El papel de la inflamación en la aterogénesis. Revisión.
Glacelidys Rodríguez, Neil Mago y Francisco Rosa
Laboratorio de Farmacología Cardiovascular y Neurociencias, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Oriente, Ciudad Bolívar, Venezuela.
Autor de correspondencia: Glacelidys Rodríguez. Laboratorio de Farmacología Cardiovascular y Neurociencias, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Oriente. Calle Columbo Silva cruce con Calle José Méndez, Ciudad Bolívar, Venezuela. Telfs: (0416)3888428 / (0412)9457342. Correo electrónico: glacelidys@gmail.com
Resumen. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria de la pared arterial que involucra los mecanismos de la inmunidad celular y humoral. La disfunción del endotelio vascular y la retención de lipoproteínas en la íntima arterial, han sido señalados como los eventos más tempranos en la aterogénesis, promoviendo la liberación de citoquinas y quimoquinas que contribuyen al reclutamiento de leucocitos. Los proteoglicanos de la íntima arterial, retienen y modifican las lipoproteínas aumentando su tasa de fagocitosis en macrófagos, mediada en su mayoría por los receptores scavenger clase A y clase B en el caso de las lipoproteínas oxidadas (LDLox), provocando la producción de citoquinas como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)-α, Interleuquina (IL)-1β, IL-6, IL-12 e IL-18, entre otras, que permiten la activación de células T en linfocitos T cooperadores (Th1), capaces además de reconocer como autoantígenos epítopes específicos sobre las LDLox y las Proteínas de Shock Térmico, amplificándose así la respuesta inflamatoria. Los macrófagos que han internalizado lipoproteínas, se transforman en células espumosas, que acumuladas en la íntima arterial constituyen las estrías de grasas, primera etapa de la aterosclerosis. Dada la relevancia biológica y clínica de estos eventos, esta revisión pretende brindar información reciente, concerniente a las reacciones inflamatorias envueltas en el establecimiento de la placa aterosclerótica por medio de evidencias extraídas a partir de estudios experimentales que involucran el papel fisiológico de los leucocitos y su interacción con los componentes de la matriz extracelular, además de destacar los principales biomarcadores inflamatorios relacionados con la prognosis de eventos cardiovasculares.
Abstract. Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall, where both cellular and humoral immunity mechanisms are involved. Vascular endothelial dysfunction and lipoproteins retention into the arterial intima have been reported as the earliest events in atherogenesis, promoting cytokines and chemokines releases; both responsible of leukocytes recruitment. Arterial proteoglycans retain and modify the lipoproteins, increasing their phagocytosis into macrophages through class A and class B scavenger receptors in the case of oxidized lipoproteins (LDLox), causing the production of cytokines like Tumoral Necrosis Factor (TNF)- α, Interleukin (IL)-1 β, IL-6, IL-12 and IL-18, among others. This secretion generates T cells activation into T helper lymphocytes (Th1), able to recognize the LDLox and heat shock protein as autoantigens, amplifying the inflammatory response. Macrophages that have uptaken lipoproteins become foam cells and their accumulation produces the formation of fatty streaks, the first step into atherosclerosis. Due to the biological and clinical importance of these events, the purpose of the present review is to offer recent information on the inflammatory reactions that occur around the establishment of the atheromatous plaque, exhibiting experimental evidences of the physiologic role of leukocytes and their interaction with the extracellular matrix. Furthermore, to emphasize about the major inflammatory biomarkers on the prognosis of cardiovascular diseases.
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica similar a una reacción de hipersensibilidad retardada y, al igual que en este proceso, la respuesta es de mayor duración e incluye el infiltrado de leucocitos y la proliferación de fibroblastos (1, 2). En estado avanzado, involucra la aparición de varios eventos vasculares adversos, incluyendo enfermedades cardiovasculares e isquemias. La característica más resaltante es el engrosamiento de la pared arterial debido a una acumulación de lípidos y tejido conectivo en proporción variable y la concomitante reducción en el diámetro del lumen vascular.
