Efecto de la hipocapnia/alcalosis sobre la tasa de filtración de líquidos en pulmones aislados y perfundidos de conejos. 

Daniela Urich, Humberto Trejo, Alejandro Pezzulo, Juan Carlos Caraballo, Jeydith Gutiérrez, Ignacio Castro y Roberto Sánchez-de León. 

Sección de Fisiología Respiratoria, Facultad de Medicina, Escuela de Medicina “Luis Razetti”, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela. 

Autor de correspondencia: Roberto Sánchez de León. PO Box Internacional 281. Miami-Florida-USA 33102. Teléfono: (58-212) 5086302. Fax: (58-212) 7316856. Correo electrónico: rsdl@movistar.net.ve 

Resumen. La hipocapnia/alcalosis es una situación que se presenta como consecuencia de diversas patologías pulmonares o metabólicas. El objetivo de este estudio fue determinar si el aumento de la tasa de filtración de liquido (TFL) que ocurre bajo estas circunstancias, está determinado por la hipocapnia, la alcalosis o la suma de ambas. Se realizaron 7 grupos (n=36), utilizando pulmones aislados de conejos. Grupo 1: Control (PCO₂ 6%, pH: 7,35-7,45); Grupo 2 (n=6): Hipocapnia/Alcalosis (CO₂ 1%, pH: 7,9); Grupo 3 (n=6): Hipocapnia/Normo-pH (CO₂ 1% pH 7,35-7,45), Grupo 4 (n=6) Normocapnia/Alcalosis (CO₂ 6%, pH: 7,9). En los grupos 5, 6 y 7 (n=4), todos bajo condición de Normocapnia/Alcalosis se añadió fenoterol, papaverina, e hidrocortisona respectivamente. La TFL y la presión de arteria pulmonar (Pap) fueron considerablemente mayores en el grupo 2 que en el control (TFL:1,92g/min ± 0,6 vs 0,0g/min ± 0,006), observándose una marcada influencia del pH, al comparar el grupo 3 y el grupo 4 (TFL: 0,02g/min ± 0,009 vs 2,3g/min ± 0,9) y (Pap: 13,5 cmH₂O ± 1,4 vs 90 cmH₂O ± 15). Se observó una disminución del efecto en los grupos 5 y 6 (papaverina e hidrocortisona) y su abolición total con fenoterol (grupo 7) (TFL: 0,001 ± 0,0003 g/min y Pap: 14 ± 0,8 cmH₂O). El edema pulmonar inducido por Hipocapnia/Alcalosis es consecuencia principalmente de la alcalosis y no de la hipocapnia. Dicho efecto podría ser debido a un daño inflamatorio a nivel del parénquima y a la vasoconstricción causada por la alcalosis. 

Palabras clave: Hipocapnia, alcalosis, edema pulmonar, fenoterol, hidrocortisona, papaverina, conejos. 

Effect of hypocapnia/alkalosis on the fluid filtration rate in isolated and perfused rabbit lungs.

Abstract. Hypocapnia/alkalosis is a consequence of several lung and metabolic pathologies. The aim of this study was to determine whether the increase of fluid filtration rate (FFR) that occurs during Hypocapnia/alkalosis circumstances is determined by hypocapnia, alkalosis or both. 7 groups were formed (N=36) using isolated rabbit lungs. Group 1: Control (PCO₂ 6%, pH: 7.35-7.45); Group 2 (n=6): Hypocapnia/Alkalosis (CO₂ 1%, pH: 7.9); Group 3 (n=6): Hypocapnia/Normo-pH (CO₂ 1% pH 7.35-7.45), Group 4 (n=6) Normocapnia/Alcalosis (CO₂ 6%, pH: 7.9). Fenoterol, papaverine and hydrocortisone were added to Groups 5, 6 and 7 (n=4) respectively, all under Normocapnia/Alkalosis. FFR and Pulmonary Arterial Pressure (Pap) were considerably higher in group 2 than in control (FFR:1.92g/min ± 0.6 vs 0.0g/min ± 0.006). A strong influence exerted by pH was observed when Group 3 and group 4 were compared (FFR: 0.02g/min ± 0.009 vs 2.3g/min ± 0.9) and (Pap: 13.5 cmH₂O ± 1.4 vs 90 cmH₂O ± 15). A reduced effect was observed in groups 5 and 6 (papaverine and hydrocorisone) and a totally abolished effect was observed in group 7 (fenoterol) (FFR: 0.001 ± 0.0003 mL/min and Pap: 14±0.8 cmH₂O). Pulmonary edema induced by Hypocapnia/alkalosis is a consequence of alkalosis and not of hypocapnia. This effect could be due to inflammatory damage in the lung parenchyma and alkalosis-mediated vasoconstriction. 

