Marcadores bioquímicos para la predicción de la preeclampsia
Drs. Eduardo Reyna-Villasmil*, Carlos Briceño-Pérez*, Duly Torres-Cepeda*
* Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Central "Dr. Urquinaona". Maracaibo. Estado Zulia. Venezuela.
** Departamento de Ginecología y Obstetricia. Unidad Docente Hospital Chiquinquirá. Universidad del Zulia. Maracaibo. Estado Zulia.
Hospital Central "Dr. Urquinaona".
Final Av. El Milagro. Maracaibo, Estado Zulia. Venezuela. Teléfono: 0416-2605233. E-mail: sippenbauch@gmail.comINTRODUCCIÓN
La preeclampsia es un desorden multisistémico, el cual complica 3 %-5 % de los embarazos y es la principal causa de morbimortalidad materna y perinatal. Los principales hallazgos clínicos de esta condición incluyen hipertensión y proteinuria que aparecen luego de las 20 semanas de embarazo en mujeres que previamente no eran reconocidas como hipertensas. Otros signos y síntomas incluyen edema y cefalea; en casos severos, convulsiones, alteraciones hepáticas, renales y de la coagulación (1).
PATOGÉNESIS DE LA PREECLAMPSIA
Los datos de diferentes estudios indican que la disfunción endotelial generalizada es la causa de las anomalías de la preeclampsia (2). La pérdida del control del tono vascular por el endotelio lleva a hipertensión, el aumento de la permeabilidad capilar produce proteinuria y la alteración de la expresión de los factores de la coagulación produce la coagulopatía. Además, la vasoconstricción y la isquemia secundarias a la lesión endotelial pueden llevar a disfunción hepática. Las muestras de biopsias renales de las preeclámpticas demuestran inflamación difusa y características de las células del endotelio, conocido como "endoteliosis glomerular" (3). Se ha demostrado que el suero de las preeclámpticas tiene aumento de las concentraciones de marcadores de daño endotelial como: fibronectina, antígeno del factor VIII y trombomodulina (4). Estudios in vitro con células de la vena umbilical humana han demostrado activación de las células (5). La disfunción de los vasos arteriales en las preeclámpticas (incremento de la actividad presora y vasodilatación inducida por el flujo anormal) está presente antes de la aparición de
la enfermedad (6,7). ]]> El desarrollo normal de la placenta requiere que el sinciciotrofoblasto invada las arterias espirales maternas. Esta remodelación en vasos de gran capacitancia y baja resistencia comienza al final del primer trimestre y termina a las 18-20 semanas de embarazo, produciendo el reemplazo del endotelio y la túnica vascular media (8). La invasión / diferenciación del trofoblasto produce cambios en la expresión de ciertas citokinas, sustancias de adhesión y de la matriz extracelular, metaloproteinasas, moléculas clase Ib de complejo mayor de histocompatibilidad y antígenos leucocitarios de histocompatibilidad (HLA-G) (9-11). La "pseudovasculogénesis" una transformación de las características epiteliales (expresión de moléculas de adhesión de integrina α6 / β4, αv / β5 y caderina-E) a características endoteliales (integrina α1 / β1, αv / β3, moléculas de adhesión celular endotelial y plaquetaria y caderina VE) (12,13). Su participación involucra un considerable número de citokinas, factores de transcripción y crecimiento (11,14,15).En las mujeres destinadas a desarrollar preeclampsia, la invasión endovascular citotrofoblástica es escasa, produciendo una circulación úteroplacentaria defectuosa con posterior isquemia placentaria (16). Esto es evidente en la descripción macro y microscópica de las placentas de las preeclámpticas (17). Las muestras de las biopsias demuestran la presencia de vasos estrechos y contraídos como
resultado de la insuficiente invasión trofoblástica de las arteriolas deciduales maternas (8). Las mujeres con predisposición a la insuficiencia vascular (antecedentes de diabetes mellitus, trombofilias, lupus eritematoso sistémico e hipertensión crónica) tienen un alto riesgo de preeclampsia. El incremento de la masa placentaria y comparativamente menor flujo sanguíneo placentario también tienen una elevación en el riesgo (18). Más aún, se ha demostrado que las alteraciones del flujo sanguíneo uterino producen insuficiencia placentaria y preeclampsia en modelos animales (19,20). Estudios in vivo e in vitro han demostrado que el trofoblasto de las placentas de las pacientes preeclámpticas no tienen modificaciones en la expresión de moléculas de adhesión y la pseudovasculogénesis (13). Se han propuesto muchas etiologías para la insuficiente invasión del trofoblasto, incluyendo factores ambientales, genéticos e inmunológicos, pero la causa principal de la escasa invasión trofoblástica aún es desconocida. Diferentes estudios de laboratorio sugieren que las variaciones en la tensión de oxígeno puede regular la invasión del citotrofoblasto (21,22). Se ha demostrado que los factores de transcripción inducidos por la hipoxia sufren aumentos selectivos en las placentas de las preeclámpticas (23). El perfil de expresión genética en las preeclámpticas parece imitar a los explantes vellosos expuestos a la hipoxia y placentas obtenidas de las pacientes con embarazos en grandes alturas (24). Aunque la hipoxia puede estar presente en las placentas de las preeclámpticas, aún persiste el debate si es un fenómeno primario o secundario (25). La placentación anormal, y la hipoxia que la acompaña, llevan a la elaboración de factores solubles que actúan en la vasculatura materna para inducir la disfunción endotelial y los síntomas clínicos de la preeclampsia.La búsqueda de factores circulantes para establecer la disfunción endotelial generalizada ha sido objeto de múltiples investigaciones. Se han reportado variaciones de las concentraciones de factor de