El comité sobre lesiones vasculares de la Asociación Americana del Corazón, provee una clasificación de las lesiones ateroscleróticas humanas basadas en los tipos de alteraciones histológicas, con sus correspondientes síndromes clínicos (3, 4). La primera etapa establecida es la estría de grasa, su origen es atribuido a la disfunción endotelial inducida por radicales libres (5), infecciones por microorganismos (6-8), diabetes (9, 10) estrés de corte (11), hipertensión (12) y elevados niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL), siendo este último, señalado como principal factor de riesgo según investigaciones recientes (13-15).
Esta alteración funcional conduce a una respuesta compensatoria que altera las propiedades homeostáticas normales del endotelio, adquiriendo propiedades procoagulantes en vez de anticoagulantes (16), incrementando su adhesividad hacia los leucocitos y plaquetas (17) y aumentando la permeabilidad vascular (18). La disfunción resultante promueve la entrada de células inmunitarias, tanto de linfocitos (T y B) como de macrófagos, activando la respuesta inflamatoria y liberándose una gran cantidad de citoquinas, adicional a la cascada de complementos, contribuyendo en conjunto con el establecimiento y evolución de la lesión hasta un estado fibroso, en donde podría originarse una desestabilización de la placa con la respectiva promoción de eventos trombogénicos.
Existen diversas investigaciones realizadas en modelos de aterosclerosis experimental dirigida en algunos casos hacia el entendimiento de la etiología de la enfermedad, en otros, hacia su control y prognosis. Dada la relevancia biológica y clínica de estas investigaciones, este artículo tiene como objetivo fundamental el brindar información reciente, concerniente a las reacciones inflamatorias envueltas en el establecimiento de la placa aterosclerótica por medio de evidencias extraídas a partir de estudios experimentales que involucran el Papel fisiológico de las células T, B, macrófagos, componentes de la matriz extracelular, y adicionalmente señalar los principales biomarcadores inflamatorios relacionados con la prognosis de eventos cardiovasculares.
RECLUTAMIENTO Y MODIFICACIÓN DE LDL COMO UNO DE LOS EVENTOS MÁS TEMPRANOS EN LA ATEROGÉNESIS
La retención subendotelial de LDL ha sido señalada como uno de los activadores más críticos de los eventos aterogénicos, puesto que define la formación de células espumosas, característica distintiva de las estrías de grasa (13, 14, 19-22).
Este hecho se encuentra enmarcado dentro del planteamiento “Hipótesis a la Retención”, propuesto por Williams y col. (19, 23), quienes postulan que anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas y su concomitante inmovilización en la íntima arterial, es indispensable y por sí sola suficiente para desencadenar los procesos que conllevan a la aterogénesis.
La retención de las lipoproteínas es consecuencia de las interacciones que establece con los componentes de la matriz extracelular (MEC), principalmente con los proteoglicanos (13, 21, 24, 25), gracias a la asociación de sus grupos sulfatos y las cargas positivas de la lisina y arginina de la fracción apolipoproteína-B (26). Estos complejos se han logrado aislar tanto de aortas humanas (27, 28) como de modelos de aterosclerosis en animales (29-31).
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La asociación LDL-MEC temporal o permanente es un importante contribuyente para su deposición durante la aterogénesis, pues da cabida a modificaciones estructurales, hidrolíticas y oxidativas de las lipoproteínas (15, 23, 32-34), incrementándose su tasa de fagocitosis por macrófagos (35-37) y por ende la formación de células espumosas. Adicional a la formación de complejos con los proteoglicanos arteriales, las lipoproteínas pueden sufrir modificaciones oxidativas, glucosilación, agregación y formación de complejos inmunes, que también determinan su papel proaterogénico (38, 39).
Estas modificaciones se generan, gracias a que los componentes más externos de las lipoproteínas apoB (apolipoproteínas y fosfolípidos) pueden ser degradados por reacciones hidrolíticas, catalizadas por enzimas que se encuentran en la íntima arterial, transformándose en moléculas más densas y pequeñas consideradas pro-aterogénicas (36, 40).
