Dras. Jessica Fernandes¹, Leticia Parpacén¹, Rita Pizzi¹, Evelyn Hernández ¹, Liliana Fung¹, Indira Centeno^1,2

¹ Servicio de Endocrinología y Metabolismo, Unidad de Endocrinología Ginecológica, Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

² Cátedra de Ginecología, Departamento de Obstetricia y Ginecología. Universidad Central de Venezuela. Caracas.

RESUMEN

Objetivo: Establecer la prevalencia de amenorrea primaria en la consulta de Endocrinología Ginecológica del Hospital Universitario de Caracas y las entidades nosológicas involucradas.

Métodos: Estudio retrospectivo y descriptivo de las historias clínicas de las pacientes que consultaron por amenorrea primaria durante el período 2013 a 2015, quienes fueron categorizadas retrospectivamente en 4 grupos según el algoritmo diagnóstico de Mashchak.

Resultados: El 6,48 % (46 / 710 pacientes) fueron casos de amenorrea primaria. La etiología comprendió: hipogonadismo-hipergonadotrópico (46,47 % / 7 casos), hipogonadismo-hipogonadotrópico (33,34% / 5 casos), síndrome de Rokitansky (6,67 % / 1 caso), defecto de acción de andrógeno (6, 67 % / 1 caso) y trastorno 46, XY ovotesticular (6,67 % / 1 caso).

Conclusiones: La amenorrea primaria representa un motivo de consulta poco frecuente, pero la diversidad y complejidad de las patologías que la producen, ameritan el uso de esquemas que permitan un diagnóstico sencillo, el uso del algoritmo propuesto por Mashchak nos permitió un diagnóstico eficiente de los casos. La diversidad de estas patologías amerita un equipo multidisciplinario para un manejo adecuado.

Palabras clave: Amenorrea primaria. Trastornos del desarrollo.

Objectives: To establish the prevalence of primary amenorrhea in Gynecological Endocrinologic Unit of Hospital Universitario de Caracas; and the etiology involved.

Method: Retrospective and descriptive study of medical records of patients who consulted for primary amenorrhea, during the period 2013-2015. Were retrospectively categorized into 4 groups according Mashchak algoritm.

Results: 6.48 % (46/710 patients) were cases of primary amenorrhea. The etiology includeded: hypogonadism hypergonadotropic (46.47 %/7 cases), hypogonadotropic hypogonadism (33.34 % / 5 cases), Rokitansky syndrome (6,67 % / 1 case), defect in androgen action (6. 67 % / 1 case), disorder 46, XY ovotesticular (6.67 % / 1 case).

Conclusions: With a wide diversity and complexity of pathologies that produce primary amenorrhea, it requires the use of diagnostic categories based on physical examination and a minimal laboratory investigation that allow a simple diagnosis. In this sense, using the algoritm proposed by Mashchak allowed us to efficiently diagnose the aforementioned cases. The diversity of these diseases requires the inclusion of a multidisciplinary team in orden to achieve a proper management.

Key words: Primary amenorrhea, Developmental disorders.

INTRODUCCIÓN

El ciclo menstrual es la expresión repetitiva de la interacción del sistema hipotálamo-hipófisis-ovario-útero; requiere de la integración funcional entre mediadores biológicos y sus respectivos órganos blancos, por lo que cualquier anomalía estructural o funcional en alguno de estos niveles puede conllevar a alteraciones del ciclo (1-3).

En la porción medio-basal del hipotálamo se localiza un cúmulo neuronal en el núcleo arqueado, definido como “generador de pulsos hipotalámico”, encargado de la secreción espontánea y pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Esta a través de una red venosa tipo porta, llega a las células gonadotropas de la hipófisis, estimulando la síntesis y secreción pulsátil de la hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH); las cuales secundariamente estimulan la maduración folicular gonadal cíclica y así, la síntesis y secreción de esteroides gonadales (2,4,5).

La ubicación estratégica del “generador de pulsos hipotalámico”, permite recibir señales de estimulación e inhibición, no solo del eje hipófisis-gonadal (a través de las concentraciones de esteroides gonadales), sino de forma más compleja por otras señales periféricas; gracias a la ausencia de barrera hematoencefálica en esta área (3).

Por tanto, el inicio de la gestación se caracteriza por una secreción irrestricta de GnRH, que estimula la secreción de gonadotropinas (2-5).

Después de la mitad de la gestación, el eje se sensibiliza a las concentraciones elevadas de estrógenos y progesterona placentarios y gonadales circulantes, e inicia una disminución constante de la secreción de gonadotropinas hasta el nacimiento (2-5).

Con la depuración posnatal de las altas concentraciones de esteroides circulantes, se reduce la inhibición negativa; incrementándose los valores de gonadotropinas, que alcanzan su máximo entre los doce y dieciocho meses de vida. Posteriormente, debido a que los mecanismos de retroalimentación negativa se tornan completamente funcionales, se inicia la disminución de las concentraciones de gonadotropinas. De tal forma, el generador de pulsos se encuentra activo, pero la frecuencia y amplitud de la secreción pulsátil son irregulares y muy bajas (2-5).

Aproximadamente un año previo al inicio de la aparición de caracteres sexuales secundarios, la secreción de gonadotropinas se vuelve menos sensible a la inhibición por retroalimentación negativa. Este cambio pudiese deberse a un incremento en la expresión del gen KISS1, que induciría a un incremento en la producción de kisspeptina, que interactuaría con el receptor GPR54 en el hipotálamo, y estimularía la secreción de GnRH al final de esta pausa secretoria, fungiendo como el activador del inicio de la pubertad (2,3).

Por otro lado, la producción de andrógenos adrenales (adrenarquia), se da como un fenómeno paralelo que surge en promedio a los 6 a 7 años (2,3).

Gracias a esta activación de dos ejes hormonales: hipotálamo-hipófiso-ovárico e hipotálamo-hipófisoadrenal, se obtiene el desarrollo de todos los caracteres sexuales secundarios: El desarrollo del vello púbico y axilar (pubarquia), bajo la acción de los andrógenos adrenales y gonadales; y el desarrollo mamario (telarquia), bajo la influencia estrogénica proveniente de los ovarios (3).

La menarquía tendría lugar tres a cinco años después del inicio de la aparición de caracteres sexuales secundarios. Esto a consecuencia de un aumento diario en la producción estrogénica que permite: 1) El crecimiento endometrial y, 2) La generación de un fenómeno de retroalimentación positiva, que conduce secuencialmente a la liberación de LH, la ovulación, generación de progesterona, supresión de la misma, y menstruación (1-3,5-7).

Aunque el momento cronológico, la secuencia y el ritmo de la maduración puberal varían individualmente, los acontecimientos que la marcan generalmente siguen un patrón predecible. En general, el primer signo de la pubertad es una aceleración del crecimiento, seguido por la telarquia, la pubarquia y finalmente la menarquía. Sin embargo, en la práctica clínica, por la mayor facilidad para su determinación, el inicio de la pubertad se enmarca con la telarquia (6).

