Etiología viral de las infecciones respiratorias agudas.
Nereida Valero1, Yraima Larreal1, Francisco Arocha2, Jennifer Gotera1, Alibeth Mavarez1, John Bermudez1, Maria Moran1, Merybell Maldonado1 y Luz Marina Espina1.
1Sección de Virología, Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette” y 2Cátedra de Bacteriología y Virología, Escuela de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.
Autor de correspondencia: Nereida Valero. Sección de Virología, Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia.Maracaibo, Venezuela. Correo elecetrónico: nere98@hotmail.com
Resumen. Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son patologías que afectan el tracto respiratorio desde la faringe proximal hasta los pulmones, con una evolución de menos de 15 días y constituyen la causa más frecuente de morbimortalidad en el mundo. Con la finalidad de identificar los agentes virales asociados a este tipo de infecciones en pacientes del estado Zulia, Venezuela, entre febrero 2005 y julio de 2006, se estudiaron un total de 102 muestras provenientes del tracto respiratorio (hisopado nasal, faríngeo y/o nasofaríngeo, esputo y lavado broncoalveolar) de pacientes con clínica de IRA. El aislamiento viral se realizó a través del cultivo celular y la identificación del agente patógeno por la técnica de inmunofluorescencia directa. Se obtuvieron 46 muestras positivas (45%), la incidencia estuvo homogéneamente distribuida en todos los grupos de estudio aun cuando se observó predominio en el grupo de 41 a 64 años, seguido de los lactantes. No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo. Dentro de los patógenos virales aislados el Virus Sincicial Respiratorio (VSR) fue el agente con mayor frecuencia (32,6%) (p<0,05), seguido de Adenovirus (28,2%), Parainfluenza (23,9%) e Influenza (15,2%). Las infecciones respiratorias del tracto inferior fueron las más frecuentes (67,4%). Se demuestra una alta incidencia de agentes virales asociados a IRA en el estado Zulia. Se destaca la alta frecuencia en pacientes adultos y la mayor positividad para VSR.
Palabras clave: Infecciones respiratorias agudas, virus, cultivo celular, inmunofluorescencia directa.
Viral etiology of acute respiratory infections.
Abstract: Acute respiratory infections (ARI) are pathologies that affect the respiratory tract from the proximal pharynx to the lungs, with an evolution of less than 15 days. They constitute the most frequent cause of morbimortality in the world. With the purpose of identifying the viral agents associated to this type of infections in patients of Zulia State, Venezuela, between February 2005 and July 2006, a total of 102 samples of the respiratory tract (oropharyngeal swab, nasopharyngeal swab, nasopharyngeal washing, spit and bronchoalveolar lavage) were studied. Viral isolation was made through a cellular culture and the identification of the pathogenic agents by the technique of direct immunofluorescence. Forty six positive samples were obtained (45%). The greater incidence was found in the groups of 41 to 64 years old patients, followed by lactanting babies (1 to 23 months). There were no significant differences between sexes. Within the isolated viral pathogens, Respiratory Syncytial Virus (RSV) was the agent most frequently found (32.6% p<0.05), followed by Adenovirus (28.2%), Parainfluenza (23.9%) and Influenza (15.2%). The respiratory infections of the low respiratory tract were the most frequent (67.4%). A high incidence of associated viral agents to ARI in Zulia State is demonstrated. A high incidence in adult patients and the greatest positivity was found for RSV.
Key words: Acute respiratory infections, viruses, cellular culture, direct immunofluorescence.
]]> Recibido: 27-07-2007. Aceptado: 19-03-2009.INTRODUCCIÓN
Las Infecciones respiratorias agudas (IRA), son eventos de alta frecuencia en la población y se definen como toda afección que compromete una o más partes del aparato respiratorio, durante un lapso no mayor de 15 días (1). Aunque el principal origen de las IRA es viral y un porcentaje alto es autolimitado, son la primera causa de indicación de antibióticos en el mundo (2).