Específicamente, la apoB puede ser parcialmente fragmentada en polipéptidos, los cuales son recocidos como autoantígenos por linfocitos T (41-43). Estos fragmentos pueden permanecer asociados con las lipoproteínas o separarse de ellas, modificando drásticamente su superficie. Por su parte, los fosfolípidos pueden ser hidrolizados por distintas fosfolipasas, cuyos productos activan una serie de mecanismos pro-inflamatorios. Al degradarse los componentes de la superficie de las lipoproteínas apoB se desestabiliza la partícula y tiende a formar grandes agregados, los cuales son internalizados por los macrófagos, transformándose en células espumosas (26, 39, 44, 45).
Debido a que las partículas de LDL nativas no forman agregados, la modificación de esta lipoproteína, parece ser un pre-requisito para la agregación/fusión. Estudios in vitro indican que la hidrólisis de las LDL por la fosfolipasa A2 secretora (sPLA2) (44, 46, 47) y esfingomielinasas (48), está relacionado con los procesos de agregación y el aumento de la retención de las LDL en el subendotelio.
Investigaciones recientes, realizadas por Nakashima y col. (22, 49) indican que en áreas propensas a desarrollar aterosclerosis, como las bifurcaciones, curvaturas o ramificaciones del árbol arterial, se produce una proliferación de células musculares lisas y componentes de la matriz extracelular, estado señalado como “Ensanchamiento Intimal Difuso”, condición que parece preceder a la internalización y retención de las LDL en humanos. En consecuencia, la estría de grasa se establece en la capa superior de la íntima ya engrosada, constituyéndose luego, un “Ensanchamiento Intimal Patológico”. Por ende, la retención y modificación de las LDL por parte de los componentes de la MEC, principalmente los proteoglicanos, es determinante en la formación de células espumosas y por tanto en el establecimiento y progresión de la lesión aterosclerótica.
Los macrófagos interiorizan las LDL modificadas por medio del receptor “Scavenger” (SR) Clase A, cuyos niveles se encuentran elevados en las estrías de grasas (50) y han sido identificados en lesiones ateroscleróticas humanas (51). Babaey y col. (52) determinaron que la deficiencia de SR-A es ratones C57BL/6 (línea susceptible al desarrollo de aterosclerosis por inducción dietaria) provoca una disminución en la formación de células espumosas y en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.
Adicional a los SR se encuentran los receptores de LDL (LDL-r), los cuales han sido señalados como promotores del desarrollo de lesiones ateroscleróticas en condiciones de hipercolesterolemia modesta (53-55), su expresión es promovida por Interferón g (INF- g) (56) y regulada negativamente por el Factor Transformador del Crecimiento b (TGF- b) (57), secretados por linfocitos y macrófagos, respectivamente (58).
Estudios iniciales, planteaban que las LDL nativas no pueden participar en la formación de células espumosas, puesto que el LDL-r es escasamente expresado en macrófagos diferenciados (59, 60). Sin embargo, hemos evidenciado que la línea celular U937 (Línea macrofágica humana) y macrófagos peritoneales de conejos hipercolesterolémicos incubados con LDL nativa y acomplejada con PG, genera la producción de IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral (TNF), identificándose además la formación de células espumosas (61), observaciones apoyadas por Krutn y col.(62).
Adicionalmente, diversas investigaciones señalan, que en ratones deficientes en la expresión de LDLr (LDLr -/-) sometidos a dietas hipercolesterolémicas, la lipoproteína lipasa promueve la formación de células espumosas (55, 63-66), lo que indirectamente podría evidenciar el papel de los receptores scavenger en la internalización de lipoproteínas. Además, vale mencionar que esta tasa de internalización es sustancialmente incrementada, cuando las lipoproteínas ya sea en estado nativo u oxidado, se preincuban con los componentes de la matriz extracelular (35, 56).
