Importancia de la expresión de E-cadherina en el diagnóstico inmunohistoquímico del cáncer de mama. 

Jorge García Tamayo¹, Eduardo Blasco Olaetxea², Adriana Morales¹, Julia Molina¹, Cecilia Guzmán Bistoni² y Vanessa Méndez¹. 

¹Laboratorio de Patología Molecular NOVAPATH, Maracaibo, Venezuela e ²Instituto de Investigación y Ciencia del Puerto del Rosario-Instituto Canario de Investigación sobre el Cáncer (ICIC). Fuerteventura, Islas Canarias. Correo electrónico: novapath@yahoo.com 

Resumen. Se ha propuesto que luego de unos 20 años se produce un cambio de fenotipo de lobulillar a ductal en el 50% de los carcinomas lobulillares (CL). Las grandes diferencias en el pronóstico y el tratamiento de ambos tumores de mama, el carcinoma lobulillar (CL) y el carcinoma ductal (CD), justifican la investigación inmunohistoquímica de E-cadherina (EC), una glucoproteína de superficie cuya expresión está perdida en el CL y se encuentra en las células de los CD. Entre 385 casos de cáncer de mama remitidos durante el año 2005 para su estudio inmunohistoquímico, se seleccionaron 90 con diagnóstico o apariencia histológica de CL o de carcinoma mixto (CMx) y 30 casos de CD, para examinar la presencia de E-cadherina. Los resultados mostraron como en 349 casos se hizo el diagnóstico de CD. Al examinar con EC los 90 casos seleccionados, 36 se diagnosticaron como CL y CMx; de éstos, en un 44,4% fue modificado el diagnóstico histológico. En 7 casos el diagnóstico de CL se cambió a CD, y 10 casos diagnosticados como CMx fueron considerados CD. En 8 casos diagnosticados como CD y /o CMx, el diagnóstico luego de la EC fue de CL. Estos resultados indican que histológicamente no es fácil diagnosticar un CL y pueden verse casos de CD con apariencia de CL, o casos de CL y CMx que simulan ser CD. Las fallas diagnósticas en un 44,4% de los casos clasificados como CL y CMx luego del estudio para EC, es una cifra que se aproxima al 50% de supuestas transformaciones del fenotipo lobulillar a fenotipo ductal. Estos resultados con EC sugieren que las aparentes variaciones del fenotipo, se deben a fallas diagnósticas secundarias a la sutil diferencia histológica entre CL y CD. Estudios recientes relacionan la expresión de EC con receptores del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y receptores de tirosina-cinasa que intervienen en la proliferación e invasión de los tumores epiteliales, por lo que se recomienda utilizar con más frecuencia la detección inmunohistoquímica de EC en los estudios sobre el cáncer de mama. 

Palabras clave:  E-cadherina, carcinoma lobulillar, carcinoma ductal, inmunohistoquímica, diagnóstico. 

Importance of E-cadherin; expression in the inmunohistochemical diagnosis of breast cancer.

Abstract. It has been propossed that 50% of lobular carcinomas (LC) may change their phenotype to ductal carcinoma (DC) in 20 years. Since the prognosis and treatment of both breast carcinomas is different, it seems to be important; investigate through immunohistochemistry the loss of E-cadherin expression. E-cadherin expression was investigated in 90 cases with diagnosis or histological appearance of LC or mixed carcinomas (MxC), and in 30 DC selected among 385 cases received during year 2005 to be examined for immunohistochemical diagnosis. In 349 cases a diagnosis of DC was made. In the 90 cases selected to investigate EC the diagnosis of LC and MxC was performed in 36 cases, and among them, the histological diagnosis on 44,4% was modified. In 7 cases the diagnosis of LC was changed to DC, and 10 cases with diagnosis of MxC were considered to be DC. In 8 cases with diagnosis of DC and/ or MxC the final diagnosis was that of LC. The histological diagnosis of CL is not always easily made and there are cases of DC with the appearance of LC, and cases of LC and MxC which may simulate to be DC. Diagnostic pitfalls in 44.4% of cases classified as LC and MxC after EC, were noted in our study. This percentage is close to the proposed 50% of cases of LC changing their phenotype to DC. The results with EC herein presented, suggested that diagnostic failures are due to the slight histological differences between both LC and DC. Recent evidences seems to indicate that there is a relationship between loss of EC and Tiroxine kynase receptors of the Epidermal Growth Factor related to migration and invasiveness of tumor cells. Immunohistochemical studies on the expression of EC in breast cancer is emphasized. 