necrosis tumoral α (FNT- α), interleucina (IL)-6, IL-1α, IL 1β, ligando FAS, productos lípidicos oxidados y neurokinina B en la preeclampsia, aunque no existe suficiente evidencia de que estas moléculas sean la causa del síndrome clínico (7,26-33).MARCADORES PARA LA PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA
A pesar de décadas de investigación de esta condición, no se ha logrado predecir cuáles mujeres tienen un incremento en el riesgo para desarrollar preeclampsia. La identificación de mujeres "en
riesgo" es un propósito importante debido a la necesidad de realizar prevención primaria en las embarazadas. Un marcador que diferenciara a las mujeres con "alto riesgo" facilitaría la selección para una supervisión cercana (34). También facilitaría la selección para estudios con potenciales agentes terapéuticos y diagnósticos más precisos. Más aún, la predicción de la preeclampsia en mujeres con patologías subyacentes (como la diabetes y la hipertensión crónica) sería de gran valor clínico.La práctica médica cotidiana ha utilizado los factores de riesgo materno (como edad materna avanzada, antecedentes familiares o enfermedades preexistentes) para determinar qué mujeres tienen mayor riesgo. El problema cuando se utilizan estos factores de riesgo es que millones de mujeres en todo el mundo los tienen y no desarrollan preeclampsia.
Además, la mayoría de ellos no son modificables (35-38).La técnica de imágenes que hasta ahora más se ha estudiado para la predicción de la preeclampsia ha sido la ecografía Doppler úteroplacentaria. La alteración de la circulación placentaria, uno de los principales hallazgos en la preeclampsia, puede ser
determinada midiendo las ondas de flujo o detectando las cisuras diastólicas en los vasos uterinos arcuatos. Sin embargo, los estudios de ecografía Doppler pueden ser inconsistentes: diferentes tipos de ecógrafos, de edades gestacionales al momento del estudio y definiciones de la velocidad de flujo anormal hacen difícil la comparación de los estudios. Conde-Agudelo y col. (36) realizaron una revisión sistemática de 43 estudios con 40 000 pacientes, tanto de alto como de bajo riesgo, y encontraron que el valor predictivo positivo no era suficientemente alto para recomendar esta prueba.La detección temprana de la hipertensión durante el embarazo permite el monitoreo clínico y la oportuna intervención terapéutica en la preeclampsia severa - eclampsia y la experiencia clínica sugiere que es
beneficioso para la madre y el feto. Para realizar la pesquisa de ciertas enfermedades, la enfermedad debe tener una etiología y fisiopatología bien reconocida (38,39). Siempre se ha considerado los trastornos hipertensivos del embarazo representa una respuesta patológica (40). Se han realizado múltiples investigaciones para identificar una prueba de pesquisa única para predecir el riesgo de desarrollar preeclampsia antes de la aparición de los síntomas clínicos y que pueda diferenciar la preeclampsia de otras alteraciones hipertensivas (40). Muchos estudios han considerado más de 200 posibles marcadores con poco éxito. Se ha realizado esfuerzos para detectar las manifestaciones tempranas de la enfermedad, de los cambios fisiopatológicos tempranos y sus marcadores bioquímicos. Aunque numerosas pruebas han sido propuestas para la predicción o detección temprana de la preeclampsia, las diferentes pruebas clínicas, biofísicas o bioquímicas han sido inconsistentes o contradictorias y la mayoría son consideradas poco confiables o no aplicables para su uso rutinario en la práctica clínica (36,38,41,42).A continuación se presentan los diferentes marcadores que han sido propuestos para la predicción de la preeclampsia:
Factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento placentario