Para ello, en aras de posibilitar el registro objetivo del progreso sutil de las características sexuales secundarias, Marshall y Tanner (8) desarrollaron las etapas de maduración sexual, que permiten centrar la atención sobre detalles específicos al momento de la exploración física, de forma de poder objetivar el inicio y progresión de la pubertad (3).

Por su parte, la pubarquia (estadio 2 de Tanner) se caracteriza por la aparición de una pequeña cantidad de vello largo y relativamente liso en los labios mayores. En el estadio 3, se plantea que el vello se torna rizado y más grueso, y se extiende hacia afuera. En el estadio 4, se extiende hasta cubrir los labios; antes de adquirir el patrón adulto que se extiende hasta la cara interna de los muslos (estadio 5) (8).

Evidenciar esta secuencia de cambios puberales permite reconocer que la paciente está experimentando de manera paralela los fenómenos de maduración del eje hipotálamo-hipófiso-ovario previamente mencionados.

En vista de esta relevancia clínica, distintas poblaciones han enmarcado en qué momento del desarrollo se objetivaban cada uno de los cambios físicos citados. Así fijaron que los eventos puberales pueden ser representados en una curva de distribución normal; lo cual permitiría definir el rango de variabilidad normal como todo aquello que se encuentra por arriba o por debajo de dos desviaciones estándar con respecto al promedio y representa el 95,45 % de las observaciones. Cuando se aplica este concepto al desarrollo puberal, se tienen las variantes normales y las patológicas (3,6).

De tal forma, en el Distrito Capital de Venezuela, se llevó a cabo el Estudio Longitudinal del Área Metropolitana de Caracas (ELAMC), donde se establecieron los siguientes etapas del desarrollo (9): Madurador promedio o etapa normal del desarrollo puberal: correspondiente a los percentiles 25-75. En este caso, la telarquia ocurre a una edad promedio de 10 años con rangos de 9,27-10,73 años. La pubarquia, a una edad promedio de 10,5 años con rangos de 9,82 a 11,17 años. Y la menarquia a una edad promedio de 12,34 años, con rangos de 11,34 hasta 13,33 años (9).

Madurador temprano o adelanto constitucional del crecimiento: corresponde al desarrollo de caracteres sexuales secundarios a percentiles 90 a 97. Siendo el desarrollo de la glándula mamaria entre 7,7 a 8,54 años; vello púbico entre 8,56 y 9,14 años; y la menarquía entre 9,19 y 10,35 años (9).

Madurador tardío o retardo constitucional del crecimiento: cuando los caracteres sexuales secundarios aparecen a edad correspondientes a los percentiles 10 y 3. Plantea por tanto una telarquia entre 11,45 y 12,3 años; pubarquia entre 11,85 y 12,63 años y; la menarquía, entre 14,32 y 15,48 años (9).

La ausencia de menarquía a los 16 años con caracteres sexuales secundarios normales; o a los 14 años sin desarrollo de caracteres sexuales secundarios; o la ausencia de menarquia tras cinco años de la telarquia; constituyen variantes patológicas, ya que sobrepasan las dos desviaciones estándar ya comentadas. Por tanto, estas situaciones clínicas son enmarcadas bajo la definición de amenorrea primaria, punto central de este trabajo (5-7,10-12). Un criterio de inclusión para este concepto es que los genitales externos sean fenotípicamente femeninos, si no se debe estudiar a la paciente como una ambigüedad sexual (12).

La amenorrea primaria constituye un motivo de preocupación para la paciente y su familia, y su estudio no solo se deberá centrar en causas intrínsecas al eje hipotálamo-hipófiso-ovario; sino también en factores periféricos que alteren la interrelación de todos los órganos blanco. Por tanto, se trata de como señaló Fritz y Speroff (5), de un “Desafío endocrinológico para el ginecólogo”.

Diversos esquemas y algoritmos diagnósticos han sido publicados que permiten establecer algoritmos diagnósticos. Lo recomendable es facilitar la práctica clínica, bajo un esquema de trabajo sencillo y útil, que permita en el menor tiempo posible localizar la patología, con mínima invasividad y con el menor costo; cumpliendo con el objetivo final de diagnosticar y tratar lo antes posible (10). En la práctica diaria de la Unidad de Endocrinología Ginecológica del Hospital Universitario de Caracas, nos resulta eficiente la aplicación del algoritmo diagnóstico de Mashchak y col. (13) para todos los casos de amenorrea primaria sin ambigüedad de genitales.

Como unidad reconocemos la falta de estadística latinoamericana sobre amenorrea primaria, y la escasez de literatura que aporte una orientación práctica para su diagnóstico.

De tal modo, la presente investigación pretende exponer la experiencia en amenorrea primaria de la Unidad de Endocrinología Ginecológica del Hospital Universitario de Caracas, durante el período 2013- 2015 y así determinar la prevalencia de esta entidad en nuestra consulta y establecer las patologías implicadas presentes en nuestra casuística.

MÉTODOS

Estudio retrospectivo y descriptivo conducido en la consulta adscrita en el Ambulatorio Docente del Hospital Universitario de Caracas durante el período 2013 a 2015.

Quince casos cumplían con el criterio diagnóstico de amenorrea primaria sin ambigüedad de genitales: ausencia de menarquía a los 16 años con desarrollo de caracteres sexuales secundarios o ausencia de menarquia a los 14 años sin desarrollo de caracteres sexuales secundarios (5-7,10-12).

En dichas historias se verificó la presencia de: un interrogatorio comprensivo y exhaustivo, un detallado examen físico y el cumplimiento del algoritmo diagnóstico de Mashchak.

En todos los casos se expresa: la edad promedio de registro en la consulta y rango etario según categoría diagnóstica, frecuencia de etiologías, comorbilidades, paraclínicos, terapéutica empleada y evolución clínica.

Los diagnósticos finales son dados en concordancia con la nomenclatura establecida en la Posición de Consenso de los Trastornos del Desarrollo Sexual del 2006.

RESULTADOS

En orden de frecuencia, los diagnósticos de amenorrea primaria evaluados en nuestra consulta se desglosan a seguir (Figura 1):

- Hipogonadismo-hipogonadotrópico (5 casos/33,34%)

- Trastorno de la diferenciación sexual cromosómico: síndrome de Turner (4 casos/ 26,67 %)

- Trastorno de la diferenciación sexual cromosómica 46, XX: disgenesia ovárica (2 casos/13,33 %).

- Insuficiencia ovárica primaria (1 caso/6,66 %).

- Trastorno de la diferenciación sexual 46, XX: Síndrome de Mayer-Rokistanky-Küster-Hauser (1 caso/6,66 %).

- Trastorno de diferenciación sexual 46, XY: defecto de acción de andrógeno (1 caso/6,66 %).

