos como los estrógenos naturales que pertenecen al grupo de los esteroides y derivan del hidrocarburo estrano (120), asociación similar que se le atribuye a algunos compuestos del humo del cigarrillo. La aparición de publicaciones en revistas no médicas de los beneficios del uso de estrógenos para evitar el envejecimiento en los años 70 y que trajo como consecuencia un indiscriminado uso de estas hormonas con el incremento paralelo de la aparición de cáncer de mamas y de endometrio ha permitido la realización de estudios para evaluar tales riesgos, tanto del uso de estrógenos solo o en combinaciones farmacológicas. Por ello, existe abundante bibliografía médica en relación al uso de estrógenos y el riesgo de cáncer de mama y de endometrio, proliferación endometrial hacia la hiperplasia y aparición de pólipos uterinos.

Pocas drogas han sido estudiadas con tanta vehemencia tratando de encontrar una asociación o potencialidad de aumentar o producir riesgo para cánceres como lo han sido los anticonceptivos orales combinados estroprogestágenos y han llamado la atención de los investigadores por juzgar que estos fármacos no son considerados "medicamentos" por que se utilizan en mujeres "sanas".

La asociación del uso de estrógenos con carcinomas cervicales no ha sido extensamente estudiada y existe poca posibilidad de que la terapia de restitución durante la menopausia y como anticoncepción hormonal, empeore la condición (63). Algunas publicaciones consideran que su uso por más de un año incrementa el riesgo de cáncer in situ, lo mismo suele acontecer con los tumores del cuello uterino en etapas invasores cuando su uso se prolonga por más de 5 años (121).

El cáncer endocervical uterino está incrementando su aparición si se compara con el escamoso cervical, y en los países desarrollados alcanza la frecuencia de un 10% del total de los invasores, probablemente por el tratamiento precoz y preventivo de las lesiones preinvasoras del exocérvix. Lo que poco se ha dicho es que parece existir aumento de riesgo de 1.6 del adenocarcinoma cervical con el uso de píldoras contraceptivas que contienen estrógenos. Un estudio de casos- control realizado en la ciudad de Los Ángeles en California en 1994 llamó la atención sobre el particular y fue corroborado en un análisis publicado en la Revista Americana de Epidemiología en 1996 y que abarcó a 10 hospitales de 12 países (122) y elementos contradictorios en las publicaciones científicas cuando han tratado de relacionar la aparición de cáncer de ovarios con el uso de estrógenos durante la menopausia; algunos metaanálisis y estudios de cohortes prospectivos han dado como resultado que existe aumento de riesgo de morir con el uso prolongado de estrógenos (123,124); otros no han encontrado tal alianza (125,126); otros han encontrado riesgo reducido (127,128,129); pero como no hay uniformidad en los hallazgos, no es posible sostener tal asociación (63,122).

Vale la pena comentar sobre la llamada "teoría de la ovulación incesante" (127,130) que ha tratado de explicar el mecanismo de carcinogénesis ovárica argumentando que la ruptura folicular en repetidos ciclos ovulatorios, sin periodos de descanso que proporciona los embarazos induce traumatismo y reparación inadecuada del sitio de la ovulación, los cuales sucesivos ataques de apoptosis y regeneración del epitelio superficial del ovario incitan a inestabilidad genética que predispone a la formación de tumores. En las vacas se ha comprobado que en el sitio de la ovulación se produce daño oxidativo del DNA, expresión de p53 y apoptosis en las células superficiales de sus ovarios. Al mismo tiempo existe "sobreexpresión" de sistemas antiapoptóticos como el Bcl-2 y de la enzima polimerasa-beta en las márgenes del folículo roto (131).

Después de la exfoliación de las células en la zona más elevada del folículo ovulatorio se inicia la replicación celular en las márgenes y la migración al sitio de la cicatrización (132). La sobrevivencia y posterior expansión de clonación de células del epitelio superficial con daño genómico no reparador y exaltación de la sobrevida puede representar un factor de riesgo para carcinogénesis ovárica. Además en cada ciclo ovulatorio se aumenta el número de células alteradas genéticamente que se acumulan en el sitio de ruptura folicular. Estudios en ovejas y en humanos han mostrado potencial tumorogénico en efusiones recogidas de células de la superficie ovárica que poseen expresión anormal de p53 que como se sabe juega un papel en la regulación del DNA induciendo daño y apoptosis (133).