No obstante, como también hemos constatado, una de las modificaciones más relevantes sufridas por las LDL, es su oxidación, bajo esta condición estimulan la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales (67), poseen actividad quimoatrayentes para monocitos y promueven su diferenciación en macrófagos, pero sin embargo inhiben su migración a través del endotelio (68, 69). La LDLox estimula la activación de linfocitos, al generar epítopes que pueden ser reconocidos como autoantígenos (70, 71) y su unión a CD36 (miembro de la familia del SR-B) promueve la liberación de citoquinas inflamatorias en macrófagos, incluyendo TNF- a, IL-1 b, IL-6 e INF- g (61, 72) (Fig. 1).
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Adicionalmente, se ha demostrado que la administración in vivo de LDLox en ratones C57BL/6 causa una rápida inducción del Factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) circulante (73), contribuyendo con la amplificación de la respuesta inflamatoria.
Además de las lipoproteínas, existen otros tipos de lípidos oxidados potencialmente pro-aterogénicos, entre ellos destaca el factor activador de plaquetas, fosfolípidos oxidados y fosfatidilcolina. El factor activador de plaquetas es un potente mediador inflamatorio, y al igual que la LDLox es capaz de inducir la producción de TNF- a en monocitos (74). Los fosfolípidos oxidados, por su parte, incrementan la expresión del factor tisular en las células del endotelio vascular (75) y en células de la musculatura lisa (76), mientras que la lisofosfatidilcolina puede incrementar la secreción de IFN- g en linfocitos T humanos (77), estimular la producción de IL-1 b en macrófagos (78) y de moléculas de adhesión intercelular (ICAM)-1 y moléculas de adhesión vascular (VCAM)-1 (79, 80), además de inducir la liberación de IL-6 e IL-8 en células endoteliales (81) y la Proteína Quimoatrayente para Monocitos (MCP)-1 en células endoteliales (CE) (82, 83) y células musculares lisas arteriales (SMC) (84). La retención de lipoproteínas es entonces, uno de los principales activadores de la cascada inflamatoria y por sí mismo activador del sistema de inmunidad adquirida.
FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS EN EL ESTABLECIMIENTO DE LA LESIÓN ATEROSCLERÓTICA
Diapédesis y diferenciación de monocitos
En las etapas tempranas de la aterogénesis, el aumento en la permeabilidad vascular como consecuencia de la disfunción endotelial, es responsable del reclutamiento de leucocitos hacia la íntima arterial, por interacción con moléculas de adhesión celular como VCAM-1 e ICAM-1 (85-87). Incrementadas en regiones propensas a desarrollar lesión (88, 89) y también en condiciones de hipercolesterolemia, en el caso de VCAM-1 (90, 91). En torno a ello, se ha señalado que la expresión de esta molécula es sensible a la concentración de colesterol sérico mas no así la expresión de ICAM-1 (17), por tanto VCAM-1 podría ejercer un papel más determinante en la aterogénesis promovida por dislipidemia.
Entre las citoquinas que han sido implicadas en la inducción de las moléculas de adhesión sobre las CE, se destaca la IL-1 b producida por plaquetas activadas (92). Por su parte, la Proteína-1 Quimoatrayente para Monocitos (MCP-1) es una de las quimoquinas más abundantes, que promueve la atracción y posterior diapédesis de los monocitos hacia la íntima arterial (93-95). Evidencia de su papel proaterogénico, es la disminución en el desarrollo de las lesiones en ratones que sobre-expresan apo-B y poseen deficiencia para esta citoquina (96) y en los que presentan delección en el receptor CCR2 (97). Viedt y col. (98), determinaron que la MCP-1 induce la proliferación y secreción de IL-6 en células de la musculatura lisa arterial por activación diferencial del Factor Nuclear kB (NF-kB) y de la Proteína Activadora-1, lo que sugiere una amplificación en el Papel pro-aterogénico de estas quimoquinas.