Las IRA se clasifican según el sitio anatómico afectado en altas y bajas, siendo la epiglotis el punto de separación de los dos tipos de patologías. Un solo sitio puede estar involucrado, no obstante la mayoría de las infecciones pueden involucrar a más de un sitio. Entre las altas tenemos rinofaringitis, faringoamigdalitis, sinusitis, otitis media aguda, y como infecciones respiratorias bajas se incluye epiglotitis, laringitis, laringotraqueobronquitis (crup), bronquitis, bronquiolitis y neumonía (3, 4).
La incidencia global de las IRA en los países en desarrollo, se presenta entre 30 y 60% en niños, y se estima que cada niño sufre de 4 a 6 episodios cada año y cerca del 10% de éstos son severos y requieren hospitalización, lo que implica una demanda elevada de atención médica. Respecto a la mortalidad, se estima que las IRA son responsable de 4 millones de muertes anualmente en niños menores de 5 años, principalmente en países en vías de desarrollo como Asia, África y América Latina (5, 6). En un estudio en 42 países en vías de desarrollo, la mortalidad fue del 14-24% en los menores de 5 años de edad. En los países desarrollados estas enfermedades también causan del 12 al 19% de las muertes infantiles, siendo la incidencia global de infección respiratoria similar para ambos, la diferencia radica en el mayor número de infecciones bajas graves (7-9).
En Venezuela la infección respiratoria representa un problema de salud pública relevante y es considerada como la principal causa de morbimortalidad en niños menores de 5 años. A finales del año 2006 según el Ministerio de Salud, ocupó la primera causa entre las enfermedades de denuncia obligatoria y fue motivo de consulta en 89.426 casos (10).
Las manifestaciones clínicas de las IRA pueden variar desde una sintomatología leve que desaparece en pocos días, a severa como: disnea, estridor, taquipnea, tiraje subcostal o intercostal, tos, otalgia, otorrea, rinorrea y obstrucción nasal, cianosis con o sin fiebre (4, 11, 20).
Usualmente, la combinación de la historia médica y el examen físico hace el diagnóstico clínico de las IRA, tanto bajas como altas y para conocer cuan severa es la enfermedad éste puede complementarse con exámenes de laboratorio de rutina y radiología, pero para determinar si el agente etiológico es de tipo viral, son necesarias técnicas de laboratorio específicas, entre ellas el inmunoensayo enzimático, el aislamiento en cultivos celulares e identificación por inmunofluorescencia, y la reacción en cadena de la polimerasa convencional (PCR) y PCR en tiempo real, que complementan dicho diagnóstico (12, 13). Las muestras de elección son secreciones respiratorias como: hisopado nasal o faringeo, lavados o aspirados nasales, esputo y otras muestras del tracto respiratorio inferior, tomadas mediante lavado bronquioalveolar (LBA) o del líquido pleural obtenido por punción (14, 15).
Las infecciones respiratorias pueden ser ocasionadas por una diversidad de agentes infecciosos, siendo los más importantes los virus. Estos pueden ser patógenos primarios de las vías respiratorias, replicándose solamente en las células ciliadas del tracto respiratorio o pueden infectar al aparato respiratorio como parte de una infección sistémica. Existe una gran variedad de cuadros clínicos asociados a estas infecciones, con distintos niveles de gravedad, desde resfriado común hasta procesos con afectación de vías respiratorias bajas, como la bronquiolitis y la neumonía, que pueden requerir en algunos casos la ventilación mecánica del paciente. Los agentes etiológicos relacionados con dichos cuadros son el Virus Sincicial Respiratorio (VSR), Parainfluenza, Adenovirus, Rinovirus, Enterovirus, Coronavirus y los más recientemente identificados Metapneumovirus, Bocavirus y Mimivirus. En general cualquiera de estos virus puede comprometer distintos niveles del aparato respiratorio, pero existe cierta selectividad de asociación entre algunos virus y ciertos síndromes clínicos (16-19).
En la actualidad a nivel mundial, las infecciones respiratorias son un problema de salud pública, por lo que es importante considerar los mecanismos de patogénesis, conocer el agente etiológico y los avances que se han logrado en el diagnóstico de éstos, de esta manera continuar fortaleciendo los esfuerzos que se han realizado para disminuir estas infecciones.