Esta teoría pudiese ser sostenida por sucesos biológicos como el de las gallinas ponedoras que mueren frecuentemente de cáncer ovárico, el efecto protector de la supresión ovulatoria durante los embarazos y períodos de lactancia, pero está en contra el hecho de que el carcinoma de ovario aparece con frecuencia en la perimenopausia y se ha asociado a la menopausia tardía. Existen evidencias epidemiológicas de incremento cuando se utilizan drogas inductoras de la ovulación y en aquellas mujeres con embarazos múltiples obtenido con estas drogas (4,135).

Los estudios realizados en Estados Unidos de Norteamérica y el Reino Unido sugieren que en las usuarias de anticonceptivos orales los cánceres de endometrio y epitelial ovárico se producen con la mitad de la frecuencia que entre otras mujeres (136). El estudio sobre cáncer y hormonas esteroideas de los Centros para el Control de las Enfermedades de EEUU (CASH) reveló que la reducción del cáncer de endometrio persiste por bastante tiempo después de dejar de tomarlos y que la protección duraba por lo menos 15 años. (137).

Esto también parece ser válido para aquellas mujeres que presentan mutaciones de los genes BRCA 1 y 2, tal como reportaron Narod SA y colaboradores en 1998 (140), quienes analizaron un grupo de 161 pacientes con positividad para estos genes, que como se sabe son de riesgo para cáncer de mama, y de ovarios, ellos lograron obtener disminución significativa del riesgo de cáncer de ovarios comparándolos con los grupos controles que no utilizaron anticonceptivos orales; aunque se le ha cuestionado la metodología del estudio. El riesgo de este tipo de cáncer de ovarios familiar persiste, hasta 2 a 3 veces más, aunque la mujer haya sido sometida a ooforectomía bilateral (141).

El cáncer colorectal ocupa la tercera posición entre las afecciones malignas de las mujeres en los Estados Unidos de Norteamérica. El estudio de salud de las enfermeras reportó una reducción del riesgo de este tipo de cáncer en las pacientes que ingieren estrógenos (63). El efecto protector parece que se prolonga con su uso. Lo mismo pudiese acontecer para la aparición de grandes pólipos colorectales. Se ha especulado que este efecto protector estaría dado porque los estrógenos disminuyen los ácidos biliares con aumento en la saturación de colesterol, que favorece la producción de cálculos y reduce la de cáncer colónico e inclusive producen un efecto supresor sobre el crecimiento de las células de la mucosa y de las secreciones (8,63), otra posible explicación por lo cual los estrógenos pueden proteger del cancer de colón es porque se ha demostrado que el receptor estrogénico en la mucosa colónica es del subtipo beta -ER b-, los cuales están en menor proporción en los tumores colónicos de la mujer (142).

Algunos estudios observacionales han tratado de establecer que existe aumento de riesgo de aparición de afecciones malignas de la piel en particular del melanoma maligno con la utilización de estrógenos y de anticonceptivos hormonales. Aunque la mayoría de las publicaciones encuentran esta asociación, no todas lo han hallado, tampoco lo revelan los estudios suecos (63), ni el gran estudio colaborativo de que sobre Neoplasias y Contraceptivos Hormonales realizó la Organización Mundial de la Salud en 1989 (143).

Hay reportes anecdóticos de que la ingesta de algunos antibióticos reducen la efectividad de los anticonceptivos orales combinados con estrógenos y se atribuye a que algunos como la griseofulvina y la rifampicina inducen enzimas hepáticas y otras disminuyen la circulación enterohepática del etinilestradiol como las penicilinas y sus derivados, las tetraciclinas, sulfonamidas, nitrofurantoína y metronidazol (122). Otras sustancias que inducen la producción enzimática hepática pueden disminuir la efectividad de los ACO, tales como las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina. Algunos medicamentos pueden ser potenciados en sus efectos como el diazepan (Valium), el clorodiazepóxido (Librium), antidepresores tricíclicos y las teofilinas.

Un análisis extensivo de datos publicados en 1988 no logró revelar disminución de la efectividad de los ACO de bajas concentraciones estrogénicas ni interacción con la mayoría de las drogas utilizadas (144).

La ingestión de antioxidantes, como los flavonoides, que contienen naringenin y quercetina que aparecen en altas concentraciones en las frutas cítrica, inhiben el metabolismo de los estrógenos, aumentando su biodisponibilidad al inhibir la hidroxilación y al citocromo P450 que es el sistema que cataliza la hidroxilación de los estrógenos, permitiendo un exceso relativo de ellos en la circulación; de tal suerte que sería conveniente en las usuarias de TRH que hacen dietas ricas en estos elementos, la utilización de los estrógenos en horas nocturnas, antes de dormir (145,146).

También se ha reportado con el uso de HTR ataques agudos de porfiria, corea reversible en pacientes con historia de corea de Sydenhan, así como incrementos de los ataques de asma bronquial (143).

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