Uno de los eventos más importantes que involucran a los macrófagos, es su capacidad para multiplicarse in situ en la pared arterial (99), lo que permite amplificar la respuesta inflamatoria e incrementar la cantidad de células espumosas en la lesión. Dentro de este proceso el Factor Estimulador de Colonias de Macrófagos (M-CSF), un factor de diferenciación y proliferación de células madre hematopoyéticas, juega un papel fundamental, siendo producida localmente por células endoteliales y células de la musculatura lisa arterial en placas ateroscleróticas humanas (100). La inducción de su deficiencia (ratones op/op) en ratones apoE -/- conlleva a la disminución de monocitos circulantes y por ende al desarrollo de placas ateroscleróticas (101, 102).
Como se discutió en la sección anterior, los macrófagos exhiben sobre su membrana plasmática receptores para lipoproteínas en estado nativo o modificado, su internalización desencadena la secreción de citoquinas y progresivamente la formación de células espumosas (1, 36, 37, 103). Entre las citoquinas pro-inflamatorias secretadas por los macrófagos se encuentran TNF- a, Interleuquinas (IL-) 1, 6, 12, 15 y 18, además de citoquinas anti-inflamatorias como IL-10 y TGF- b (104-106) (Fig. 2).
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El TNF- a es uno de los activadores autocrinos más importantes, es capaz de inducir la producción de IL-1 b y sinérgicamente promover tanto la activación de las células musculares lisas arteriales (58), como la producción de IL-6 (107), ésta es una citoquina pleitrópica capaz de regular el crecimiento celular y estimular actividades de diferenciación, además de ser el principal inductor del fibrinógeno y el más potente estimulador de la síntesis de la proteína C reactiva (CRP) (108), involucrada en la progresión de la aterosclerosis en ratones apo-E -/- (109).
Además de estar implicada en la respuesta inflamatoria, el TNF- a influencia el balance lipídico en sangre (110) y es estimulador de varias metaloproteinasas de la MEC (111, 112), por tanto compromete la estabilidad de la placa en lesiones avanzadas. En ratones apo-E -/- la inhibición de IL-1 b y TNF- a, reduce significativamente la lesión aterosclerótica (113, 114), asimismo, el receptor de esta última citoquina se ha encontrado expresado en regiones ricas en células espumosas, dentro de placas ateroscleróticas humanas (112).
La IL-12 y la IL-18, por su parte, son un potente inductor de INF- g en linfocitos, promoviendo su activación en células T cooperadoras (58, 115). Las citoquinas derivadas de los macrófagos también activan a las células musculares lisas y células endoteliales para que produzcan mediadores inflamatorios (IL-1, IL-6 e IL-8) (106). Es necesario destacar, que tanto la IL-6 como la IL-12 intervienen en las primeras etapas de la aterogénesis en modelos experimentales en ratones (116, 117). Los macrófagos son por tanto, uno de los mayores productores de citoquinas dentro de la lesión aterosclerótica, su reclutamiento y acumulación progresiva en la íntima arterial es proporcional con la extensión de la lesión (118) y su transformación en células espumosas es determinante en el establecimiento de la estría de grasa.
Papel de los linfocitos
Hoy en día está bien establecido que la lesión aterosclerótica es un proceso inflamatorio en donde la respuesta inmune, tanto celular como humoral, juega un papel crucial (58, 119, 120). En placas desarrolladas tanto en humanos (7, 121) como en animales experimentales (122) se ha evidenciado el infiltrado de células T CD4+ capaces de reconocer a las LDL modificadas (18, 107, 123, 124) y a las proteínas de shock térmico (HSP) (125-128), dos de los principales autoantígenos encontrados en la lesión aterosclerótica, evidenciando el papel de la inmunidad adquirida en la aterogénesis (Fig. 1).