]]> La diferenciación del trofoblasto y, específicamente, la pseudovasculogénesis durante la parte inicial del embarazo, es crucial para la placentación normal y el buen funcionamiento de la interfase materno fetal (12). Con el progreso de la investigación en el campo de la preeclampsia, se ha prestado mucha atención a los péptidos relacionados con la angiogénesis. Este proceso es esencial para el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir del endotelio existente y para el desarrollo normal de la placenta. Se piensa que dos de los factores angiogénicos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF), que son similares en la composición de aminoácidos, son potentes agentes angiogénicos que contribuyen con la proliferación trofoblástica normal y la implantación (43). Se ha propuesto que la pérdida del balance en la concentración de estos factores es crucial para el desarrollo de la preeclampsia. Mientras el embarazo normal progresa, se reduce la expresión del VEGF materno (44), pero las concentraciones placentarias del ARN mensajero que codifica VEGF ha mostrado ser mucho menor en las preeclámpticas comparadas con los controles (45). En forma similar, las concentraciones plasmáticas maternas de PIGF están disminuidas en el segundo trimestre en mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia, comparado con los controles (46). El uso de anticuerpos anti-VEGF para el tratamiento sistémico del cáncer ha demostrado una asociación dosis dependiente con la hipertensión y la proteinuria (47); lo cual puede indicar que estos factores tienen un papel en el desarrollo de la preeclampsia. Otros estudios se han concentrado en estudiar los factores que antagonizan la VEGF y la PIGF para determinar su papel en el desarrollo de la preeclampsia.Kinasa de tirosina soluble similar al FMS soluble
La kinasa de tirosina soluble similar al FMS (también conocida como receptor 1 de VEGF o sFLT-1) es una variante secretada de la FTL-1. Se une y neutraliza la acción angiogénica de VEGF Y PIGF (48) y se piensa que es uno de los péptidos claves en el desarrollo de la preeclampsia. Se ha demostrado que las concentraciones maternas de sFLT-1 están elevadas en preeclámpticas, comparados con los controles (49-51), se correlacionan con la severidad de la enfermedad (51) y disminuyen marcadamente después del parto (49). Las concentraciones de sFLT-1 están aumentadas
en las nulíparas (uno de los principales factores de riesgo asociados a la preeclampsia) cuando se compara con pacientes multíparas (52).Maynard y col. (53) demostraron que el ARN
mensajero de la sFLT-1 es regulado en forma positiva en la placenta de las preeclámpticas, llevando a incremento de las concentraciones sistémicas. Estos autores demostraron que cuando se inyecta un adenovirus que sintetiza sFLT-1 en ratas se observa hipertensión y proteinuria, al igual que endoteliosis glomerular. Staff y col. (54) suministraron evidencia del origen placentario de la elevación de la sFLT-1. Debido a que el "parto" incluía tanto al feto como a la placenta, investigaron si las concentraciones fetales y maternas de sFLT-1 estaban elevadas en la preeclampsia. Encontraron que aunque las concentraciones fetales (medidas del cordón umbilical) estaban elevadas en la preeclampsia, las concentraciones maternas eran 29 veces más altas y concluyeron que no había un aporte sustancial del feto a la elevación de las concentraciones maternas circulantes de sFLT-1. Se ha demostrado que las concentraciones séricas de sFLT-1 se incrementan en preeclámpticas con lupus eritematoso sistémico (55) y glomerulonefritis (56).Endoglina soluble
Otro péptido que ha sido asociado con la patogénesis de la preeclampsia es la endoglina soluble (sENG). La endoglina, un co-receptor de los factores de transformación β-1 y β-2 (57), es expresada en forma importante en las membranas de las células endoteliales y el sinciciotrofoblasto. Las mutaciones en el gen que codifica la ENG son una causa subyacente de telangiectasias hemorrágicas hereditarias, una condición genética caracterizada por malformaciones auriculoventriculares, epistaxis y telangiectasias (48). En el embarazo normal, las concentraciones de sENG disminuyen entre el primer y segundo trimestre y aumenta en los dos últimos meses, pero en las mujeres que desarrollan preeclampsia, no se observa esta modificación (58). Al igual que los estudios sobre el sFLT-1, se ha demostrado que
las concentraciones de sENG están elevadas en los sueros de las preeclámpticas y se correlaciona con la severidad de la enfermedad y disminuye después del parto (48). Un descubrimiento prometedor desde el punto de vista de la predicción de la preeclampsia es que, en mujeres que desarrollan preeclampsia, los niveles de sENG están elevados varias semanas antes del desarrollo de los síntomas clínicos. En las pacientes que desarrollan parto pretérmino, las concentraciones de sENG sérica están elevadas (aproximadamente 2 veces) en las semanas 17-20 (59).Rana y col. (58) encontraron que aunque las
concentraciones de sENG y sFLT-1 estaban elevadas en la semana 17-20 del embarazo cuando se compararon con los controles, las concentraciones a las 11-13 semanas eran similares entre los casos y los controles. La sobreexpresión de la sENG en ratas embarazadas se ha asociado con incremento de la permeabilidad vascular e hipertensión. Estos síntomas se agravan en forma dramática en los casos donde la sFLT-1 se encuentra elevada; lo que resulta en un fenotipo de preeclampsia severa con proteinuria y elementos del síndrome HELLP (60).Tanto la sENG como la sFLT-1 parecen ser péptidos importantes en la patogénesis de la preeclampsia aunque, cuando se utilizan solos, no parecen tener suficiente valor predictivo positivo para ser utilizado en la práctica clínica diaria.