Key words: Hypocapnia, alkalosis, lung edema, fenoterol, hydrocortisone, papaverine, rabbit. 

INTRODUCCIÓN 

Numerosos trabajos han demostrado que tanto la hipocapnia como la alcalosis tienen efectos perjudiciales en los distintos órganos del cuerpo. Entre las causas más comunes de la hipocapnia/alcalosis (HPC/ ALC) se tienen la hiperventilación, la ansiedad y la fiebre. Este trastorno puede ser considerado como una condición potencialmente letal. 

Si bien la HPC/ALC son condiciones que se presentan una como consecuencia de la otra en un organismo vivo, la intención del presente trabajo fue estudiar cada una de ellas por separado. Existen trabajos reportados que demuestran que la hipocapnia tiene efectos deletéreos en el organismo por si sola, tales como: bronco espasmo (1), aumento de la permeabilidad de la vía aérea (2), disminución de la adaptabilidad pulmonar (3), acentuación de los daños isquémicos en cerebro y miocardio (4), alteración de la reabsorción de fluido alveolar (5), empeoramiento del estado clínico de pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) y en pacientes con daño cerebral, además de causar aumento en el coeficiente de filtración en el epitelio pulmonar (2), aumento de la presión de la arteria pulmonar (PAP) y aumento de la presión de la vía aérea, lo que se traduce en una mayor tasa de filtración de líquidos en el pulmón. 

Igualmente, la hipocapnia ha sido vinculada al daño pulmonar producido por ventilación mecánica (6). Otros estudios demuestran que la hipocapnia causa broncoconstricción en la traquea de cobayos por medio de la liberación de mediadores como las taquiquininas (3). El mismo grupo de investigadores, demostró que la hipocapnia por sí sola, además de causar broncoconstricción, causa la liberación de mediadores que producen un aumento en la tasa de filtración de líquido en la microvasculatura de la tráquea, lo cual es mediado por prostaglandinas y/o tromboxano (4). 

Por otro lado, no existen reportes en la literatura referentes al efecto de la alcalosis sobre la tasa de filtración de líquido pulmonar en modelos aislados y perfundidos de conejos. Sin embargo, se ha comprobado que la alcalosis tiene un efecto vasodilatador e inhibe el efecto vasoconstrictor pulmonar causado por la hipoxia (7-9) lo cual, al parecer, es independiente del nivel de hipocapnia (7) y no ocurre si el tono del vaso se encuentra dentro de límites normales (8). Entre otros de los efectos que puede causar la alcalosis, se tienen la disminución de la PAP en pacientes con hipertensión pulmonar prolongada (9), la producción de trastornos en la relación ventilación/perfusión, los cuales son independientes del CO₂ (10), venodilatación pulmonar y, al parecer, aumenta la sensibilidad de los vasos pulmonares a algunos estímulos vasoconstrictores. 

Sin embargo, no toda la evidencia sugiere que la alcalosis produce vasodilatación; por el contrario, hay evidencias que sostienen que la alcalosis produce vasoconstricción (11, 12), sobretodo si existe un estímulo vasoconstrictor después de la alcalosis (8). Otros trabajos sostienen, que la alcalosis puede causar vasodilatación cuando se somete el tejido a períodos cortos de alcalosis, pero se observa vasoconstricción si estos períodos son prologados (más de 60 min) (11). 

El propósito de este estudio fue determinar el efecto de la hipocapnia/alcalosis juntas y por separado en la Tasa de Filtración de Líquidos (TFL) del pulmón y en la resistencia vascular pulmonar, en modelos aislados y perfundidos de conejos; de igual manera se quiso determinar cuáles son los mecanismos implicados en los trastornos fisiopatológicos que la HPC/ALC produce. 

MATERIALES Y MÉTODOS 

El diseño de estudio empleado fue un modelo experimental de casos-controles, aleatorizado y prospectivo. 