La importancia de los linfocitos en el establecimiento de la placa aterosclerótica se ha determinado gracias a experimentaciones en modelos animales producto del cruce entre especímenes con deficiencia en la producción de apolipoproteína E (apoE -/-) o del receptor de LDL (LDLr -/-) y ratones con delección en el gen RAG2, indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B, y en algunas investigaciones el cruce se realizó con ratones con inmunodeficiencia combinada severa. Observándose en todos los casos, una reducción en las lesiones ateroscleróticas (129, 130).
En modelos animales se han definido dos tipos de linfocitos T cooperadores Th-1 y Th-2 basados en el perfil de citoquinas que sintetizan. Las citoquinas de tipo Th1 son importantes promotores de la respuesta inmune mediada por células, mientras que las citoquinas Th2 inducen la respuesta inmune mediada por anticuerpos (131). La principal citoquina producida por las células Th-1 es el INF- g, ésta ha sido identificada en placas ateroscleróticas humanas (132) y la deficiencia de su receptor en ratones apoE -/- se asocia con una reducción en el tamaño de la lesión aterosclerótica (133) (Fig. 2).
En la etiopatogenia de la aterosclerosis, el INF- g se asocia con el aumento en la internalización vascular de células Th1 y macrófagos, mayor tasa de asimilación de lípidos en macrófagos, incremento en la activación de las células presentadoras de antígenos y mayor secreción de citoquinas por parte de las células Th1 (134). El INF- g es también secretado por linfocitos asesinos naturales (NK), capaces de reconocer antígenos lipídicos presentados por moléculas CD1 (135-137). Nakai y col. (138), evidenciaron que las NK al ser activadas con a-galactosilceramida en ratones apoE -/- incrementan el tamaño de las lesiones en un 50% en comparación con el grupo control.
La IL-12 e IL-18 producidas por macrófagos, inicialmente, son potentes inductores sinérgicos de INF- g y promueven la diferenciación de linfocitos T en Th1 proaterogénicos, además de la secreción de citoquinas en macrófagos y células de la musculatura lisa arterial (139, 140). No obstante, el papel aterogénico de la IL-18 en la progresión de la lesión, es independiente de la presencia de linfocitos T, según investigaciones realizadas en ratones con inmunodeficiencia combinada severa y knockout para apoE -/- (141).
Aunque las lesiones ateroscleróticas, presentan Th1, principalmente (132), es importante señalar que los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, involucradas en la proliferación y diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos (115).
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La deficiencia de IL-5 en ratones LDLr -/- conlleva al aumento de la lesión (142), de igual forma, la sobre-expresión de IL-10 en Th2 inhibe la aterosclerosis en ratones LDLr -/- (143), probablemente por sus propiedades anti-inflamatorias sobre macrófagos (144), presentando una función activa sobre la limitación de la respuesta inflamatoria en la íntima arterial. En contraste, existe evidencia que la IL-4 a pesar de ser considerada anti-inflamatoria, ejerce un papel proaterogénico al promover el incremento en la expresión de VCAM-1 (145, 146) y MCP-1 (147, 148). En consistencia con esta evidencia, Davenport & Tipping (117), han demostrado la reducción de la lesión aterosclerótica en el arco aórtico más no así en el seno aórtico en ratones IL-4 -/- apoE-/-.
El total de las investigaciones expuestas anteriormente, evidencia la importancia de los linfocitos en la progresión de la lesión aterosclerótica, mas no en su iniciación, puesto que la inmunidad adquirida se manifiesta cuando antígenos o epítopes moleculares específicos, como los generados por la LDLox y la HSP, son reconocidos por receptores de antígenos. Por ende, las células inmunitarias más relevantes en el proceso de aterogénesis son los macrófagos al ingresar a la íntima arterial como consecuencia de la disfunción endotelial promovida por una serie de factores de riesgo.
PRINCIPALES BIOMARCADORES INFLAMATORIOS Y PRONÓSTICO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Estudios epidemiológicos prospectivos han encontrado una asociación entre un mayor riesgo vascular y niveles basales incrementados de citoquinas, como IL-6 y TNF- a (149-151), moléculas de adhesión celular tales como ICAM-1, P-selectinas y E-selectinas (152-154) y reactantes de fase aguda (CRP), fibrinógeno y amiloide sérico A (155-160).