Por tanto, el 40 % de los casos de amenorrea primaria consultados, involucraban alteraciones del cariotipo, en orden de frecuencia: Turner (45,X0) (2 casos/13,33 %), Turner mosaico (2 casos/13,33%), defecto de acción de andrógeno (46,XY) (1 caso/6,66%) y trastorno ovotesticular (46,XY; con evidencia histológica de tejido gonadal con diferenciación ovárica y testicular) (1 caso/6,66 %).

En el Cuadro 2, se representa la clasificación de nuestras pacientes con amenorrea primaria de acuerdo a etiología y algoritmo diagnóstico de Mashchak.

Las Figuras 2 a la 7 muestran las características fenotípicas de algunas de nuestras pacientes.

La edad promedio de consulta fue de 26,67 años, con un rango de 17 a 43 años.

Las comorbilidades asociadas en nuetras pacientes fueron:

- En los casos de hipogonadismo (hipo o hipergonadotrópico), se evidenció la asociación con baja masa ósea en 6 de los 11 casos registrados (54,54%); con dislipidemia mixta en 2 casos (18,18%) y con hipertrigliceridemia en 2 casos (18,18 %).

- En las pacientes con síndrome de Turner, se evidenció la asociación con enfermedad tiroidea autoinmune en 3 de los 4 casos registrados (75%).

De igual modo, se evidenciaron alteraciones esqueléticas en la totalidad de los casos con este diagnóstico.

- En el caso del síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser se corroboró la presencia de dextrocardia.

Se instauró régimen hormonal sustitutivo en 11 de los 15 casos (66,66 %), sin evidencia de complicaciones. No se indicó terapia sustitutiva en: el caso de síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster- Hauser (por no existir indicación), en la paciente con síndrome de Turner y antecedente de derrame pericárdico, en la paciente con hipogonadismohipogonadotrópico: probable síndrome de Kallmann (hasta corroborar ausencia de contraindicación), y en el síndrome de Turner con aneurisma interauricular.

De las pacientes conformantes de nuestra casuística, 5 casos (33,33 %), tenían vida sexual activa, sin referir dispareunia. De las pacientes sin registro de vida sexual, las causas subyacentes fueron: en 5 casos (50 %), alteración de la imagen corporal; y en 5 casos (50 %), no tener aún interés hacia el inicio de relaciones sexuales.

Ninguno de los casos expuestos presenta historial obstétrico. Tres pacientes (20 %) manifestaron en la consulta su deseo genésico, por lo que fueron referidas a instituciones de fertilidad de alta complejidad para canalización del caso.

DISCUSIÓN

La incidencia de amenorrea primaria es bastante baja, menor a 0,1 %. Su baja frecuencia, aunado a su amplia etiología; convierten a este motivo de consulta en un verdadero reto para el ginecólogo, quien muchas veces por desconocimiento de esquemas prácticos de trabajo, refiere el caso a otro especialista, retrasando el diagnóstico y tratamiento oportuno de la paciente (12).

La terapéutica de las entidades generadoras de amenorrea primaria es de suma importancia, ya que no solo conlleva al desarrollo de caracteres sexuales secundarios y al bienestar psicológico asociado; sino que permite la prevención de complicaciones asociadas a hipoestrogenismo como la osteoporosis y riesgo cardiovascular; o en el otro rango diagnóstico, permite evitar el desarrollo de hiperplasia endometrial por exposición crónica a estrógenos sin contraposición con progestágenos (14). Sin embargo, reiteramos que para poder llegar al tratamiento, es necesario el diagnóstico certero y expedito.

En búsqueda de facilitar este fin, Mashchack y col. (13) clasificaron en 1981 a la amenorrea primaria de una forma clínica en cuatro categorías, de acuerdo con la ausencia o presencia de desarrollo mamario (Tanner 3 o mayor) y la visualización ecográfica de útero o no. Esta clasificación tiene valor por su practicidad, requerimiento de escaso número de laboratorios, menor invasividad, y orientación hacia la fisiopatología (12).

En vista a ello, en esta sesión se pretende hacer una revisión de la etiología de las amenorreas primarias, bajo el algoritmo diagnóstico de Mashchak, de forma de familiarizar al lector con su empleo (Ver Figura 8).

CATEGORÍA I: Ausencia de mamas y presencia de útero.

El análisis de esta categoría radica en comprender que la ausencia de telarquia, constituye la manifestación de un estado de hipoestrogenismo. Entendiendo que dicho esteroide tiene un origen casi exclusivo en ovario, restaría definir si la falla es a nivel gonadal o si es por déficit de estimulación ovárica por parte del eje hipotalámo-hipofisario. Esta distinción puede realizarse de forma sencilla, mediante la determinación de FSH: localizando valores aumentados (mayores de 40mUI/mL) en el primer caso (falla gonadal: hipogonadismo-hipergonadotrópico) o, valores normales o bajos en la última circunstancia (falla del eje hipotálamo-hipófisis: hipogonadismo hipogonadotrópico). Bajo este orden de ideas entonces, el paraclínico diagnóstico inicial de esta categoría es la FSH (12-15). Valoraremos a seguir cada una de las entidades.

Hipogonadismo-hipogonadotrópico: en este grupo, la causa más frecuente es la demora constitucional en el crecimiento y adolescencia; que puede ser presumida ante una detallada historia familiar (7,16).

Para realizar esta distinción, el clínico se vale del test de estimulación de GnRH. El mismo consiste en la administración de 100 μg de GnRH en bolus endovenoso, determinando la respuesta de LH y FSH a los 30 y 60 minutos. El test resultaría positivo si se doblan los niveles de gonadotropinas tras el estímulo, confirmando el origen hipotalámico (no hay producción de GnRH) y confirmando la integridad hipofisaria (respuesta endocrina al estímulo de GnRH). Al no evidenciar duplicación, el test sería negativo, confirmando el origen hipofisario (no hay respuesta por parte de las células gonadotropas, pese al estímulo exógeno con su hormona liberadora) (17).

Sin embargo, la utilidad del test es controvertida, debido a:

1. La baja incidencia de cuadros de origen hipofisario exclusivo (17).

2. Por el número de falsos negativos, debido a que el fallo crónico de estimulación, conduce a atrofia de la células gonadotrópicas. Si esto se sospecha, deberá repetirse el test tras la administración de estrógenos (17,18).

Una vez definido el órgano afecto, es imperativo el descarte de patología orgánica de tipo tumoral, por medio de neuroimagen. El estudio a solicitar dependerá de la estructura afecta: resonancia cerebral, en caso de alteración hipotalámica; o resonancia de silla turca, ante sospecha de alteración hipofisaria. Los tumores en sistema nervioso central pudieran interferir con el ciclo menstrual por: 1) compresión del sistema porta hipotálamo-hipofisario, limitando la estimulación de células hipofisarias por sus factores liberadores; 2) destrucción del tejido hipofisario normal, por compresión e isquemia secundaria; 3) secreción de hormonas que provocan hiperfunción en las glándulas periféricas, pudiendo interferir en la función gonadal (19).