Fase A: diseñada con la finalidad de: a) Confirmar si la HPC/ALC causa un aumento en la TFL en un modelo de pulmones de conejo aislados y perfundidos. b) Establecer si el aumento de la TFL es dependiente de la HPC/ALC. c) Determinar los cambios inducidos por la hipocapnia/alcalosis en la PAP. 

Fase B: Esta fase fue diseñada con la finalidad: a) Determinar si el aumento de la TFL y la PAP producido por la alcalosis es consecuencia de una reacción inflamatoria a nivel de la barrera alveolo-capilar. b) Determinar si el aumento de la TFL observado como consecuencia de la alcalosis es producto de un daño directo del pH a los tejidos que componen la barrera alveolo-capilar. c) Determinar si el aumento de la TFL observada como consecuencia de la alcalosis es producida por un aumento en la presión hidrostática capilar; es decir, por el aumento de la PAP. d) Determinar si el aumento de la TFL y la PAP son resultantes del sinergismo, tanto de una reacción inflamatoria a nivel de la barrera alvéolocapilar como de un aumento de la presión hidrostática capilar con aumento de la PAP. 

Para ambas fases se utilizaron conejos neozelandeses con un peso de 3,1 ± 0,5 Kg, los cuales fueron anestesiados vía intravenosa con tiopental (30-40 mg/Kg de peso). Posterior a la realización de una traqueostomía, los pulmones fueron ventilados mecánicamente con un volumen constante de 50 mL a través de una bomba de pistón (Harvard Respiration Pump Millis, Mass) y una presión positiva al final de espiración (PEEP) de 2 cmH₂O, lo cual se logró sumergiendo un tubo que se encontraba conectado a la vía espiratoria, dentro de un volumen de agua determinado, hasta lograr un registro en el polígrafo del PEEP deseado. Se realizó una esternotomía, y posteriormente, una pericardiotomía luego de la cual se introdujo una cánula de 14 gauge en el ventrículo derecho (VD) y se administraron 2 mL de heparina (1000 IU/mL). Posteriormente, se extrajo la mayor cantidad de sangre, la cual fue expandida a 250 cc, con una mezcla 1:1 de solución fisiológica (0,9 NaCl) y Solucel® (expansión plasmática cada 100 mL contiene 3,5g de poligelina, 0,85g de NaCl, 0,038g de KCl, 0,07g de CaCl₂, agua destilada esteril apirógena) que fue utilizada para perfundir los pulmones. 

Los pulmones fueron rápidamente removidos con la menor manipulación posible. Una cánula de perfusión silastic fue insertada en la arteria pulmonar a través de una incisión realizada en el VD y una segunda cánula fue colocada en la aurícula izquierda (AI) a través del ventrículo izquierdo (VI), estas cánulas fueron fijadas mediante una ligadura. Otra ligadura fue utilizada para suspender la preparación a un transductor de fuerza (Force Displacement Transducer tipo FT-03C, Grass, instrument. Company) (Fig. 1).

El cambio de peso de la preparación fue usado para calcular la TFL, a través del método isogravimétrico. El aumento en la TFL en el tiempo es reflejo de edema pulmonar y se manifiesta en la gráfica dibujada por el polígrafo como una pendiente progresiva. La presión de la arteria pulmonar (PAP) y la presión de la aurícula izquierda (PAI), así como la Presión de vía aérea (PVA) fueron medidas a través de transductores de presión (Physiological Pressure Transducer P23 ID) y registrados en un Polígrafo (Grass instrument, model 89) junto con el cambio de peso pulmonar. 

El reservorio fue colocado a una altura constante, obteniendo una Pai de 0, que fue la referencia de presiones del sistema vascular. Todos los transductores fueron calibrados en referencia a un manómetro de agua. Los pulmones fueron suspendidos verticalmente, con los ápices aproximadamente a nivel de las aurículas y la superficie diafragmática 8 cm por debajo de éstas, de esta manera se aseguró que todo el pulmón estuviese en Zona II de West. 

La perfusión se realizó a través de una bomba oclusiva (tipo MHRE 200, Watson-Marlow limited, Cronwall, England) manteniendo un flujo de 128 cc/min. Las oscilaciones producidas por la bomba se eliminaron a través de una cámara amortiguadora de doble luz para garantizar un flujo constante. Esta cámara también cumplía la función de intercambiador de calor, al estar rodeada por agua mantenida a 37°C. 