Proteína placentaria 13
La proteína placentaria 13 (PP13) es una proteína de 32 KDa que es expresada en forma importante por la placenta. Se han diseñado formas recombinantes y se piensa que está involucrada en la implantación placentaria y la remodelación de la vasculatura materna (61). Durante el embarazo normal, las concentraciones de PP13 aumentan gradualmente, pero se han demostrado concentraciones anormalmente bajas en las semanas 11-13 del embarazo en las pacientes que desarrollarán preeclampsia y restricción del crecimiento fetal comparadas con las de los controles (62). Un estudio posterior, analizó las concentraciones de PP13 a las 9-11 semanas de embarazo y también encontró bajas concentraciones en las pacientes que desarrollan preeclampsia comparado con los controles (63).
]]> La combinación de las concentraciones de PP13 con el Doppler de la arteria uterina al principio del embarazo parece mejorar la capacidad de predecir la preeclampsia. Nicolaides y col. (61) encontraron que las mujeres que desarrollan preeclampsia antes del término (y que requieren la culminación del embarazo antes de las 34 semanas) tienen índice de pulsatilidad de la arteria uterina más altos y menores concentraciones de PP13 en el primer trimestre comparado con los controles. Concluyeron que para una tasa de detección del 90 % para esta condición, usando las concentraciones de PP13 y Doppler, se puede lograr una tasa de 6 % de falsos negativos.Pentraxina larga 3
Las pentraxinas son una superfamilia de proteínas responsables en parte de la inmunidad innata. La proteína C reactiva y el amiloide P son reactantes de fase aguda bien conocidos como pentraxinas cortas y se producen en el hígado. Las pentraxinas largas, como la pentraxina larga 3 (PTX3), se produce en varios tejidos. Varios tipos celulares incluyendo el trofoblasto, fagocitos mononucleares, células endoteliales vasculares y células del músculo liso, producen PTX3 en respuesta a mediadores inflamatorios como la IL-1 y el FNT (64). La PTX3 se ha propuesto como un marcador de disfunción endotelial e inflamación en la preeclampsia. Se ha encontrado aumento en las concentraciones de PTX3 en el embarazo normal y también concentraciones significativamente más altas al momento del diagnóstico de la preeclampsia (65,66). Aún los datos sobre su utilidad clínica son escasos.
Gonadotropina coriónica humana
Los primeros estudios reportaron elevadas concentraciones de gonadotropina coriónica humana (hCG) en preeclámpticas (67). Posteriormente, un estudio demostró que a las 15 semanas de gestación, las concentraciones elevadas se asociaban con un mayor riesgo de preeclampsia (68, 69). Otro estudio retrospectivo encontró una correlación entre las concentraciones de hCG en el segundo trimestre y el riesgo de aparición de preeclampsia en multíparas, pero no en nulíparas (70). Lamentablemente, la baja sensibilidad y valor predictivo positivo (cercanos al 15 %) limitan la utilidad de la hCG como marcador de predicción.