Key words:  E-cadherin, lobular carcinoma, ductal carcinoma, inmunohistochemistry, diagnosis. 

Recibido: 06-01-2006. Aceptado: 04-05-2006. 

El carcinoma lobulillar es una lesión de la glándula mamaria frecuentemente bilateral y multicéntrica, capaz de afectar simultáneamente varios lóbulos mamarios y caracterizada por infiltrar los tejidos formando hileras de células que han perdido la expresión de una glucoproteína mediada por calcio relacionada con la adhesión entre las células epiteliales, la E-cadherina (EC) (1-3). 

En el tejido mamario fijado en formol e incluido en parafina. La EC se expresa en la membrana de las células de los ductos mamarios. Igualmente, se detecta en los carcinomas ductales in situ (CDIS) e invasivos (CDI), aunque su expresión parece disminuir cuando los tumores son poco diferenciados (4). 

Se ha descrito que un 50% de los carcinomas lobulillares en el curso de unos 20 años, puede desarrollar un cáncer invasivo y que el fenotipo de este puede ser tanto ductal como lobulillar (5). Se ha planteado la discusión sobre la manera como los carcinomas lobulillares, in situ (CLIS) o infiltrantes (CLI), pueden modificar su fenotipo para pasar a ser CDIS o CDI (6). La evolución clínica, el pronóstico y el tratamiento de ambas neoplasias, el carcinoma ductal y el carcinoma lobulillar, son totalmente diferentes. Por estas razones consideramos importante analizar el uso de la detección de EC por inmunohistoquímica para examinar la situación diagnóstica planteada en el cáncer de mama, apoyándonos en su presencia o en la pérdida de su expresión. 

MATERIALES Y MÉTODOS 

En el curso del año 2005, en el Laboratorio de Patología Molecular Novapath se recibieron 385 muestras de cáncer de mama, incluidas en parafina y remitidas de diversas ciudades del país, para su estudio inmunohistoquímico. Este estudio, en todos los casos, comprendió la detección de receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) y la identificación de la presencia de HER2/neu. En algunos casos se examinó la presencia de Ki67, PCNA, Catepsina D y p53. Se hicieron cortes de dos a tres micras de los bloques de material incluido en parafina, que se procesaron por métodos histológicos de rutina y finalmente se tiñeron con hematoxilina y eosina para ser examinados con el microscopio de luz. 

La mayoría de los casos había sido diagnosticada como carcinoma ductal infiltrante. Se decidió hacer inmunomarcaje para E-cadherina (EC) en todos los casos que presentaron evidencias de cáncer in situ detectada como grupos cohesivos de células en lóbulos, y cuando la infiltración neoplásica mostraba células pequeñas con una orientación lineal. Se investigó igualmente la presencia de EC en todos los casos que mostraban una apariencia sugestiva de carcinoma lobulillar in situ (CLIS) o infiltrante (CLI), sin considerar el diagnóstico histológico hecho previamente, el cual la mayoría de las veces fue de carcinoma ductal infiltrante y ocasionalmente de carcinoma mixto. También, se hizo el estudio de EC en todos los casos diagnósticados como carcinoma ductal in situ (CDIS). Al azar, se seleccionaron 30 casos con diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante y en ellos se estudió la presencia de EC. 