El pH fue medido continuamente a través de un microprocesador Bench top pH meters HI 8519 N y fue ajustado de acuerdo a las necesidades de la preparación con el uso de bicarbonato de sodio o ácido clorhídrico, según fuese el caso. Los valores de la PaO₂ y la PaCO₂, fueron controlados con el uso de bombonas de gas a distintas concentraciones y medidos al principio, durante y al final de cada experimento con un analizador marca Micro IL 13. Además se midió el flujo sanguíneo inicial y final en cada preparación. 

Fase A: para esta fase se utilizaron 24 pulmones de conejos, que fueron divididos en 4 grupos; el grupo Nº 1 control (n=6) (PCO₂ 6%, pH: 7,35-7,45); grupo Nº 2 Hipocapnia/Alcalosis (n=6) (CO₂ 1%, pH: 7,9); grupo Nº 3 Hipocapnia/Normo-pH (CO₂ 1%, pH 7,35-7,45; grupo Nº 4 Normocapnia/Alcalosis (n=6) (CO₂ 6%, pH: 7,9). El pH fue aumentado de manera progresiva con el uso de bicarbonato de sodio en aquellas preparaciones alcalóticas. 

Fase B: Doce pulmones de conejo en Normocapnia/Alcalosis (CO2 6%, pH: 7,9) fueron divididos en 3 grupos, a los cuales se les agregó, dependiendo del caso,grupo Nº 5: 0,5 mg de fenoterol (n=4), grupo Nº 6: 3,25mg de Papaverina (8,6 micromoles) (n=4) y grupo Nº 7: 200 mg de hidrocortisona (n=4) al inicio de la preparación. 

Con el fin de obtener en el perfundido un pH inicial de 7,9, se tomaron 50 cc de sangre expandida para perfundir los pulmones durante los 15 minutos de estabilización, luego fue remplazada por los restantes 200 cc de sangre a los que previamente se les agregó bicarbonato hasta obtener un pH de 7,9. 

Todas las preparaciones de ambas fases, se iniciaron con un período de estabilización de 15 min, durante los cuales todos los parámetros se mantuvieron dentro de rangos fisiológicos (pH 7,35-7,45, CO₂ entre 35-45 mmHg, PAP = 15-18 cm H₂O, PAI = +5 a –5 cm H₂O, PVA = 12-15cm H₂O, temperatura = 37°C y una TFL estable) para luego, modificar el pH y/o la presión alveolar de CO₂ (PA_CO2), según lo correspondiente a cada grupo. 

Metodología estadística 

Los resultados son expresados como medias con sus intervalos de confianza (95%). Todos los resultados fueron analizados usando el método no paramétrico de Kruskall Walis. Las variaciones fueron consideradas significativas cuando los valores de p £ 0,05. 

RESULTADOS 

Durante la fase de estabilización (línea base) los valores correspondientes a la tasa de filtración de liquido, presión de arteria pulmonar, presión de aurícula izquierda y a la presión de vía aérea, así como los de pH y CO2 de todos los grupos fueron comparables y se encontaron dentro de los límites normales, no existiendo diferencia estadística significativa entre ellos (p > 0,05). (Tablas I y II).

TABLA I

P_CO2 = Presión parcial de CO₂.     PAP = Presión de arteria pulmonar.     PAI = Presión de aurícula izquierda. PVA = Presión de vía aérea.    TFL = Tasa de filtración de líquido. 

* Diferencia estadística (p < 0,05) con el periodo de estabilización.    **Diferencia estadística (p < 0,05) con todos los grupos.    † Diferencia estadística (p < 0,05) con los Controles.    ‡ Diferencia estadística (p < 0,05) con el grupo 3. 

VALORES DE pH, PRESIÓN PARCIAL DE DIÓXIDO DE CARBONO, PRESIÓN DE ARTERIA PULMONAR, PRESIÓN DE AURÍCULA IZQUIERDA, PRESIÓN DE VÍA AÉREA Y TASA DE FILTRACIÓN DE LÍQUIDO EN LOS GRUPOS DE LA FASE B 

P_CO2 = Presión parcial de CO₂.     PAP = Presión de arteria pulmonar.     PAI = Presión de aurícula izquierda. PVA = Presión de vía aérea.    TFL = Tasa de filtración de líquido. 