Hay que señalar, que aunque el objetivo principal de la imaginología es descartar entidades tumorales; esta también nos permite hacer diagnóstico presuntivo de otras nosologías que serán mencionadas.

De no evidenciar lesión tumoral en la neuroimagen, se debe continuar con el análisis del amplio listado de entidades relacionadas con amenorrea primaria de origen central. Un listado que involucra las causas más frecuentes, se enuncia a seguir (7,10,12):

A. Amenorreas hipotalámicas:

A.1. Orgánicas:

• Síndrome de Kallman: también llamado displasia olfatogenital o síndrome de amenorrea y anosmia. Es la principal entidad que constituye las amenorreas hipotalámicas congénitas. Otras características presentes en la entidad son coloboma, defectos auditivos, sincinesia, anormalidades craneofaciales, agenesia renal y deforminades esqueléticas (16,19,20).

• Alteraciones en la síntesis o en la activación del receptor: que no cursan con anosmia (10).

- Lesiones malformativas centrales:

• Síndrome de Prader-Willi: caracterizado por hipotonía durante el período neonatal e infancia; seguido de hiperfagia-obesidad, talla baja, hipogonadismo, alteración de la conducta y aprendizaje, despigmentación de piel u ojos. En la resonancia de estos pacientes, se evidencia una disminución del volumen de materia gris en el área prefrontal, orbitofrontal, corteza temporal e hipocampo; y menor volumen de materia blanca en tronco cerebral, cerebelo, corteza temporal y frontal medial (10,19,21).

• Síndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Bield: caracterizado por la presencia de al menos cuatro de las siguientes características clínicas cardinales: retinopatía pigmentaria, obesidad, polidactilia, retraso mental, deterioro neurológico progresivo, hipogonadismo y aplasia o hipoplasia del seno urogenital (19,22). El estudio imaginológico de estos pacientes, reporta hipoplasia del vermis cerebelar (23).

• Síndrome de Frolich: cursa con talla baja, obesidad y retardo mental leve. Está ocasionado por una alteración del área ventromedial del hipotalámano de carácter tumoral (12).

- Lesiones destructivas del área hipotalámica: su diagnóstico cuenta igual con el soporte imaginológico realizado.

• Lesión que afecta al núcleo arcuato o sus vías eferentes: procesos infecciosos por afectación parenquimatosa directa o por lesiones residuales o calcificaciones crónicas (meningitis tuberculosa, abscesos de la base craneal) (10,19).

• Traumatismos, tumores o posirradiación: por sección del tallo hipofisario o trombosis de los vasos portales (10,19).

- Pérdida de peso excesiva: La amenorrea que aparece asociada al descenso del peso corporal y relacionada con trastornos de la alimentación es la más frecuente de las amenorreas hipotalámicas funcionales. Puede estar relacionada con cambios dietéticos, o ser consecuencia de enfermedades crónicas debilitantes como la diabetes mal controlada, enfermedad renal terminal, enfermedades neoplásicas y síndrome de inmunodeficiencia (18,24,25).

El desarrollo puberal y la fertilidad están íntimamente con la homeostasis energética del organismo. Frisch propuso que es la proporción de grasa corporal respecto al peso total lo que más influye en esta disfunción, y planteó la necesidad de un umbral mínimo de masa corporal (17 % de masa grasa para la menarquia y de 26 %-22 % para mantener la ciclicidad) (18,24,25).

El tejido adiposo ejercería este efecto, mediante la secreción de leptina; la cual ejecuta acciones a nivel ovárico y en el sistema nervioso central. Por tanto, la disminución de la producción de leptina existente en casos de depleción de masa grasa, se asocia a una reducción del estímulo de producción de GnRH (18,24).

De igual modo, la adiponectina (otra hormona de origen en el tejido adiposo), se encuentra incrementada en estados de ayuno prolongado y, ejerce un efecto inhibitorio para la secreción de GnRH y LH (26).

Otro péptido de reciente descubrimiento, la hormona inhibidora de la gonadotrofina (GnIH), actuaría a distintos niveles del eje hipotálamohipófiso-ovárico (27).

- Estrés: los factores estresantes crónicos conducen a la activación del eje hipotálamo-hipófisoadrenal, dando lugar a un aumento de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), corticotropina (ACTH) y cortisol. Estos conllevarían a una disminución de la secreción de GnRH, por incremento de la inhibición opiode. (18,24,26).

- Ejercicio físico intenso: La disminución de la grasa corporal sería una de las aristas causales de este trastorno. La amenorrea aparece cuando se produce un balance energético negativo: ingesta nutricional inadecuada, unida a un gasto energético excesivo. Por otro lado, coexiste una activación del eje adrenal, por el estrés generado por la práctica de ejercicio de competencia (18,24).

- Iatrogénica: por agentes bloqueadores de receptores dopaminérgicos, (antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, sulpirida, metoclopramida, anfetaminas), o por agentes que provocan depleción de la doplamina (alfametildopa, reserpina, inhibidores de la monoaminooxidasa, o antagonistas del receptor histamínico cimetidina) (7,18).

- Idiopática.

B.1. Orgánicas:

- Defectos celulares y anatómicos de la hipófisis:

• Síndrome de silla turca vacía: producido por la acumulación de líquido cefalorraquídeo en el espacio selar, que conlleva a un aplanamiento de la hipófisis, seguido de remodelado de la silla turca. El diagnóstico inicial es imaginológico (10,28).

• Secundarios a tumores: adenomas hipofisarios (10,28).

• Enfermedades autoinmunes, como hipofisitis linfocítica (10,28).

• Iatrogénicas: por cirugía o irradiación (10,28).

- Alteraciones vasculares hipotálamo-hipofisarias:

• Síndrome de Sheehan: necrosis hipofisaria generalmente posparto, con fibrosis secundaria y déficit hormonal generalizado (10,28).

• Apoplejía hipofisaria: consiste en la aparición súbita de alteraciones hemorrágicas, necróticas o de infarto sobre la hipófisis. Estos fenómenos de hemorragia o isquemia pueden ocurrir sobre una glándula normal o ante la presencia de un adenoma. Dicha entidad presenta un diagnóstico de imagen presuntivo (10,28).

- Secundaria a hiperprolactinemia no orgánica: por disminución dopaminérgica (10,28).

- Insuficiencia aislada de gonadotrofinas (12).

Hipogonadismo-hipergonadotrópico: Corresponde al concepto de insuficiencia ovárica primaria. Sin embargo, en la literatura comprende una disparidad de términos que favorecen a la confusión, tales como: menopausia precoz, fallo ovárico prematuro, síndrome de insensibilidad ovárica, fallo gonadal precoz (29).

Este término engloba diferentes condiciones patológicas, caracterizadas por niveles elevados de gonadotropinas e hipoestrogenismo a edad temprana (29). Su fisiopatología versa en la ausencia del desarrollo folicular o en una apoptosis ovocitaria acelerada; generando en ambos casos, depleción de la reserva ovárica (29-31).

