Drs. Lisbeth Quintero1, Luis Giménez1, Paula Cortiñas1, Amalia García1, María Jimena Rincón1, Eugenia Sekler1, Pastor Galicia1,3, Coralia Carrillo1, Jean Carlos Guerra2, Beatriz Tupáz2, Yuddysay Ng1, Gladys Pérez1, María González Yibirín3.
1 Instituto Municipal de Cooperación y Atención a la Salud (IMCAS-Salud Chacao), Caracas. 2 Hospital Dr. Luis Ortega, Porlamar, Estado Nueva Esparta. 3 Laboratorios Leti, S.A.V., Guarenas, Estado Miranda. El Estudio se realizó en la Red Ambulatoria de IMCAS-Salud Chacao, Caracas y en el Hospital Dr. Luis Ortega, Porlamar, Estado Nueva Esparta. La ayuda financiera otorgada por Laboratorios Leti, S.A.V. a los autores consistió en el suministro del tratamiento para los pacientes y cancelación de gastos administrativos.
RESUMEN
Objetivo: Calcular el índice de Pearl de Genesa® en mujeres venezolanas.
Métodos: Estudio fase IV, prospectivo y abierto. Las pacientes recibieron etinilestradiol 30 mcg / drospirenona 3 mg (Genesa®): un comprimido diario desde el primer día de la menstruación por 21 días; descanso de siete días y reinicio el día ocho.
Resultados: Se ingresaron al estudio 115 pacientes, se obtuvo un índice de Pearl de 0,98. Los efectos adversos fueron: un embarazo, incremento de peso, retención de líquidos, náuseas, manchas en la piel.
Conclusiones: Etinilestradiol 30 mcg/drospirenona 3 mg (Genesa®) presenta un adecuado índice de Pearl en mujeres venezolanas.
Palabras clave: Anticoncepción Oral, Etinilestradiol, Drospirenona, Índice de Pearl.
SUMMARY
]]> Objective: To calculate the Pearl index of Genesa® in Venezuelan women.Methods: Phase IV prospective and open study. Patients received ethinylestradiol 30 mcg / drospirenone 3 mg (Genesa®): one tablet daily from the first day of menstruation for 21 days; seven-day break and restart the eighth day.
Results: 115 patients were admitted to the study, a Pearl index of 0.98 was obtained. Most common side effects: one pregnancy, weight gain, fluid retention, nausea, skin blemishes. One patient discontinued treatment for adverse effects (vomiting and nausea).
Conclusions: Genesa® presents an adequate Pearl Index in Venezuelan woman.
Keywords: Oral Contraception, Ethinylestradiol, Drospirenone, Pearl Index.
INTRODUCCIÓN
Anualmente, en el mundo se producen aproximadamente 210 millones de embarazos; de ellos, 46 millones (22 %) terminan en abortos inducidos con 20 millones de abortos inseguros, la mayoría de los cuales (95 %) se producen en países en desarrollo, representando el 13 % de las muertes relacionadas con el embarazo, de aquí que se considere al aborto inseguro como una consecuencia de un embarazo no planificado (1). Las adolescentes también son vulnerables a los embarazos no deseados, toda vez que cada año más de siete millones de adolescentes los experimentan, contándose además tres millones de abortos en condiciones inseguras (2).
Así pues, disminuir la cantidad de mujeres que interrumpen un embarazo no buscado implica mejorar la educación sexual, la accesibilidad a la información y, por ende, a los métodos anticonceptivos. En este orden de ideas, una sociedad desarrollada y respetuosa, debe asegurar y facilitar el acceso a la anticoncepción a las mujeres y hombres que no deseen tener hijos. Dicho en otras palabras, la planificación familiar salva vidas: previene los embarazos no deseados y, a su vez, reduce los riesgos para la salud en los partos y los abortos en condiciones de riesgo. Algunos de sus métodos también disminuyen el riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual (3).
Ahora bien, según puede verse en la tabla 1, algunos métodos anticonceptivos son más confiables que otros (4). Los anticonceptivos orales son muy efectivos. Tienen una eficacia de 62 % a 97 % cuando son usados correctamente; además, regularizan los períodos menstruales y con menor volumen de sangrado, mejoran la dismenorrea y el acné y no interfieren con la vida sexual. Sin embargo, deben ser tomados siempre a la misma hora. Por otra parte, existen mujeres con patologías médicas que contraindican su uso. En algunas pacientes se pueden presentar efectos adversos como: náuseas, incremento del apetito, cefalea y trastornos trombóticos (5).