Alfafetoproteína
Después de haber identificado a la alfafetoproteína como una herramienta de pesquisa para alteraciones del cierre del tubo neural, se ha evaluado su potencial como marcador de preeclampsia. Los datos, sin embargo, son contradictorios: varios estudios han documentado elevación de las concentraciones en mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia (69,71), mientras que otros autores no han encontrado modificaciones
(72). Su sensibilidad moderada limita la utilidad clínica.Proteína A plasmática asociada al embarazo
La proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) es una gran complejo proteico glicosilado producido por el trofoblasto en desarrollo (73), la cual es utilizada por muchos centros como marcador de síndrome de Down. Se ha demostrado que es responsable de la fijación de las proteínas al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), por lo que inhibe la acción y modula la actividad de los factores de crecimiento similar a la insulina 1 y 2 en varios fluidos biológicos (74). Hace 30 años se demostró que la PAPP-A estaba elevada inicialmente en las preeclámpticas (75). Estudios posteriores han demostrado que aunque muy bajos, las concentraciones de PAPP-A durante el primer trimestre están asociados con la preeclampsia y otras complicaciones del embarazo (76-78). Se ha sugerido que la PAPP-A es más útil como un marcador de restricción del crecimiento intrauterino del feto que en la preeclampsia (79). Spencer y col. (80) describieron un pequeño aumento en la razón de probabilidad para desarrollar preeclampsia con la disminución de las concentraciones. La PAPP-A puede ser un buen marcador en el embarazo temprano no sólo para patologías presentes (como el síndrome de Down) sino también para enfermedades futuras (como la preeclampsia) y puede mejorar su sensibilidad si se combina con estudios Doppler de las arterias uterinas.
Globulina fijadora de hormonas sexuales
]]> La insulinorresistencia ha sido ampliamente implicada en la patogénesis de la preeclampsia. Se conoce que el metabolismo de los carbohidratos está alterado en la preeclampsia, mientras que también se ha demostrado que las concentraciones de insulina en ayunas están elevadas antes de la aparición de la enfermedad (81). Más aún, la diabetes insulino y no insulinorresistente, la diabetes gestacional y el síndrome de ovarios poliquísticos son factores de riesgo bien reconocidos para esta condición (82).El embarazo normal está caracterizado por un incremento en la secreción de las células beta del páncreas y posterior al incremento inicial de la sensibilidad a la insulina, sigue un incremento progresivo en la resistencia de la misma durante el
segundo y tercer trimestre (83). La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) es una glicoproteína producida por el hígado que fija los estrógenos y la testosterona. La producción de SHBG es inhibida por la insulina; por lo tanto las bajas concentraciones de SHBG están asociadas con altas concentraciones de insulina. Diferentes estudios han usado las bajas concentraciones de SHBG como un marcador de resistencia a la insulina tanto en enfermedad cardiovascular (84) como en la preeclampsia (81,82,85). Un estudio que determinó las concentraciones de SHBG durante el primer trimestre en 45 nulíparas que desarrollaron preeclampsia, encontró que las concentraciones eran significativamente menores cuando se compararon con los controles (82). Sin embargo, un estudio posterior en 107 embazadas entre 10-14 semanas que desarrollaron preeclampsia, no encontró diferencias significativas en las preeclámpticas comparado con los controles (81). Otro estudio no encontró diferencias a las 17 ó 33 semanas de gestación entre 29 casos de preeclampsia y los controles (85). Aunque la muestra fue pequeña estos resultados pueden ser relevantes.Adiponectina
La adiponectina, una citokina derivada del adipocito involucrada en el metabolismo de la grasa y los carbohidratos, es otra proteína cuyas concentraciones se correlacionan inversamente con la resistencia a la insulina. Se ha demostrado que las altas concentraciones de adiponectina protegen contra el desarrollo de la diabetes no insulinorresistente (86) y las concentraciones séricas de adiponectina se correlacionan con las concentraciones de sENG en preeclámpticas (87). Se ha propuesto que las bajas concentraciones están asociadas a un incremento en el riesgo para el desarrollo de preeclampsia. D´Anna y col. (88) estudiaron las concentraciones en el primer trimestre en las pacientes que posteriormente desarrollaron preeclampsia y encontraron concentraciones más bajas en las preeclámpticas que en los controles, pero estas concentraciones eran significativamente diferentes entre aquellas que desarrollaban síntomas tempranos y tardíos; sugiriendo una patogénesis diferente. Ramsay y col. (89) encontraron que las concentraciones séricas de adiponectina en el tercer trimestre son más altas en las pacientes con preeclampsia que en los controles y ese hallazgo fue confirmado posteriormente (90). Se ha sugerido que la adiponectina forma parte de la respuesta fisiológica a la preeclampsia mejorando la sensibilidad a la insulina (90).
Leptina
La leptina, el producto de los genes ob, es una hormona que principalmente se produce en el tejido adiposo (91). También se produce en la placenta y puede afectar varios procesos incluyendo la angiogénesis, el crecimiento y la inmunomodulación. Se ha sugerido que la leptina puede estar involucrada en la patogénesis de la preeclampsia (92). Diferentes estudios han reportado altas concentraciones en el segundo trimestre del embarazo en mujeres con preeclampsia (93). En forma interesante, las preeclámpticas con un índice de masa corporal >25 kg/m2 tiene concentraciones de leptina más altas que en las pacientes controles, quienes a su vez tienen concentraciones más altas que las preeclámpticas con índice de masa corporal <25 kg/m2 (94). Sin embargo, las concentraciones séricas en la etapa inicial no muestran diferencias entre las preeclámpticas y los controles (95). Estos hallazgos disminuyen la capacidad predictiva en el primer y segundo trimestre del embarazo.