Después de la evaluación diagnóstica del tejido examinado en cortes teñidos con hematoxilina-eosina y cotejados los datos clínicos, se decidió en los casos ya señalados, hacer el estudio inmunohistoquímico. Se utilizó el anticuerpo para E-cadherina, Clon NCH-3, del Laboratorio DAKO (DAKO Cytomation, Carpintería CA 93013, USA). Los cortes de dos a tres micras de espesor, fueron hechos en un microtomo rotatorio y recogidos en láminas cubiertas con Poli-L-lisina. Se realizó un previo bloqueo de la peroxidasa endógena con 0,3% de peróxido de hidrógeno-metanol. Se realizaron lavados con Tris-bufferado-salino (TBS). La dilución utilizada para E-cadherina fue de 1:50. Se utilizó para la recuperación antigénica una solución de EDTA a pH 9,2, en olla de presión, dentro de un horno de microondas, durante 15 minutos. Se usó como cámara húmeda un sistema de capilaridad de Shandon (Shandon & Lipshaw Corp, Pittsburg, Pa, USA) y el revelado se hizo con el sistema de LSAB+System HRP de DAKO. Los cortes se contrastaron con hematoxilina de Mayer. 

RESULTADOS 

Los resultados de esta investigación están expresados en las Tablas 1 al 6. Se examinaron los casos teñidos con hematoxilina-eosina y posteriormente se realizó el estudio inmunohistoquímico con E-cadherina en 90 casos seleccionados por presentar evidencias de cáncer in situ, o con infiltración neoplásica de células en “fila india”, en todos los casos con apariencia de CLIS o CLI, en todos los casos diagnosticados histológicamente como CDIS y en 30 casos con diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante; en estos últimos, EC fue siempre positiva. 

CASOS NEGATIVOS A E-CADHERINA, DIAGNOSTICADOS COMO CARCINOMA LOBULILLAR 

Número de casos examinados: 385.  Carcinomas Ductales: 349. Carcinomas Lobulillares: 30. Carcinomas Mixtos: 6. El diagnóstico se modificó luego de EC en 16 casos (en negrillas): 16/36 = 44.4%. CLIS: carcinoma lobulillar in situ. CLI: carcinoma lobulillar infiltrante. CDIS: carcinoma ductal in situ. CDI: carcinoma ductal infiltrante. CMX: carcinoma mixto.  tub: carcinoma tubular.  an sell: células en anillo de sello. CLIPolim: carcinoma lobulillar polimórfico. 

TABLA II

CASOS CON DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE CLI MODIFICADO A CDI DESPUÉS DE EC 

TABLA III

TABLA IV

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE CLI Y CMX SIN MODIFICARSE DESPUÉS DE EC 

TABLA V

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE CDI MODIFICADO A CLI O A CMX DESPUÉS DE EC 

TABLA VI

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE CLI MODIFICADO A CMX DESPUÉS DE EC 

Los resultados de la Tabla I, demuestran como de 385 casos de cáncer de mama, 349 fueron diagnosticados como carcinoma ductal y 36 casos como carcinoma lobulillar. El diagnóstico histológico se modificó para finalmente precisar los casos como CLIS y/o CLI y/o carcinoma Mixto (CMx) en un 44,4% de los casos. Estos casos habían sido diagnosticados inicialmente como CDIS/CDI, o CMx. Las Tablas II y III muestran los casos que fueron diagnosticados histológicamente como carcinomas lobulillares o mixtos y finalmente resultaron ser carcinomas ductales. La Tabla IV muestra 18 casos de CLIS/CLI o CMX donde no se produjeron modificaciones del diagnóstico inicial histopatológico. El la Tabla V se muestran 9 casos diagnosticados como CDI con hematoxilina-eosina, los cuales luego del estudio inmunohistoquímico para EC se consideraron como CLI y/o CMx. Finalmente la Tabla VI, muestra 3 casos de CLIS/CLI que fueron considerados como CMx, y la Tabla VII, presenta 5 casos diagnosticados histológicamente como CMx que fueron diagnosticados luego del estudio inmunohistoquímico como CLI. 

TABLA VII

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE CMX MODIFICADO A CLI DESPUÉS DE EC 

Se muestran algunos ejemplos de estas situaciones en las Figs. 1-3. 