Como ya se ha señalado, en los casos de hipogonadismo-hipergonadotrópico existe una alteración en el desarrollo gonadal en la vida embrionaria o extraútero. Durante la gestación, tomando en consideración que la diferenciación gonadal en ovario o testículo es dependiente del sexo cromosómico, y de la activación o inactivación de una secuencia de genes y señales celulares; resulta lógico que disturbios en estos procesos conlleven a un largo espectro de lesiones; donde la presencia de material Y en el cariotipo, conlleva a un incremento del riesgo de desarrollar neoplasias de células germinales (7,32-36).

Por ello, en este grupo de pacientes, el siguiente paraclínico a realizar es un Cariotipo estándar (análisis de treinta linfocitos periféricos, estudiando el mayor número de metafases posibles), para el descarte de material cromosómico Y. Solo si se evidencia material cromosómico Y, es que se debe proceder a gonadectomía (7,32-36).

De igual modo, en esta condición resulta frecuente la coexistencia de desórdenes endocrinos inmunes, como el hipotiroidismo, la enfermedad de Addison y la diabetes mellitus; por lo que el descarte de dichas entidades resulta meritorio (7,11).

Retomando la descripción nosológica, la insuficiencia ovárica primaria comprende las siguientes causas:

1. Disgenesia gonadal: alteración gonadal cromosómica, caracterizada por ausencia de células germinales; por lo que las gónadas se evidencian como cintillas rudimentarias de tejido fibroso (con un volumen reducido). Se debe sospechar ante la presencia de talla baja, con amenorrea y ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios (33). El término disgenesia gonadal alberga los siguientes cuadros:

La presentación del síndrome de Turner varía a lo largo de la vida; pudiendo considerarse su diagnóstico en el feto femenino con hidrops, incremento de la translucencia nucal, higroma quístico o linfedema. Posteriormente, las características fenotípicas dismórficas distintivas abarcan: baja estatura, cifosis, inserción baja del cabello, deformidades auriculares, paladar ojival, cuello alado, tórax amplio con hipertelorismo mamario, retardo puberal, cubito valgo, acortamiento de metatarsiano (7,33,36,37). En la infancia resulta característico la talla baja, por debajo de dos desviaciones estándares de la media. Por lo que se puede solicitar un cariotipo precoz en estas infantes; sin necesidad de alcanzar la etapa puberal (36).

El gen relacionado con la baja estatura se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (designado short stature homeobox-containing: SHOX). La alteración del cromosoma X explica entonces la alteración de la talla y las deformidades esqueléticas en estas pacientes. Sin embargo, tomando en consideración la diversidad de fórmulas de cariotipo, en raros casos pudiese darse la sobredosificación del gen, contribuyendo con una estatura normal a alta. (Como lo evidenciado en una de las pacientes de la casuística) (37).

Por otro lado, un tercio de las pacientes con síndrome de Turner tienen malformaciones cardíacas como: coartación aórtica, válvula aórtica bicúspide, dilatación o disección progresiva de la raíz aórtica. De igual modo, pueden presentar factores de riesgo para enfermedad aterogénica. Otras complicaciones potenciales del síndrome de Turner incluyen estrabismo, déficit auditivo, otitis media recurrente, anomalías ortodónticas, malformación renal, tiroiditis autoinmune, enfermedad celíaca, displasia de cadera y escoliosis (36).

El objetivo del tratamiento de estas pacientes es lograr una talla normal (a través de la administración de hormona de crecimiento, si no han alcanzado los 14 años) y evitar las consecuencias relacionadas con el déficit estrogénico (36).

- Disgenesia gonadal pura XX: las pacientes presentan un cariotipo 46, XX con fenotipo normal femenino. Se plantea que esta alteración se deba a una mutación de genes relacionados con la gonadogénesis. Según la Posición de Consenso de Trastornos del Desarrollo Sexual, se plantea bajo el término de disgenesia ovárica (33).

- Disgenesia gonadal pura XY o síndrome de Swyer: se caracteriza por la presencia de cariotipo 46, XY sin mosaicismo. Se debe a la ausencia o mutación del gen SRY, requerido para el desarrollo de la gónada masculina. Por lo que no habrá producción de testosterona ni hormona antimülleriana; conduciendo al desarrollo de genitales internos y externos femeninos. Presente un riesgo de gonadoblastoma cercano al 30 % (5,33).

- Disgenesia gonadal mixta: también conocida como disgenesia gonadal asimétrica o parcial XY. Se trata de pacientes con mosaicismo, que involucren al menos una línea celular con cromosoma Y. Se caracteriza por una diferenciación testicular parcial o incompleta (33).

2. Otras alteraciones genéticas:

• Trisomía X (47, XXX) o supermujer: el dismorfismo es debido a la sobreexpresión de genes que escapan a la inactivación del cromosoma X. Se caracteriza por estatura alta, epicanto, hipotonía, clinodactilia, anormalidades genitourinarias, retraso motor y del aprendizaje, déficits de atención y del comportamiento (39,40).

• Alteraciones génicas del cromosoma X: como la de los genes FMR1 y 2, BMP15 (39).

• Alteraciones en genes autosómicos: donde resaltan:

a. Alteraciones en los receptores de gonadotropinas (síndrome de resistencia ovárica a las gonadotrofinas o síndrome de Savage) (39).

b. Gen CYP 17: Conduce a un déficit de 17a hidroxilasa, con cariotipo 46, XX. Es una presentación atípica de la hiperplasia suprarrenal congénita. La alteración de este gen, conlleva a déficit en la codificación del sistema enzimático P450c17, encargado de dos reacciones: la 17a hidroxilación de progesterona y pregnenolona; y la segmentación del carbono 17-20 por la 17,20 liasa para la producción de andrógenos adrenales. Por tanto, su déficit conlleva a: la reducción de la producción de cortisol y esteroides sexuales, con acumulación de 17-deoxiesteroides, con una actividad mineralocorticoide importante. Por tanto, estas pacientes son las únicas de esta categoría que cursan con hipertensión arterial. Se debe sospechar ante la presencia de hipertensión, hipokalemia, hipogonadismo y útero presente (12,39,41,42).

c. Otros: gen FOXL2, gen de la inhibina, gen de la galactosa 1 fosfato uridil transferasa, gen AIRE, gen aromatasa CYP 19 y más (39).

3. Ooforitis autoinmune: entre 10 %-30 % de las pacientes tienen una enfermedad autoinmune concurrente. La más frecuente es el hipotiroidismo; también se ha descrito asociación con: miastenia gravis, lupus, artritis reumática, enfermedad de Crohn. La evidencia de autoinmunidad ovárica aislada (anticuerpos antiovario o anticitocromos), resulta controvertida, como causa de insuficiencia gonadal (7,11,31).