Factor 1 de crecimiento similar a la insulina
El factor 1 de crecimiento similar a la insulina
(IGF-1) es una hormona que puede estar involucrada en el crecimiento fetal tanto normal como anormal y se piensa que está involucrado en el proceso de implantación (96). Su potencia para inhibir la invasión trofoblástica se ha demostrado in vitro (97). En la circulación se une a 6 proteínas, las proteínas fijadoras de IGF (IGFBP) regulan su acción inhibiéndola o potenciándola (98). El 75 % de la IGF-1 es una gran masa molecular formada por el IGF-1, la IGFBP-3 y una subunidad lábil al ácido, 24 % está unida al IGFBP-3 y el 1 % restante circula libremente (99). Esta hormona estimula la síntesis renal y placentaria de 1,25-hidroxivitamina D (100). Durante el embarazo normal, el peso al nacer se correlaciona positivamente con las concentraciones maternas de IGF-1 e IGFBP-3, y negativamente con las concentraciones maternas de IGFBP-1 (101). Se ha demostrado que las concentraciones de IGF son más bajas en las preeclámpticas que en los controles (102). Aunque en embarazos de 28-32 semanas no se encontraron diferencias en las concentraciones de IGFBP-1, mientras que a las 36 semanas las concentraciones eran más altas en las preeclámpticas que en los controles. Sin embargo, una disminución cercana a tres veces las concentraciones en las 16 semanas de gestación en las mujeres que desarrollan preeclampsia comparado con los controles sugiere que las diferencias en las concentraciones pueden ser detectadas en etapas tempranas en el embarazo (103).Apolipoproteína E
Uno de los mecanismos que se ha postulado por el cual se produce la preeclampsia es mediante un metabolismo lipídico anormal asociado al estrés
oxidativo. Las preeclámpticas tienen un perfil lipídico anormal con altas concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo cual puede contribuir a la disfunción endotelial (104). La apolipoproteína E (ApoE) es el principal elemento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) cuya presencia modifica las respuestas inflamatorias y la remoción del exceso de colesterol de la circulación mediante la recaptación hepática (105). El gen de la ApoE se encuentra en el cromosoma 19 y tiene 3 alelos comunes que codifican las isoformas e2, e3 y e4 de la ApoE. La ApoE e4 es un factor de riesgo reconocido para la enfermedad de Alzheimer, mientras que las isoformas e2 y e4 se han asociado con concentraciones anormalmente elevadas de triglicéridos y VLDL (106). Se ha postulado que las concentraciones y los polimorfismos de su gen están asociados con un incremento en el riesgo de preeclampsia. Nagy y col. (107) encontraron una mayor incidencia del alelo ApoE e2 en preeclámpticas que en los controles. Makkonen y col. (108) estudiaron 133 pacientes con preeclampsia y no encontraron ningún alelo de la ApoE presente cuando se compararon preeclámpticas y controles. Estos hallazgos fueron confirmados por un estudio posterior (105). Por lo anteriormente descrito, el papel de esta molécula en la predicción de la preeclampsia es incierto. ]]> Activina A e inhibina ADiferentes estudios han reportado el uso de activina A e inhibina A como predictores de preeclampsia. Ambas son glicoproteínas miembros de la familia
de factores β de crecimiento / transformació, y durante el embarazo son liberadas por la unidad fetoplacentaria. La inhibina A tiene un importante papel endocrino en la retroalimentación negativa de las gonadotropinas, mientras que se piensa que la activina A tiene actividad sobre varios tejidos biológicos (109, 110). En el embarazo normal, las concentraciones de ambas hormonas aumentan en el tercer trimestre y las concentraciones alcanzan 10 veces su valor en las preeclámpticas comparado con los controles (111). Se ha demostrado que las concentraciones de activina A en el segundo trimestre están elevadas tanto en el suero (112) como en el líquido amniótico (113) en las mujeres que desarrollan preeclampsia. Las concentraciones séricas se correlacionan con la severidad del cuadro en los embarazos a término (114). Las concentraciones urinarias de activina A e inhibina A también se encuentran elevadas en preeclámpticas (115). Se ha reportado que las concentraciones en el segundo trimestre aportan información pronóstica significativa cuando se miden en mujeres con alteración Doppler de la arteria uterina (116). En contraste con lo anterior, Davidson y col. (1) encontraron que aunque las concentraciones de activina A en el segundo trimestre estaban elevadas en las mujeres que desarrollaban preeclampsia, las de inhibina A no lo estaban; lo que posteriormente fue confirmado por D´Anna y col. (117). Los estudios que han utilizado inhibina A durante el primer trimestre también han demostrado bajo valor predictivo (118). No se conoce la causa de la elevación de estas proteínas y si estas hormonas tienen algún papel en la etiología de la preeclampsia.Homocisteína
La homocisteína está involucrada en procesos como la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo. Durante el embarazo las concentraciones séricas de homocisteína disminuyen (119). Un estudio de casos y controles reportó un incremento en las concentraciones al principio del segundo trimestre en mujeres que posteriormente desarrollaban preeclampsia severa y no severa (120). En contraste, otros estudios no detectaron diferencias en el segundo trimestre entre las preeclámpticas y los controles (121-123). Estos resultados contradictorios no permiten establecer el potencial de la homocisteína.