DISCUSIÓN 

Los carcinomas infiltrantes, ductales y lobulillares, tienen gran parecido histológico y en ocasiones es difícil para el patólogo diferenciarlos (7-9). Ambas neoplasias se producen por la proliferación del epitelio de los conductos mamarios (10). El carcinoma lobulillar originado de la porción terminal del lobulillo, usualmente muestra positividad a los receptores de estrógenos en un 60 a 90% y pocas veces expresa HER2/neu o proteína p53 y está caracterizado por perder la expresión de EC, la cual está presente en las neoplasias ductales (3, 4, 11, 12). 

Con la intención de diferenciar el carcinoma lobulillar (CLI) del carcinoma ductal infiltrante(CDI) diversos investigadores han utilizado anticuerpos para queratinas de diferente peso molecular y se ha descrito que las células del CDIS y del CDI muestran una apariencia cohesiva, amoldándose unas y otras, con un inmunomarcaje para la queratina 8 hacia la periferia del citoplasma, mientras que las del CLI muestran positividad en un anillo perinuclear (14). Cuando se analizó la presencia de queratina 7 y queratina 20 en el cáncer de mama se halló que la positividad para queratina 7 es de un 98% con negatividad para la queratina 20, aunque en los CLI se ha descrito un 4% de casos positivos a queratina 20 (15). Otros estudios con la queratina 5/6 han servido para inmunomarcar las células mioepiteliales, particularmente en las unidades ductales terminales, señalándose que en las células neoplásicas, esta queratina (5/6) es negativa (16) Las células mioepitelilales también son positivas a la queratina 34B E12 así como a determinado anticuerpo (D5/16B4) dirigido contra la queratina 5/6 (17). 

En el tejido mamario fijado en formol e incluído en parafina, EC se expresa en la membrana de las células epiteliales de los ductos e igualmente se detecta en los carcinomas ductales in situ (CDIS) e invasivos (CDI), no así en el carcinoma lobulillar (CLIS y CLI) (18-20). Es un hecho bien conocido que cuando el CLIS se hace infiltrante (CLI), las células adoptan una disposición espacial “en fila india” en la invasión del tejido conectivo. Este fenómeno es una consecuencia de la pérdida de expresión de la proteína de superficie EC y morfológicamente su ausencia se manifiesta en una disminución de sus moléculas en las uniones tipo mácula adherens con reducción del número de desmosomas. Esta observación fue descrita con el microscopio electrónico desde hace muchos años (21). Si bien la forma como el carcinoma lobulillar invade los tejidos está relacionada con las alteraciones de la adhesividad entre sus células, ésta se debe a un defecto genético probablemente secundario a una mutación del gen CDH1. Este gen se encuentra localizado en la región 16q21 que codifica la formación de EC. Es posible observar pérdida de heterocigosidad por ausencia de uno de los alelos del gen, y como consecuencia se produce metilación en las fases iniciales de la transcripción del promotor de CDH1 y defectos en la proteína, que culminan con la falta de expresión de EC. Las mutaciones y deleciones del gen se reflejan en cambios en la porción citoplasmática de EC donde se encuentra su sitio de unión con b-catenina. La abolición del complejo cadherina/catenina, y la fosforilación del dominio de EC, impiden la fusión del complejo E-cadherina-p20, responsable de la pérdida de adhesividad celular. La pérdida de EC no solo está limitada a los sitios donde hay uniones tipo mácula adherens. 

El examen de estos resultados lleva a detectar fallas en el diagnóstico del CLIS y del CLI cuando solo se examina la histología sin conocer la situación de EC. No siempre que el patólogo observa una neoplasia mamaria con apariencia de carcinoma lobulillar, es ese el diagnóstico correcto y se pueden dar casos de carcinomas ductales con apariencia de carcinoma lobulillar o de carcinomas lobulillares mixtos, y de carcinomas lobulillares que simulan ser carcinomas ductales. Los resultados de otros investigadores cuando examinaron los casos de cáncer mamario con EC coinciden con los nuestros (22, 23). 