Los ACO actúan fundamentalmente en el hipotálamo y la hipófisis donde inhiben la secreción de gonadotrofinas. Por un lado, el estrógeno inhibe la liberación de hormona folículo estimulante (FSH), suprimiendo así el crecimiento y el desarrollo folicular; de igual manera estabiliza el endometrio, con lo que evita la aparición de hemorragias o manchados. Por otro lado, el gestágeno suprime la secreción de hormona luteinizante (LH), impidiendo con ello la ovulación; produce, además: un engrosamiento del moco cervical que perturba la penetrabilidad y la motilidad de los espermatozoides, modifica el endometrio impidiendo la anidación del blastocito y disminuye la motilidad de las trompas (10).
En este sentido, las bajas dosis de progestágenos en los anticonceptivos orales unitarios (minipíldora de solo progestágeno), no suprimen el pico de LH de manera fiable en todos los ciclos, de aquí que la eficacia anticonceptiva en este tipo de preparados se consigue por el espesamiento del moco cervical (que impide la penetración del espermatozoide) y la atrofia endometrial (que dificulta la implantación del óvulo fertilizado). Así pues, mientras la minipíldora de solo progestágeno exhibe una efectividad teórica de 98,5 % a 99 % (solo de 1 a 1,5 mujeres de cada 100 se embarazan), los ACO tienen una efectividad teórica de 99,66 %, es decir, que solo 0,34 % de las usuarias de estos productos se embarazarían (10).
Para evaluar la efectividad en los agentes anticonceptivos es importante tener en cuenta las estadísticas más que la eficacia teórica; esta última se expresa como el número de embarazos observados en un período de un año en 100 mujeres que usan un determinado método anticonceptivo, en ensayos clínicos y población seleccionada, expresión que se conoce con el nombre de Índice de Pearl (IP). Las minipíldoras anticonceptivas de solo progestágeno tienen un IP que varía entre 0,4 y 2,5 mientras que los ACO ofrecen mayor seguridad anticonceptiva, en tanto su IP es de 0,1 a 0,9 (10).
Es importante conocer que el índice real de efectividad (o eficacia de uso) es bastante menor, considerando que en la población general el índice de fallos es del tres al ocho por ciento, llegando a ser de hasta 20 % en adolescentes o pacientes de bajo nivel sociocultural. Las causas más frecuentes de disminución de la eficacia anticonceptiva son la dosis administrada, la tolerabilidad de la usuaria, las alteraciones en la toma de los comprimidos (olvido de alguna píldora, aumento en el intervalo de los días de descanso), las alteraciones digestivas y las interacciones con otros fármacos (11).
Genesa® (de Laboratorios Leti, S.A.V.), es un ACO de baja dosis que contiene 30 mcg de etinilestradiol (EE) y 3 mg de drospirenona (DRSP), siendo este último un análogo de la espironolactona que se sintetiza a partir de la androstenolona. La DRSP demostró afinidad de unión relativa del 19 % al receptor humano de progesterona. Tanto la DRSP como la progesterona presentan alta afinidad de unión por el receptor mineralocorticoide y una afinidad menor a 3 % por el receptor de andrógenos. Asimismo, la DRSP exhibe baja afinidad de unión por el receptor glucocorticoide y no demuestra una afinidad importante hacia el receptor de estrógenos (12).
En general, el perfil bioquímico de la DRSP es similar al de la progesterona, lo que la distingue de otros progestágenos sintéticos que se utilizan actualmente en los ACO (13-16). En varios estudios se demostró que la DRSP no tiene efectos clínicamente significativos sobre la presión arterial, ni sobre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, ni los niveles de triglicéridos por encima de los valores basales, en comparación con la combinación de 30 mcg de EE y 150 mcg de levonorgestrel, por el contrario, el tratamiento con ACO que combinan EE y DRSP, disminuye los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad por debajo de los valores basales (17-20).
El objetivo del presente estudio fue efectuar una farmacovigilancia activa de Genesa®, mediante un estudio observacional, cálculo del índice de Pearl en mujeres venezolanas, registrando fallas terapéuticas (embarazos), aceptabilidad, cumplimiento y tolerabilidad.