Dimetilarginina asimétrica
La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un inhibidor endógeno de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (NOS). La NOS produce óxido nítrico a partir de L-arginina (124). El óxido nítrico es un potente vasodilatador endógeno que desempeña un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo y la presión arterial durante el embarazo. Además, el óxido nítrico inhibe la agregación plaquetaria, la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular y la proliferación de las células del músculo liso. Se ha propuesto a la ADMA como un factor de riesgo para enfermedad vascular y disfunción endotelial. La evidencia relaciona con la enfermedad vascular (125). En pacientes con aterosclerosis, hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes, se observan concentraciones elevadas. Diferentes estudios han demostrado que la ADMA está elevada en la preeclampsia (7,126). Otros estudios sugieren que la ADMA puede no sólo ser un marcador de enfermedad sino también un elemento de esta. Las concentraciones disminuyen durante el embarazo normal pero se incrementan en las preeclámpticas. Las concentraciones de ADMA en las embarazadas normales son aún más bajas que en las no embarazadas y no cambia en forma significativa durante el embarazo. Las concentraciones en el tercer trimestre son más altas en las preeclámpticas. Se ha demostrado que las concentraciones se incrementan aún ante del desarrollo de la preeclampsia y de la restricción del crecimiento intrauterino del feto (7).
Factor liberador de corticotropina y proteína fijadora de corticotropina
El factor liberador de corticotropina (CRF) y proteína fijadora de corticotropina (CRF-BP) son neurohormonas placentarias. El CRF tiene efectos vasodilatadores sobre la musculatura lisa vascular (127). Durante el embarazo, el CRF es secretado en forma predominante por la placenta, provocando un aumento exponencial en las concentraciones séricas maternas y fetales (128). Debido a que la placenta es incapaz de regular el CRF se ha sugerido una función como regulador del tono vascular. Comparadas con los controles, en las pacientes con y sin hipertensión, se han encontrado diferencias del CRF y de la CRF-BP (129,130). En un estudio prospectivo, se encontraron aumentos en las concentraciones séricas de CRF y disminución en las de CRF-BP en las pacientes que posteriormente desarrollaron preeclampsia. El valor predictivo positivo para el desarrollo de preeclampsia fue de 82 % para las concentraciones de CRF y 80 % para las concentraciones de CRF-BP (131). Aun no está claro si estas alteraciones son causa o efecto de la preeclampsia.