4. Ooforitis de origen viral: el vínculo más importante es con la parotiditis, pero puede observarse también en citomegalovirus (31).

5. Ambientales: por disruptores endocrinos (sustancias liposolubles que se acumulan en tejidos, ocupando receptores diversos, y alterando la interración entre órganos endocrinos). Entre ellos: solventes y lubricantes industriales, plásticos, pesticidas, fungicidas y agentes farmacéuticos como el dietilestilbestrol (31).

6. Iatrogénicas: cirugía ovárica, radioterapia o quimioterapia (7,29-31).

CATEGORÍA II: Presencia de mamas y ausencia de útero.

Para entender esta categoría, se debe analizar por qué ocurre una agenesia uterina en estas pacientes.

Los embriones tanto masculinos como femeninos tienen inicialmente dos pares de conductos genitales: mesonéfricos (o de Wolff) y los paramesonéfricos (o de Müller). Ambos se localizan en cercanía de la cresta urogenital, de la cual derivarán las gónadas y el sistema urinario (43,44).

El desarrollo dicotómico de estas gónadas y conductos indiferenciados, dependerá entonces de:

El gen SRY (del inglés sex-determining region Y), presente en embriones con cariotipo 46,XY; que induce a la gónada a secretar un factor quimiotáctico que lleva a los túbulos del conducto mesonéfrico a penetrar en la cresta gonadal y a estimular el ulterior desarrollo testicular. El SRY también regula en más al factor de esteroidogénesis 1 (SF1), para inducir la diferenciación de las células de Sertoli y de Leydig. Las primeras, producen hormona antimülleriana, encargada de la regresión de los conductos müllerianos; mientras que las células de Leydig produce testosterona, que en sus tejidos efectores, ejerce acciones transcripcionales que permiten la virilización de los conductos mesonéfricos y la diferenciación de los genitales externos masculinos (43-46).

2. En ausencia del gen SRY (cariotipo femenino), pues no ocurre la penetración de los conductos mesonéfricos en la cresta gonadal, por lo que no se diferenciará a testículo. Al no ocurrir este fenómeno, no hay producción de testosterona que permita la virilización ni la diferenciación de genitales externos masculinos; ni se produce hormona antimülleriana, que provoque una reversión de estos conductos. Habrá entonces una promoción a la diferenciación gonadal a ovario, y al desarrollo de genitales internos y externos femeninos. Esta vía dicotómica del proceso es favorecida por el gen DAX1, que regula a la baja al SF1; y a la vía Wnt4, que contribuye a la diferenciación del ovario y a la producción de estrógeno (43).

Si aplicamos esta fisiología a las dos entidades correspondientes a esta categoría, deducimos lo siguiente:

Trastorno de la diferenciación sexual 46, XX (Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser): se tratan de pacientes con cariotipo 46, XX, por lo que presentan una diferenciación gonadal femenina, con producción de estrógenos y diferenciación de genitales externos homólogos. Sin embargo, por mutaciones del Wnt4, ocurre la regresión total o parcial de los conductos müllerianos. Estas pacientes, al tener un sexo cromosómico y gonadal femenino, presentarán valores de testosterona en rango femenino (<4 ng/ dL) (5,12,13,46).

Trastorno de la diferenciación sexual 46, XY (Defectos de la acción de andrógeno): al contar con un cariotipo 46, XY; el gen SRY permitirá la diferenciación gonadal a testículos, con producción de testosterona y hormona antimülleriana; ocurriendo la regresión de los conductos müllerianos. Sin embargo, en esta entidad se producen una amplia variedad de mutaciones inactivadoras del gen del receptor de testosterona, que impide el desarrollo de conductos wolffianos, la diferenciación masculina de los genitales externos y la virilización de tejidos diana. Esta testosterona, que se encuentra en rango masculino (≥4ng/dL), es aromatizada en tejidos periféricos, generando el estrógeno necesario para el desarrollo mamario (5,12,13).

En ambas entidades, existe el desarrollo de una vagina de trayecto corto, derivada del seno urogenital. Por lo que uno de los motivos de consulta de estas pacientes es la dificultad coital; pudiendo en algunos casos presentar sexo uretral, e infecciones urinarias a repetición (47).

La principal entidad diagnóstica diferencial es la criptomenorrea, donde la no evidencia de menstruación es debida a un septo vaginal transverso o a un himen imperforado. Sin embargo, la paciente tendrá útero presente, referirá dolor pélvico cíclico y ecográficamente se evidenciará la colección hemática superior al defecto (12).

Brindando otras características semiológicas, que colaboren con el diagnóstico diferencial de las dos entidades albergadas en esta categoría, se señala que:

En el síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster- Hauser: puede haber una subdivisión en dos tipos: tipo I o secuencia Rokitansky, y tipo II o asociación MURCS (aplasia mülleriana, displasia renal y anomalías de las Somitas cervicales). Por tanto, en el primer caso solo se evidencia una agenesia total o parcial (desarrollo de tubas uterinas y útero rudimentario); mientras que en el segundo tipo, existe asociación con agenesia renal unilateral, ectopia o en riñón en herradura; defectos esqueléticos (en particular vertebrales: anomalía de Klippel-Feil, vértebras fusionadas, escoliosis); defectos auditivos y; menos frecuente, cardíacos y anomalías digitales (sindactilia, polidactilia) (5,12,48-50). El manejo solo plantea la dilatación vaginal progresiva, o la formación quirúrgica de una neovagina (5,12,13,48-50).

En el defecto de acción de andrógeno: también conocido como síndrome de insensibilidad androgénica o Morris. La deficiencia del receptor de andrógenos conlleva a la ausencia o escasez de vello púbico; a un fenotipo femenino armónico, aunque la talla puede ser mayor (constitución eunocoide) y; las areolas pueden ser hipopigmentadas. Debido al rol de la testosterona en el descenso testicular a través de receptores de andrógenos expresados en el gubernaculum; los testículos pueden ser observados en cualquier punto de la vía de descenso: intraabdominal, inguinal o labios. El manejo consiste en definir el fenotipo femenino normal, a través de dilataciones vaginales o la formación quirúrgica de una neovagina y la gonadectomía, al momento de alcanzar la pubertad, seguido de remplazo estrogénico. Esta gonadectomía se prefiere realizar después de alcanzada la pubertad, en vista al mejor desarrollo de caracteres sexuales por acción del estrógeno endógeno, derivado de la aromatización de testosterona; y porque el riesgo de malignización en edades tempranas, es bajo. Paralelamente se debe promover el manejo psiquiátrico para el reconocimiento de la enfermedad (5,11,44,45).

Vale la pena destacar, la asociación de estas entidades con anomalías urinarias, en vista de que su fisiopatología compromete al desarrollo de la cresta urogenital (5).

CATEGORÍA III: Ausencia de mamas y útero.