MÉTODOS
Se realizó un estudio Fase IV, prospectivo, abierto, con el fin de determinar el IP de Genesa® en mujeres venezolanas. Previo consentimiento informado, firmado y por escrito, se ingresaron femeninas no gestantes con edades comprendidas entre 18 y 45 años, con indicación de prescripción de Genesa® como método de ACO, un comprimido diario, a partir del primer día de la menstruación, durante 21 días; descanso de siete días y reinicio el día ocho. No se ingresaron mujeres con ninguna de las contraindicaciones absolutas para el uso de este medicamento.
]]> Las usuarias fueron evaluadas al inicio del estudio y cada tres meses mediante interrogatorio y examen físico. Al inicio y al final del año de tratamiento se hizo rutina de laboratorio: hematología, química y enzimas hepáticas. Se evaluaron: embarazos, efectos adversos, cumplimiento y satisfacción con el producto por interrogatorio directo al paciente. Así mismo, se realizó estadística descriptiva de las variables antropométricas y se calculó IP mediante la siguiente fórmula: IP = (N° de gestaciones/N° de ciclos) * 1200.RESULTADOS
Ingresaron al estudio 196 mujeres, analizándose los datos de 144 de ellas, quienes demostraron intención de tratamiento (ITT), es decir, cumplieron por lo menos con una consulta de control posterior al inicio del anticonceptivo. La edad promedio de las participantes era de 26,6 ± 7,5 años y acudieron a 541 consultas, evaluándose así 1220 ciclos. Según puede apreciarse en la tabla 2, las mujeres evaluadas carecían diagnósticos secundarios de importancia que contraindicaran su participación en el estudio. En cuanto a los antecedentes, solo una mujer tenía el antecedente de hipotiroidismo y 1 había tenido rectorragia.
Durante el desarrollo del estudio 46,53 % de las participantes (N = 67) permanecieron en evaluación al menos durante un año, completando un total de cinco consultas, mientras 11,11 % (N = 16) permanecieron en evaluación por nueve meses, asistiendo a cuatro consultas; así mismo, asistieron a tres consultas 13,89 % de las participantes (N = 20), siendo evaluadas por seis meses y 28,47 % (N = 41) acudieron a dos consultas, toda vez se evaluaron por un período de solo tres meses.
La tabla 3 muestra la ausencia de diferencias estadísticamente significativa en las variables peso, índice de masa corporal (IMC), presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) o pulso de las mujeres que participaron en el presente estudio, antes y después del uso de Genesa®. De la misma manera, el estudio comparativo de exámenes de laboratorio al comienzo y al final del estudio demostró la ausencia de variabilidad significativa en el perfil bioquímico. En cuanto a los efectos adversos, si bien predominó el incremento de peso, reportado por 17 mujeres (11,81 %), de acuerdo a lo descrito en el cuadro anterior, tal variación fue no significativa (p = 0,55); así mismo, se observó retención de líquidos en 11 participantes (7,64 %), náuseas en ocho mujeres (5,56 %) y vómitos en tres del total de participantes en el estudio (2,08 %), entre otros efectos reportados, según puede apreciarse en la tabla 4. En este orden de ideas, destaca un solo caso de vómitos y náuseas muy severas, por lo cual la usuaria suspendió el tratamiento. Si bien se describió un caso (0,69 %) de várices, se destaca la ausencia de reportes de tromboembolismo venoso.
Así mismo, hubo un embarazo. Esta participante tuvo un retardo de 12 horas en la toma de la píldora correspondiente, después de 9 meses de tomar el medicamento; al terminar la toma del empaque, durante el período de siete días libres de toma de comprimidos, presentó hemorragia genital, la cual fue interpretada como sangrado por deprivación. Al día ocho, comenzó un nuevo empaque y luego de aproximadamente dos semanas, acudió al médico porque refería sentirse mal; en la evaluación facultativa practicada, se diagnosticó embarazo. Para el momento de la elaboración de este informe, el parto se dio normalmente y el infante se encuentra sin ningún tipo de problemas de salud.
De acuerdo a lo anterior, el IP calculado en el presente estudio es IP = (1/1220) *1200, es decir, IP = 0,98.
]]> DISCUSIÓNDesde su aprobación en los Estados Unidos en 1960, la píldora es actualmente usada por más de 100 millones de mujeres en todo el mundo, su uso varía ampliamente según el país, edad, educación y estado civil, habiéndose consolidado como uno de los principales medicamentos hormonales que permiten a las mujeres controlar su fertilidad.