* Diferencia estadística (p< 0,05) con el período de estabilización.    ‡ Diferencia estadística (p< 0,05) con todos los grupos.    †Diferencia estadística (p< 0,05) solo con el grupo 4. 

Fase A: Los resultados de la Fase A se resumen en la Tabla I. El valor de la P_CO2 para los grupos hipocápnicos (grupos 2 y 3) fue de 13 ± 2 mmHg y para los grupos normocápnicos (grupos 1 y 4) fue de 40 ± 5 mmHg. 

Para los grupos alcalóticos (grupos 2 y 4), se observó un aumento estadísticamente significativo de la TFL a partir de valores de pH de 7,7 (p < 0,05). El grupo Hipocapnia/Alcalosis (grupo 2) y Normocapnia/ Alcalosis (grupo 4), mostraron incrementos estadísticamente significativos tanto en la TFL (Fig. 2) como en la PAP (Fig. 4), siendo los valores de la TFL de 1,92g/min ± 0,6 y 2,3g/min ± 0,9 respectivamente, y los de la PAP 80 cmH₂O ± 10 y 90 cmH₂O ± 15 respectivamente. No se evidenció diferencia estadísticamente significativa en los valores de TFL y PAP cuando se compararon ambos grupos (Figs. 3 y 4).

Con respecto al grupo Hipocapnia/NormopH (grupo 3), se observó un aumento leve de la TFL (Fig. 3), siendo esta de 0,02 g/min ± 0,009, lo cual fue estadísticamente significativo comparado tanto con los controles como con los grupos alcalóticos (grupos 2 y 4) (p < 0,05). No se observó diferencia significativa en los valores de PAP (13,5 cmH₂O ± 1,4) con respecto a los controles, pero si con respecto a los grupos alcalóticos (Fig. 4). 

Fase B: Los resultados obtenidos correspondientes a la Fase B, se encuentran reflejados en la Tabla II. 

Los valores de P_CO2 para todos los grupos de la fase B, una vez terminado los 15 minutos de estabilización, se mantuvieron normocápnicos en 40 ± 5 mmHg y los de pH 7,9 ± 0,1. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la PAI y ni en la PVA de los mencionados grupos. 

Se observó una inhibición significativa del aumento de la TFL con la administración de papaverina, hidrocortisona y fenoterol a los grupos alcalóticos (Fig. 5), siendo esta disminución estadísticamente significativa (p £ 0, 05), tanto al compararlos con el grupo alcalótico como al comparar los grupos entre sí, teniendo que las TFL fueron 0,001 g/min ± 0,0003 para el grupo alcalótico ± fenoterol (grupo 5), 1,15g/min ± 0,4 para el grupo alcalótico+papaverina (grupo 6) y 0,6g/min ± 0,3 para el grupo alcalótico + hidrocortisona (grupo 7).

En cuanto a las PAP, los 3 grupos (5, 6 y 7) mostraron una disminución significativa (Fig. 6) en comparación al grupo alcalótico (grupo 4). Los valores para los grupos 5 y 6 fueron de 14 ± 0,8 cmH₂O y 14 ± 0,7 cmH₂O respectivamente, no existiendo diferencia entre estos dos grupos. Por otro lado, el grupo alcalosis+hidrocortisona (grupo 7) presentó una PAP de 24 ± 2 cmH₂O lo cual es estadísticamente diferente tanto del grupo 4 como con los grupos 5 y 6 (p < 0,05).

DISCUSIÓN 

Los resultados del presente estudio confirman hallazgos previos (2) que indican que la HPC/ALC causa un aumento de la TFL en el modelo aislado y perfundido de pulmones de conejo, debido a un aumento de la permeabilidad capilar. Este daño, parece estar relacionado tanto con los niveles de CO₂, como con los niveles de pH, siendo mayor el efecto causado por el aumento del pH que por la disminución de CO₂. Es por esto que a pesar que el grupo hipocapnia/normopH (grupo 3), presentó un aumento de la TFL con respecto a los controles, se considera que este aumento no representa un verdadero daño a nivel pulmonar ya que una TFL de 0,02g/min puede llegar a observarse en una preparación sin daño pulmonar o una preparación control. Por otro lado, este aumento fue mucho menor al observado en aquellos grupos donde los valores de CO₂ se mantuvieron en rangos fisiológicos (35-45 mmHg) y el pH se elevaba hasta 7,9 (grupos 2 y 4). 