Es el grupo menos frecuente. En este, las pacientes cursan con sexo genético masculino, por lo que el laboratorio diagnóstico inicial resultará el Cariotipo, concluyendo la fórmula 46, XY. Paraclínicos complementarios pueden demostrar: la elevación de gonadotropinas y, testosterona en rango femenino. Como ya se señaló, debe plantearse la gonadectomía por riesgo de malignidad, seguida de terapia hormonal sustitutiva (12,13). Dentro de esta categoría se encuentran las siguientes entidades:

- Deficiencia de 17,20 desmolasa: es la enzima responsable de convertir la 17-alfahidroxipregnenolona a dehidroepiandrosterona y la 17-hidroxiprogesterona a androstenediona; por lo que estas pacientes cursan con concentraciones de testosterona bajas, feminización de genitales externos y fenotipo femenino armónico (12).

- Síndrome de Frasier: provocado por la mutación del gen supresor del tumor de Wilms 1 (WT1). Conlleva a una glomerulopatía de lenta progresión, con síndrome nefrótico resistente a esteroides que finaliza en falla renal. Esta alteración también induce una disminución de la expresión de SRY, con los efectos ya comentados, y asociación con gonadoblastoma, cercana al 60 % (12,13,51,52).

- Deficiencia de 17-alfa hidroxilasa con cariotipo XY: caso similar al ya discutido en la categoría I, con hipogonadismo-hipergonadotrópico y cariotipo 46, XX. Sin embargo, en este caso, la fórmula 46,XY conlleva al desarrollo de testículos y a la secreción hormona antimülleriana, con la regresión de dichos conductos y ausencia del desarrollo de útero (12,39,41,42).

CATEGORÍA IV: Presencia de mamas y útero.

En pacientes con vida sexual activa, es imperativo el descarte inicial de embarazo. De resultar negativa, Mashchak verificó en su casuística que la mayoría de las pacientes incluidas en esta categoría presentaban alteraciones de prolactina (cónsonas con prolactinomas) e hipotiroidismo (13). Por tanto, las determinaciones de prolactina y TSH, pudieran ser los siguientes paraclínicos a solicitar.

Test de gestágenos: Valora si el nivel de estradiol endógeno es suficiente para proliferar el endometrio y producir una hemorragia por deprivación y si el tracto genital está intacto. Se administra un ciclo de progestágeno (progesterona natural micronizada 200-400 mg/día o acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día, por 7 a 10 días). De ser positivo el test, la paciente debería observar sangrado, hasta siete días posterior a la interrupción del progestágeno. En este caso, se confirmaría un tracto de salida funcional, un endometrio reactivo y se plantearía el diagnóstico de anovulación (17,18).

Si el test de gestágenos resulta negativo, la causa puede ser un canal genital alterado o una insuficiente proliferación endometrial debido a una alteración central o gonadal severa. En este caso se procede a realizar el test de estro-gestágenos. En este, se administran preparados secuenciales que contengan estrógenos y progesterona o estrógeno en cantidad y duración suficientes para estimular la proliferación del endometrio (3 semanas), seguidos de progesterona que permita la hemorragia por deprivación (7-10 días). Los esquemas más utilizados son: 0,625mg/ día de estrógenos conjugados o 2 mg/día de valerato de estradiol + 10 mg/día de medroxiprogesterona o 200 mg/día de progesterona natural micronizada. Si el test resulta positivo (se evidencia sangrado por deprivación), se confirma un tracto genital intacto, y explicaría la existencia de un estado hipoestrogénico como consecuencia de anomalías a nivel gonadal o a nivel hipotálamo-hipofisario. Si el test resulta negativo, se puede establecer el diagnóstico de un defecto del tracto de salida; y se sugiere complementar el estudio con histeroscopia (17,18).

En caso de plantear un estado de hipoestrogenismo (test positivo), se continuará el algoritmo diagnóstico ya discutido en la categoría I (determinación de FSH, y orientación del caso según se trate de un hipogonadismo-hipogonadotrópico o hipogonadismo-hipergonadotrópico).

Según algunas literaturas, ya los test de progestágenos y estro-progestágenos son considerados opcionales, en vista a la demora diagnóstica que acarrean (17). Se plantea entonces, dar valor al juicio clínico asociado a la evaluación endometrial ecográfica:

De evidenciar atrofia endometrial y otros hallazgos al examen físico e interrogatorio de hipoestrogenismo, indagar hacia cuáles entidades nosológicas generan dicho estado.

COMPARACIÓN ESTADÍSTICA

El presente estudio presenta algunas limitaciones:

- Ausencia de recursos para la completa evaluación de algunas pacientes: no se cuentan con reactivos para algunos estudios genéticos ni pruebas de estimulación.

- Por otro lado, este trabajo fue conducido en una consulta especialidad de tercer nivel, lo que pudiese plasmar patrones de referencias, y omitir algunas entidades nosológicas que pueden ser resueltas en centros de menor envergadura.

Pese a ello, este trabajo se enmarca como la primera serie de casos de amenorrea primaria evaluados en Latinoamérica; y brinda un aval teórico para el estudio de esta entidad.

Son pocas las publicaciones al respecto en la literatura; y tienden a expresarse como revisiones o pequeñas series de casos con una sola entidad nosológica.

Estudio similar al que hemos desarrollado, fue el de Su-Kyoung Kwon y col. (14), en donde evalúan 132 pacientes con amenorrea primaria, entre 1989- 2011. En el mismo, el grupo de hipogonadismo-hipergonadotrópico representó la mayoría de los casos de amenorrea primaria (28,8 % de los casos), seguida de: hipogonadismo-hipogonadotrópico (28 %), síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster- Hauser (20,5 %), endocrinopatías diferentes al eje hipotálamo-hipófiso-ovario (10,6 %), defecto de acción de andrógeno (8,3 %) y defectos del tracto de salida del aparato genital femenino (3,8 %).

En nuestra casuística, el hipogonadismohipergonadotrópico también se mantuvo como la principal causa de amenorrea primaria; sin embargo, con un porcentaje mayor al del estudio previo (53,32%). La segunda entidad nosológica correspondió igualmente al hipogonadismo-hipogonadotrópico, con porcentaje semejante (33,3 %).

Esta distribución porcentual, es más cercana a la expresada por Schorge JO y col., quienes señalan que la amenorrea primaria es causada por: disfunción gonadal en el 50,4 % de los casos y desorden hipotálamo-hipofisario en el 27,8 % de los casos (53).

Por su parte, Krishna y col., muestran en su casuística de 14 pacientes, distribución similar a la presentada en nuestro trabajo: 64,27 % casos de hipogonadismo-hipergonadotrópico, 14,28 % de agenesia mülleriana y 7,14 % de hipogonadismohipogonadotrópico (54).

Distribución divergente fue la presentada por Kumar y Mittal, en una serie de 48 casos, donde ellos determinaron la siguiente causalidad: 54,2 % de defectos müllerianos, 22,9 % de hipogonadismohipogonadotrópico, 16,6 % de hipogonadismohipergonadotrópico y 6,3 % de defectos en el tracto de salida (tuberculosis genital) (55).