La CRP, se destaca como uno de los más cuantificados e importantes biomarcadores inflamatorios, debido a su amplio rango de acción, pues es capaz de activar la cascada de complemento, inducir la expresión de varias moléculas de adhesión, así como del factor tisular, mediar la asimilación de LDL por macrófagos e inducir su reclutamiento en la pared arterial al incrementar la producción de MCP-1 (161-163). Los niveles de CRP, entre otros biomarcadores, están asociados con la presencia de varios factores “clásicos” de riesgo cardiovascular, como la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes, creando un vínculo entre el establecimiento de estas enfermedades y la aterosclerosis.
Otro de los marcadores inflamatorios de la aterosclerosis, es la LDLox. Holvoet y col.(164) evidenciaron que los niveles circulantes de esta lipoproteína, es una marcador sensible en la determinación de enfermedades de la arteria coronaria (EAC). El estudio fue realizado en pacientes con EAC (confirmada por angiografía) y pacientes sin evidencia de enfermedades cardiovasculares, registrándose un 76% de sensibilidad para la LDLox en comparación con el 20% de sensibilidad arrojado por el análisis Medición de la Valoración de Riesgo Total (GRAS, Global Risk Assement Scoring), una guía de prevención primaria propuesta por la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología. Adicionalmente, investigaciones recientes sugieren que el monitoreo de la respuesta inmune humoral contra antígenos específicos de las LDLox, podrían predecir la progresión y actividad de la placa aterosclerótica (165, 166). Asimismo, se ha señalado que los niveles plasmáticos de Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (PLA2-Lp), podría ser considerado como un biomarcador de la disfunción endotelial y por ende ser útil en la predicción del establecimiento de la aterogénesis (167, 169).
La determinación de parámetros lipídicos e inflamatorios, permite la consideración simultánea de varios factores de riesgo. El estudio PROVE-IT-TIMI 22, recientemente estableció que la predicción del riesgo de infarto recurrente al miocardio en pacientes con Síndrome Miocardial Agudo, es más eficaz al considerar los niveles de CRP y de colesterol de las LDL (169).
No obstante, el desarrollo de la aterogénesis es un evento inflamatorio establecido décadas antes de su manifestación clínica (170, 171), por tanto la mayoría de los biomarcadores sólo pueden predecir complicaciones generadas por eventos trombogénicos desencadenados por la inestabilidad de la placa o la estenosis arterial total o parcial. En función de ello, en las últimas décadas, la mayoría de las investigaciones enfocadas en la etiología de la aterosclerosis y el establecimiento de un potencial terapéutico, están dirigidas hacia la inmunización con antígenos específicos como LDLox y HSP, supresión de receptores para citoquinas, entre otros aspectos inmunológicos. La aterosclerosis es por tanto, un proceso inflamatorio vascular, en el que los mecanismos inmunológicos son determinantes en su arraigo y evolución.
CONCLUSIÓN
Los diferentes estudios experimentales relacionados en torno a la etiopatogenia de la aterosclerosis, señalan como punto de inicio la disfunción endotelial (2, 13, 23) promovida esencialmente por el reclutamiento y modificación de las lipoproteínas de baja densidad (1, 13, 15, 20, 172). Las consecuencias biológicas de estos eventos, han sido demostradas in vitro (29)e in vivo (73), en donde predomina la formación de células espumosas (103) debido a su internalización en macrófagos por medio de receptores Scavenger, el tipo celular más abundante en la estría de grasa (3). Adicionalmente, estimulan la secreción de moléculas de adhesión, citoquinas y quimoquinas, por parte de células endoteliales (68, 88, 91, 92, 140), macrófagos (61, 71, 99, 106) y linfocitos (71, 119, 139, 150). Estos eventos amplifican los procesos inflamatorios en la íntima vascular y promueven el establecimiento de la placa aterosclerótica. (Fig. 3).
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