A pesar de que la pérdida de expresión de EC es absoluta en los casos de CLIS y de CLI analizados, otros autores han descrito variaciones en el inmunomarcaje de EC con presencia de áreas con pérdida focal de su expresión (24). En realidad, las funciones adhesivas de EC dependen de su interacción con proteínas reguladoras de la familia de las cateninas, en particular con la B catenina y la placoglobina que se fusionan con el citoesqueleto; se ha descrito igualmente que la pérdida simultánea de EC y de moléculas de alfa, beta y gamma cateninas, se puede detectar en fases tempranas del CLIS y del CLI (12). La existencia de formas mixtas de carcinoma lobulillar y ductal puede plantear las dificultades diagnósticas descritas, no obstante se sabe que el 98% de las metástasis de los CLI muestran pérdida de la expresión de EC (25). A pesar de haber señalado las diferencias en el inmunomarcaje entre el CDIS y el CDI con los carcinomas lobulillares, la posibilidad de que exista un fenotipo mixto, ductal y lobulillar, ha sido sugerida reiteradamente (26, 27) y hay quienes han propuesto denominar con las siglas MIN los casos que presentan inmunomarcaje ambiguo para EC (28). 

Para lograr la confirmación inmunohistoquímica del fenotipo de los diversos clones celulares que dan origen a los carcinomas mamarios, se usó la demostración de positividad para EC en los carcinomas ductales o la negatividad en los casos de CLIS y CLI. Se ha descrito también que la pérdida de EC y de beta catenina se observa con mayor frecuencia en el CLI difuso que en el CLI sólido (29). En los casos de este estudio, no se observó diferencia alguna entre el inmunomarcaje de membrana para EC en casos sólidos o en áreas de CLI, destacando que cuando existía positividad para EC en casos de CLIS, era posible detectar en la periferia limítrofe de los acinos la presencia de las células ductales. 

Las fallas diagnósticas detectadas en los casos diagnosticados con hematoxilina-eosina, señalan la urgente necesidad de hacer EC si se quiere asegurar el fenotipo de los carcinomas mamarios con apariencia histológica sugestiva de carcinoma lobulillar. Este trabajo muestra la importancia de esta situación para las pacientes con cáncer de mama, tanto para el pronóstico como para efectos del tratamiento. 

Inicialmente se había sugerido que la pérdida de expresión de EC pudiera ser un indicador del grado histológico y se había dicho que podría indicar la capacidad de invasión del cáncer de mama (30). Adicionalmente, se ha descrito que la pérdida de la expresión de EC está asociada con la desdiferenciación de las células neoplásicas y por tanto con el potencial metastático, y no solo en cáncer de mama, también en diversos tumores (31, 32). Parece existir un porcentaje de carcinomas ductales que presenta disminución focal de la expresión de EC y un patrón de crecimiento compacto, situación ésta que fue relacionada con el grado histológico, con los receptores de estrógenos y con la presencia de metástasis axilares, por lo cual se ha planteado utilizar la pérdida de expresión de cadherinas como un indicador de valor pronóstico (33, 34). Estudios recientes relacionan la EC con los receptores tirosina-cinasa (RTK) del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) señalando que la activación de este está relacionada con la pérdida de adhesividad celular y por tanto con la capacidad de migración e invasión de los tumores epiteliales (35, 36). Pareciera existir una regulación bidireccional inhibidora entre RTK y EC (35). Estos y otros hallazgos recientes (37, 38), dan idea del porqué existe un aumento de la motilidad y de la capacidad invasiva en células tumorales que han perdido la expresión de EC. Cada vez son mayores las evidencias que apuntan a la urgente necesidad de incorporar el uso de anticuerpos contra las moléculas de adhesión, y en particular de EC, para precisar el diagnóstico del cáncer de mama. 

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Autor de correspondencia: Jorge García Tamayo. Laboratorio de Patología Molecular Novapath, Prolongación Circunvalación No 2, Centro Comercial La Paragüita, Local 13. Maracaibo, Edo Zulia, Venezuela. Tel 0261 742 9786. Correo electrónico: novapath@yahoo.com