Por último, con respeto al trabajo piloto de Mashchak y col., donde se evaluaron 62 pacientes, la distribución por categoría fue la siguiente: Categoría I: 29 pacientes / 46,77 %, categoría II: 9 pacientes / 14,62 %, categoría III 2 pacientes / 3,23 %, categoría IV 22 pacientes / 35,48 % (13). Por tanto, tanto en la serie de casos de amenorrea primaria de Mashchak (aunque en menor porcentaje), como en el presente trabajo; la categoría I (mamas ausentes y útero presente), se consolida como la de mayor incidencia.

Con respecto a la distribución nosológica demostrada en la serie de casos de Mashchak y col., se corresponde con: 23 casos de hipogonadismo-hipogonadotrópico (37,10%), 21 casos de hipogonadismo-hipergonadotrópico (33,87 %) (distribuidos en 27,41 % casos de disgenesia gonadal y 6,45 % casos de insuficiencia ovárica primaria), 6 síndromes de Rokitansky (9,67 %), 3 casos de defecto de acción de andrógeno (4,84 %), 1 déficit de 17,20 desmolasa (1,61 %), 1 caso de agonadismo (1,61 %), 5 prolactinomas (8,06 %) y 2 casos de síndrome de ovario poliquístico (3,23 %) (13).

Por otro lado, es importante señalar que la literatura describe un porcentaje de anomalías cromosómicas que varía entre 15,9 y 63,3 % en amenorrea primaria. En nuestro estudio, la incidencia de alteraciones cromosómicas fue del 40 % (26,66 % por alteraciones de uno de los cromosomas X, 6,67 % por alteración 46, XY: defecto de acción de andrógenos y 6,67 % por variante con XY: trastorno de la diferenciación sexual ovotesticular).

En el estudio de Mohajertehran F y col., la presencia de alteraciones cromosómicas ocurrió en un porcentaje inferior (24,4 %), pero desglosándose con un patrón homólogo: alteraciones del cromosoma X en el 18,9 % de los casos; variantes con XY mosaico 1,1% y 46, XY 4,4 % (56).

En trabajo análogo realizado por Dutta y col. (57), la incidencia de anomalía cromosómica fue también menor (20,7 %); persistiendo como anomalía más frecuente el cariotipo 45, X0; seguido de un cariotipo masculino. En los Cuadros 2 y 3 se resumen las etiologías publicada por otros autores y nuestra serie.

En la serie de Mashchak y col. (13), 30,64 % de la muestra demostró cariotipo anómalo, con la distribución siguiente: 14,51 % 45, X0; 9,68 % 46, XY y 6,15 % de mosaicos (con presencia de material Y en un caso).

Con respecto a la edad de consulta de esta entidad, nuestro promedio (26,67 ± 9,045 años) fue significativamente superior al reportado en estudio de Rattanachaiyanont y col., donde evaluaron 101 casos, con una edad de consulta de 22,45 ± 6,06 años (P=0,02) (58). Resalta esta demora en el diagnóstico, y vale la pena hacer un llamado para la consulta precoz de este grupo de pacientes, probablemente, mediante la difusión teórica del tema al médico general y pediatra.

- El desarrollo de interacciones del eje hipotálamohipófiso- ovario, permite el desarrollo puberal y finalmente, la menarquía y ciclicidad menstrual. Todos estos fenómenos ocurren en períodos iconográficos de la edad femenina. De no cumplirse estos parámetros etarios, se debe considerar el diagnóstico de amenorrea primaria.

- Para el estudio de la misma no se requiere de amplios análisis hormonales ni imaginológicos. El algoritmo diagnóstico de Mashchak brinda una adecuada orientación, que asociada a la historia clínica y examen físico juicioso, permitirán un dictamen eficiente y expedito.

- La diversidad de diagnósticos implicados en la amenorrea primaria, finalmente implicará la participación de un equipo multidisciplinario. Sin embargo, el ginecólogo que recibe por primera vez a esta paciente, debe asumir el caso, al reconocer la importancia de un diagnóstico precoz, para tratar las complicaciones asociadas con: hipoestrogenismo, estimulación estrogénica sin oposición progestágena o el riesgo oncológico implicado por la presencia de material cromosómico Y; según sea el caso implicado.

- La experiencia de la unidad de Endocrinología Ginecológica del Hospital Universitario de Caracas, muestra un amplio abanico de diagnósticos; con una incidencia mayor a la expresada en la literatura, y contando como principal entidad causante el grupo de hipogonadismo-hipergonadotrópico.

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La detección de aneuploidía fetal

La pesquisa genética prenatal está diseñada para evaluar si una paciente está en mayor riesgo de tener un feto afectado por un trastorno genético. Por el contrario, las pruebas de diagnóstico genético prenatal tiene por objeto determinar, con la mayor certeza posible, si un trastorno genético específico o condición está presente en el feto. El propósito de la detección prenatal de aneuploidías es proporcionar una evaluación de riesgo de llevar un feto con una de las aneuploidías fetales más comunes de la mujer. Esto está en contraste con las pruebas de diagnóstico prenatal de trastornos genéticos, en las que se evalúan los cromosomas fetales para determinar la presencia o ausencia de anormalidades en el número de cromosomas, deleciones y duplicaciones, o el ADN fetal se evalúa para los trastornos genéticos específicos. La amplia variedad de opciones de pruebas de detección, cada uno con diferentes niveles de información y precisión, ha dado como resultado la necesidad de orientación compleja por el proveedor de cuidados de la salud y la toma de decisiones complejas por parte de la paciente. Ninguna prueba de detección es superior a otras pruebas de detección en todas las características de la misma. Cada prueba tiene ventajas y desventajas relativas. Es importante que los obstetras-ginecólogos y otros proveedores de atención obstétrica estén preparados para discutir no solo el riesgo de aneuploidía, sino también los beneficios, riesgos y limitaciones de las pruebas de detección disponibles. La detección de aneuploidía debe ser una elección informada de la paciente, con una base subyacente de la toma de decisiones compartida que se ajuste clínico de la paciente, circunstancias, valores, intereses y objetivos. El propósito de este Boletín es proporcionar información actual con respecto a las opciones disponibles para la prueba de detección de aneuploidía fetal y revisar sus beneficios, la precisión y limitaciones. Para obtener información sobre las pruebas de diagnóstico prenatal de trastornos genéticos, se refieren a la práctica Boletín Nº 162, pruebas de diagnóstico prenatal de trastornos genéticos.

Traducido por Rogelio Pérez D’Gregorio de: American College of Obstetricians and Gyneologysts. Practice Bulletin 163, mayo 2015. Disponible en: http://www.acog.org/Resources-And-Publications/Practice-Bulletins/Committee-on-Practice-Bulletins-Obstetrics/Screening-for-Fetal-Aneuploidy