]]> En la región zuliana las IRA ocupan el primer lugar de morbilidad (10), no obstante se conoce muy poco sobre agentes patógenos del aparato respiratorio y el comportamiento de los mismos, por no existir programas de vigilancia para la identificación de éstos; por lo antes expuesto, se planteó como objetivo principal identificar agentes virales en pacientes con IRA del Estado Zulia.PACIENTES Y MÉTODOS
Tipo y diseño de la investigación
Se realizó un estudio descriptivo, transversal y prospectivo de pacientes que acudieron a la Unidad de Cuidados Respiratorios ubicada en un hospital público de referencia tipo IV y a tres centros de salud urbanos privados, todos con atención ambulatoria y hospitalaria. También se tomó muestra a los pacientes que acudieron a la consulta de la Sección de Virología del Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette” de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia. Todos los pacientes fueron atendidos por médicos adscritos al proyecto.
Población y muestra
En una muestra aleatoria se incluyeron en el estudio individuos de todas las edades, clasificados en niños según Quintero (21) y en adultos, según Cuminsky (22); sin distinción de sexo y condición social. Se procesaron un total de 102 muestras de pacientes con sintomatología clínica compatible con IRA alta y/o baja. El diagnóstico de las IRA se realizó sobre la base de los criterios habituales que maneja la OPS/OMS (20). En los casos de neumonía se realizó un examen radiológico para confirmar el diagnóstico.
El muestreo fue realizado durante el periodo de febrero 2005 a julio de 2006 y las muestras fueron procesadas en la Sección de Virología del Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette” de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia. A cada uno de los pacientes, se le registraron los datos en una ficha diseñada para la investigación de virus respiratorios, previo consentimiento por escrito tomando en cuenta las normas del Código de Bioética y Bioseguridad del Fondo Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación (FONACIT) (23) y del Comité de Bioética del Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette” de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia.
Se excluyeron del estudio todos los pacientes que presentaron algún tipo de enfermedad crónica, prematuridad, displasia broncopulmonar, fibrosis quistíca, reflujo gastroesofágico, anormalidades congénitas del tórax, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pacientes con cáncer de pulmón, inmunosuprimidos, y además los que estaban recibiendo tratamiento con antileucotrienos, y/o esteroides en los 15 días previos a la toma de muestra.
Recolección y procesamiento de las muestras
De acuerdo a la edad y colaboración de los pacientes, se tomaron muestras de hisopado faríngeo, nasal y/o nasofaríngeo, esputo y lavado nasofaringeo, estas fueron colocadas en tubos con medio de transporte de Hank’s. En aquellos pacientes hospitalizados con criterios clínicos de neumonía grave, médicos especialistas tomaron muestras de LBA. Las muestras fueron centrifugadas durante 15 minutos en frío a 1.500 xg, para obtener el sobrenadante el cual fue guardado a –70°C hasta su posterior procesamiento.
]]> Aislamiento e identificación viralEl sobrenadante obtenido se inoculó en la línea celular Hep-2, posteriormente se incubó por una hora a 37°C con 5% de CO2 para la adsorción del virus. Luego se incubó a 37°C al 5% de CO2 durante 2-5 días, en medio MEM suplementado con antibiótico y 5% de suero fetal bovino, con observación microscópica periódica para visualizar algún efecto citopático indicativo de presencia de virus, a todas las muestras se les realizó identificación a través de la técnica de IFD con anticuerpos monoclonales específicos (Light Diagnostics™ Simulfluor® Respiratory Screen Kit, Chemicon Internacional, USA), y se consideraron positivas tomando en cuenta los criterios de validación de la casa comercial con controles positivo y negativo de cada ensayo.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra analizada se calculó en base a una prevalencia estimada, utilizando la siguiente fórmula n=Z2×p×q/e2, donde n: tamaño de la muestra; Z: coeficiente confianza; p: prevalencia; q: 1-prevalencia y e: error máximo admisible, obteniendo un valor mínimo aceptable de 73 muestras (24).
Los resultados obtenidos fueron expresados en valores absolutos y porcentajes. Se utilizó el Ji cuadrado y el test de corrección de Yates como pos-test, para el análisis de la significancia entre la infección y las variables de riesgo estudiadas, así como la frecuencia de los agentes patógenos identificados. Se tomó el 95% como índice de confiabilidad estadística y se consideró significativa toda p < 0,05.