Eritroblastos fetales y ADN libre de células fetales en suero materno
Fisiológicamente, se produce transito de células fetales a través de la placenta. El tránsito de células fetales a la madre es mayor cuando se produce un proceso anormal de placentación como en la preeclampsia (132,133). Se ha sugerido que el incremento del ingreso de células efectoras inmunes alogénicas o de las células precursoras en la circulación materna podría contribuir a la etiología de la enfermedad (132,133). La hipótesis de la elevación de los fibroblastos fetales en el suero
materno antes de la preeclampsia, ha sido ampliamente estudiada y corroborada (134,135). Diferentes estudios han documentado altas cantidades de ADN libre proveniente de células fetales en pacientes con preeclampsia establecida comparado con controles normotensas (136,137). ]]> Previo a la aparición de la preeclampsia, se han observado dos incrementos en el ADN libre de las células fetales. El primer incremento puede ser explicado por necrosis y apoptosis placentaria, mientras que la segunda elevación puede ser a la eliminación del ADN alterado (138). Se ha sugerido que la medición del ADN libre de las células fetales en la circulación materna y la predicción de la preeclampsia o la aparición inminente de la enfermedad clínica puede ser posible, pero estas pruebas son costosas y complejas.Autoanticuerpos agonistas de los receptores de angiotensina 1
Los autoanticuerpos agonistas de los receptores de angiotensina 1 (AT1-AA) fueron descritos inicialmente por Wallukat y col. (139). Estos autoanticuerpos son detectables en las preeclámpticas pero no son detectables en otros tipos de hipertensión durante el embarazo. Los factores patogénicos involucrados en la preeclampsia parecen aumentar en presencia de estos anticuerpos, incluyendo la oxidasa de NADPH, IL-6, factor tisular y sFLT1 (140). La angiotensina II parece jugar un papel importante en la regulación de la producción de sFLT-1 durante la preeclampsia, debido a que la infusión en ratas incrementa las concentraciones circulantes de sFLT-1 (141). La angiotensina II promueve la producción en los explantes vellosos humanos y en los cultivos de trofoblasto (141). La liberación de sFLT-1 es inducida por la inmunoglobulina G de las preeclámpticas, cuando se administra en ratas o se agrega a los explantes vellosos placentarios humanos y a las células trofoblásticas humanas mediante la activación del receptor AT1 (142). Estos hallazgos relacionan la alteración del balance entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras con la relación entre los factores pro y anti angiogénicos en la preeclampsia. Estos anticuerpos pueden suministrar un blanco terapéutico en la preeclampsia debido a que un péptido antagonista de los AT1-AA disminuye la producción de sFLT-1 en ratas (140).
Proteína A del factor de requerimiento de alta temperatura
La proteína A del factor de requerimiento de alta temperatura (HtrA) es una familia de proteínas identificada en los genes humanos y de ratones (143). La HtrA es una proteasa de serina relacionada al embarazo que se expresa en formas diferentes en los tejidos uterinos al momento de la implantación. Se incrementa la expresión de la HtrA3 en las glándulas endometriales y estromales al final de la fase secretoria del ciclo menstrual y se observa un mayor incremento en el primer trimestre del embarazo (144). El sinciciotrofoblasto velloso, la porción distal de las columnas celulares de las células trofoblásticas y el trofoblasto extravelloso intravascular son las posibles fuentes del HtrA3. Mientras que su expresión decidual se mantiene durante la gestación, la expresión placentaria de HtrA3 disminuye en el segundo y tercer trimestre, cuando sólo es detectable en el sinciciotrofoblasto (144). En la semana 13-14 del embarazo, se encuentra un aumento de las concentraciones de HtrA3 en el suero de mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia, comparadas con aquellas con embarazos normales. Por lo tanto, la producción placentaria de HtrA3 es reflejada por las concentraciones séricas maternas, y por lo tanto, puede tener implicaciones potenciales en la predicción de la preeclampsia.
Combinación de marcadores
Existe un creciente interés por el uso de combinaciones de marcadores para la predicción de la preeclampsia. En la actualidad, existe un consenso de que la etiología de la preeclampsia es multifactorial. El uso de varios marcadores en la predicción refleja los diferentes aspectos del proceso de la enfermedad y puede incrementar la sensibilidad y especificidad de la predicción e identificar los diferentes factores etiológicos (39).
Conclusión
A pesar de los incontables esfuerzos y los numerosos estudios clínicos realizados durante años, el posible uso de las pruebas de detección con alta precisión predictiva en pacientes con alto o bajo riesgo de preeclampsia aún debe continuar investigándose (39,145,146). A pesar de la controversia sobre la validez de dichos métodos en la prevención de la preeclampsia en poblaciones de bajo riesgo, estos métodos pueden tener un papel importante en la prevención de la enfermedad en grupos de alto riesgo, haciendo así a la predicción un factor importante (39). En la actualidad, la búsqueda de pruebas adicionales se mantiene (39,145,146). La preeclampsia continúa produciendo una significante morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Su incidencia va en aumento y se debe aprender mucho sobre su patogénesis. Las alteraciones de la invasión por el sinciciotrofoblasto pueden explicar el aumento temprano de algunos marcadores inflamatorios. Las proteínas y hormonas placentarias y su papel en la etiología y patogénesis de la preeclampsia aún deben ser estudiados pero pueden servir como marcadores tempranos. Los factores angiogénicos y los antagonistas circulantes prometen suministrar información sobre un síndrome poco comprendido. El papel de la endoglina soluble es el desarrollo de un fenotipo clínico más severo puede suministrar un marcador útil para predecir el desarrollo de la preeclampsia. Todos estos marcadores son biomarcadores potencialmente útiles y blancos terapéuticos para una enfermedad que aún se basa exclusivamente sobre parámetros clínicos para el diagnóstico, una vez que su aparición es irreversible.
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