Estas observaciones indican, que si bien la hipocapnia puede aumentar la permeabilidad de la barrera alvéolocapilar en grado mínimo, es realmente la alcalosis la que ejerce un efecto perjudicial sobre el lecho alvéolocapilar pulmonar y produce un aumento importante en la TFL. De hecho, los resultados han establecido que existe una relación proporcional entre la tasa de filtración de líquido pulmonar y el pH una vez que el pH supera el valor de 7,7 (Fig. 2), lo cual es independiente a los valores de CO_2. 

Otros autores han afirmado que la alcalosis produce vasoconstricción (11,12), siempre y cuando exista un estímulo vasoconstrictor después de la alcalosis (13). En este caso, podría ser un efecto de los mediadores inflamatorios producidos por el daño a nivel pulmonar, además del hecho, que en estas preparaciones la alcalosis se mantuvo por tiempo más prolongado. En este sentido, existe evidencia que sostiene que una alcalosis mantenida por más de 60 minutos produce vasoconstricción pulmonar (11)_, lo cual se observó en esta investigación. 

Debido a lo anteriormente expuesto, se planteó estudiar dichos factores individualizados, con el fin de determinar si existía dependencia entre ellos; es decir, si el aumento de la TFL fue debido al aumento de la presión hidrostática reflejado por la elevación en la PAP, o si, por el contrario, el aumento de la PAP estuvo determinado por el daño de la barrera alvéolocapilar y la consecuente liberación de mediadores inflamatorios. Esto se logró mediante el uso, en las preparaciones alcalóticas, de papaverina, hidrocortisona y fenoterol. 

La papaverina es un fármaco cuyo efecto vasodilatador ya ha sido bien documentado (13, 14). Su acción, es directa sobre el músculo liso de los grandes vasos sanguíneos, en especial coronarios, periféricos sistémicos y arteriales pulmonares, y no involucra la inervación de dichas células (16). El efecto de la papaverina no paraliza la célula muscular lisa, lo cual mantiene su capacidad de responder a drogas y estímulos inductores de la contracción, tampoco afecta el coeficiente de filtración de la barrera alveolocapilar (17). 

El uso de la papaverina produjo una inhibición significativa del aumento de la TFL en la preparación alcalótica (grupo 6); sin embargo, se mantuvo una TFL superior a la encontrada en los controles (1,5 ± 0,4 g/min). En cuanto a la PAP, se mantuvo en valores normales, equivalentes a los observados en el grupo control, lo cual sugiere que el aumento de la TFL causado por la exposición prolongada a la alcalosis es debido, en parte, a la vasoconstricción pulmonar producida, lo que a su vez aumenta la presión hidrostática capilar, observándose finalmente el aumento de la TFL. 

El mecanismo anteriormente mencionado no es el único que explica el edema observado en las preparaciones alcalóticas. Aún con el uso de la papaverina, y la consecuente reducción del aumento de la PAP observado en estas preparaciones, persistió una TFL significativamente mayor a la del grupo control. 

En función a la observación anterior, se planteó la hipótesis de que otros mecanismos pudieron producir un aumento de la TFL en las preparaciones sometidas a alcalosis, bien sea porque la alcalosis produjo un daño directo en la barrera alvéolocapilar con destrucción de tejido, o por estimulación y producción de mediadores inflamatorios, los cuales producen daño de los tejidos con el consiguiente aumento de la TFL. 

En tal sentido se utilizó hidrocortisona (grupo 7), el cual es un esteroide que forma parte de un grupo de hormonas que, a dosis farmacológicas previenen o suprimen la inflamación y otros procesos mediados inmunológicamente (18). Inhibe la extravasación de líquidos que ocurre en todo proceso inflamatorio, la migración y acumulación de leucocitos en el sitio de la inflamación, adicionalmente bloquean muchas de las funciones de los macrófagos, la libercación de numerosas citoquinas como son: IL-1, IL-2, IL-6 y FNT-alpha y deprimen la producción de prostaglandinas y leucotrienos. También se ha descrito que tienen la propiedad de inhibir la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales (19) y tiene un efecto inhibitorio sobre la fosfolipasa A2 (20). 