La masificación observada en el uso de este método anticonceptivo ha permitido evidenciar, entre otras cosas, como la edad promedio de las usuarias va disminuyendo sensiblemente. Resultados publicados por Fernández y col. (21) señalan una edad promedio de 30,69 ± 7,97 años en un estudio realizado en Caracas, mientras que Somogyi y col. (22), en una investigación llevada a cabo en Valencia, indican que la edad promedio de la población estudiada fue de 29,7 años; ello contrasta con el promedio de 26,6 ± 7,5 años observado en el presente estudio.
Se ha descrito que la ganancia de peso, asociada al uso de la píldora, es causa frecuente de abandono del método (23), de aquí que contar con alternativas que demuestren que su uso no modifica la composición corporal, influye significativamente en su elección y la adherencia terapéutica subsecuente. En el presente estudio no hubo diferencias estadísticamente significativas en el peso y en el IMC de las participantes, lo cual coincide con observaciones previas reportadas por otros autores (17 - 19). Debido a su efecto antimineralocorticoide, la DRSP teóricamente contrarresta la retención hidrosalina inducida por el estrógeno; en este estudio la PAS, la PAD o el pulso de las mujeres que participaron no mostraron alteraciones estadísticamente significativas en estos parámetros, hecho reportado por otros autores consultados (16,17).
Los ACO ofrecen beneficios a través de diversos mecanismos: supresión de la secreción de LH, supresión de la secreción androgénica ovárica y, por su componente estrogénico, aumento de la secreción de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, del inglés Sex Hormone Binding Globulin), con disminución de la concentración de andrógenos libres y la consiguiente mejoría de trastornos dermatológicos tales como acné e hirsutismo (24). En el presente trabajo, aunque no fue el objetivo del estudio, muchas de las participantes que presentaban acné al inicio del estudio mostraron mejoría al final del mismo, ya se conocía este efecto de la combinación EE y DRSP, en el tratamiento del acné y el hirsutismo (5, 23).
Los efectos adversos observados en las participantes del estudio son similares a los clásicamente descritos en la literatura, toda vez son comunes al uso de las combinaciones anticonceptivas, encontrándose además claramente declarados en los prospectos que acompañan a estas formulaciones. Destaca igualmente la ausencia de caso alguno de TEV, hecho significativo, en especial en usuarias de la combinación EE y DRSP. Aunque el riesgo de muerte por TEV en estas mujeres es bajo, incluso mucho menor que el riesgo de cualquier actividad cotidiana (9, 25), se trata de efecto adverso sujeto a estricta farmacovigilancia.
El IP calculado en el presente estudio fue 0,98, que si bien contrasta con los resultados de las publicaciones de Parsey y col. (17), quienes calcularon un IP = 0,407 y de Cibula y col. (20), quienes reportaron un IP = 0,23, se encuentra dentro del rango de seguridad esperado para este método, que debe ser menor de 1, superior al IP exhibido por píldoras de solo progestágeno, el cual puede llegar a 2,5 (10).
Los derechos reproductivos buscan proteger la libertad y autonomía de todas las personas para que decidan con responsabilidad si tener hijos o no, cuántos, en qué momento y con quién, en otras palabras, los empoderan en cuanto a decidir y determinar su vida reproductiva (26). Al igual que los derechos humanos, los derechos reproductivos son inalienables y no están sujetos a discriminación por género, edad o raza, de aquí que se impone la necesidad, casi universal, de incrementar el uso y acceso a métodos anticonceptivos modernos y eficaces (27).
En este estudio queda demostrado que Genesa® (etinilestradiol 30 mcg / drospirenona 3 mg, de Laboratorios Leti, S.A.V.), es un ACO de baja dosis, eficaz para el control de la natalidad, con un bajo IP y que además ofrece diversos beneficios no contraceptivos, a saber: menstruaciones regulares y menos dolorosas, mejoría de los trastornos dermatológicos asociados al hiperandrogenismo, como acné e hirsutismo, sin alteraciones en la composición corporal ni en el perfil bioquímico y sin efecto sobre los parámetros hemodinámicos de las usuarias. Ello, por tratarse de una combinación hormonal con DRSP, progestina con un perfil farmacológico similar al de la progesterona, poseedora de propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas y carente de actividad estrogénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide.
Los beneficios que esta moderna combinación hormonal brinda a las usuarias del método son óptimos y muy valorados por ellas, toda vez manifestaron, una vez concluido el estudio, su deseo de continuar con el tratamiento de este anticonceptivo, lo cual es muestra de su aceptabilidad, cumplimiento y tolerabilidad.
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