En preparaciones sometidas a alcalosis, la hidrocortisona mostró una mayor capacidad de inhibir el efecto de la alcalosis sobre la TFL que la papaverina (grupos 6 y 7). Además, se observó una PAP significativamente menor a la del grupo alcalótico control, a pesar de que la hidrocortisona no tiene un efecto vasodilatador per se. Estos resultados sugieren, que la alcalosis induce un proceso inflamatorio, capaz de causar daño a nivel tisular (21) específicamente en la barrera alvéolocapilar y en la vasculatura pulmonar, que trae como consecuencia un aumento tanto de la TFL como de la PAP, efectos que pueden ser bloqueados por medio del uso de hidrocortisona. 

Otro de los mecanismos posiblemente involucrado en la disminución de la TFL por el uso de hidrocortisona, es la capacidad de los corticoesteroides para modular la expresión de la Na-K ATPasa (22), la cual, como es bien sabido, tiene un rol importante en el mantenimiento del gradiente osmótico y electroquímico de la célula (23). Hay datos que señalan que en las células alveolares pulmonares existen receptores para corticoesteroides (13). Estos receptores parecen unirse a elementos de respuesta específicos, a nivel de las regiones promotoras de los genes de la Na-K-ATPasa (24), produciendo un aumento en la expresión de la subunidad beta de la Na-K-ATPasa (19, 22). Se plantea la hipótesis de que este mecanismo pudo estar presente en la preparación, aumentando el “clearance” pulmonar y contribuyendo con la inhibición del edema pulmonar causado por la alcalosis. 

El fenoterol es un agonista b-adrenérgico, que ha ha sido usado en el tratamiento del asma bronquial por su efecto broncodilatador, también posee un efecto relajante sobre el músculo liso. Inhibe la respuesta inflamatoria por supresión de la liberación de leucotrienos, prostaglandinas e histamina; disminuye la extravasación de proteínas e inhibe el aumento de la permeabilidad vascular e infiltración pulmonar por células inflamatorias inducida por el factor activador de plaquetas (25), 

Los resultados de este estudio indican que el fenoterol inhibe totalmente el daño pulmonar inducido por la alcalosis, ya que se observó una disminución tanto de la TFL como de la PAP. Esto descartó la posibilidad de que el aumento de la TFL fuera causado por daño directo sobre los tejidos de la barrera alvéolocapilar pulmonar, con destrucción de sus estructuras, e indicó que el daño causado por la alcalosis fue debido en primer lugar a la estimulación de una respuesta inflamatoria y es esta inflamación la que causa el daño en la barrera alvéolocapilar, con el consiguiente edema pulmonar. 

Parece importante destacar, que tanto el fenoterol como la hidrocortisona, no sólo inhibieron el aumento de la TFL causada por la alcalosis, sino que también inhibieron la vasoconstricción que se ve reflejada con la disminución de la PAP; y si bien el fenoterol tiene un efecto vasodilatador (26), la hidrocortisona no lo posee. De allí que el aumento de la PAP observada como consecuencia de la alcalosis pudo ser debido principalmente a una respuesta inflamatoria, más que a un efecto vasoconstrictor de la alcalosis per se. 

Los resultados de este estudio señalan que la HPC/ALC causa un aumento de la TFL, debido principalmente a la alcalosis y no a la hipocapnia. De igual manera en este modelo la alcalosis tuvo un efecto sobre la PAP, causando una vasoconstricción con el consiguiente aumento de la PAP. Ambos, tanto el aumento de la TFL como el aumento de la PAP fueron observados una vez que el pH alcanzó valores superiores a 7,7 y su magnitud fue proporcional al valor de pH. 

El aumento de la TFL desaparece de manera total con el uso de fenoterol y de manera parcial con el uso de papaverina e hidrocortisona. Esto indica que el edema pulmonar causado por la alcalosis no es debido a un daño estructural que ejerce el pH directo sobre la barrera alvéolocapilar, el cual no sería reversible con el uso de broncodilatadores ni antiinflamatorios, sino que es un proceso inflamatorio que produce el daño a nivel de la barrera alvéolocapilar aumentando su permeabilidad y causa una vasoconstricción pulmonar que aumenta la presión hidrostática capilar y magnifica el daño, por lo cual el edema pulmonar disminuye de manera significativa con el uso de papaverina e hidrocortisona. 

AGRADECIMIENTO 

Agradecemos altamente el apoyo del CDCH y del FONACIT, así como a la Sra. Morella Ferrero M. de Sánchez De León por sus observaciones en el uso del lenguaje. 

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