RESULTADOS
De las muestras procesadas 46/102 (45%) resultaron positivas para aislamiento viral por técnicas de cultivo celular e inmunofluorescencia directa. El virus más frecuentemente aislado (p<0,05) fue el VSR con 32,6% de positividad, Adenovirus 28,2%, Parainfluenza 23,9% e Influenza 15,2% (Tabla I).
INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS SEGÚN AGENTE VIRAL IDENTIFICADO
| ]]> Agente etiológico | Casos positivos | |
| n | % | |
| Virus Sincitial Respiratorio | 15 | 32,6* |
| Adenovirus | 13 | 28,2 |
| ]]> Virus Parainfluenza | 11 | 23,9 |
| Virus Influenza | 7 | 15,2 |
| Total | 46 | 100 |
*p<0,05 con respecto a virus Influenza.
INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS SEGÚN GRUPOS DE EDAD Y AGENTE ETIOLÓGICO VIRAL
| Grupo de Edad | Total | VSR | Adenovirus | Parainfluenza | Influenza | ]]> Total | ||||||
| n | % | + | % | + | % | + | % | + | ]]> % | + | % | |
| 1-23 meses Lactantes | 7 | 6,8 | 0 | 0 | 2 | ]]> 28,5 | 0 | 0 | 2 | 28,5 | 4 | 57,1 |
| 2-6 años Pre-escolar | 20 | ]]> 19,6 | 2 | 10 | 4 | 20 | 2 | 10 | 1 | 5 | 9 | ]]> 45 |
| 7-14 años Escolar | 12 | 11,7 | 1 | 8,3 | 0 | 0 | 1 | ]]> 8,3 | 1 | 8,3 | 3 | 25 |
| 15-19 años Adolescentes | 8 | 7,8 | 0 | ]]> 0 | 0 | 0 | 1 | 12,5 | 0 | 0 | 1 | 12,5 |
| 20-40 años ]]> Adultos Jóvenes | 27 | 26,4 | 6 | 22,2 | 2 | 7,4 | 3 | 11,1 | 2 | ]]> 7,4 | 13 | 48,1 |
| 41-64 años Adultos medios | 21 | 20,5 | 5 | 23,8 | 5 | ]]> 23,5 | 2 | 9,5 | 1 | 4,7 | 13 | 61,9 |
| 65 y más Tercera edad | 7 | ]]> 6,8 | 1 | 14,2 | 0 | 0 | 2 | 28,5 | 0 | 0 | 3 | ]]> 42,8 |
| Total | 102 | 100 | 15 | 14,7 | 13 | 12,7 | 11 | 10,7 | ]]> 7 | 6,8 | 46 | 45,0 |
En la Tabla III se clasifican a las IRA según el sitio anatómico afectado, en altas y bajas, predominando las IRA bajas con un 67,4% de positividad para agentes virales. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre las IRA bajas, causadas por VSR con respecto a las IRA por Influenza de ese mismo grupo (p<0,05).
INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS SEGÚN LOCALIZACION ANATÓMICA Y AGENTE VIRAL IDENTIFICADO
| Infección Respiratoria Aguda (IRA) | ]]> Total | VSR | Adenovirus | Parainfluenza | Influenza | Total | ||||||
| n | % | + | % | ]]> + | % | + | % | + | % | + | % | |
| IRA Alta | 41 | ]]> 40 | 3 | 20 | 6 | 46 | 3 | 27,2 | 3 | 42,8 | 15 | ]]> 32,6 |
| IRA Baja | 61 | 60 | 12* | 80 | 7 | 54 | 8 | 72,7 | ]]> 4 | 57,1 | 31 | 67,4 |
| Total | 102 | 100 | 15 | 14,7 | 13 | ]]> 12,7 | 11 | 10,7 | 7 | 6,8 | 46 | 45 |
* p< 0,05 con respecto a influenza de las IRA bajas.
El principal diagnóstico clínico fue neumonía (41,1%), sin embargo en los pacientes con bronquitis se identificó el mayor porcentaje de virus (62,5%). En los casos de crup se obtuvo aislamiento viral en un 33,3%. En las IRA altas predominó rinofaringitis (16,6%). Los síntomas más frecuentes fueron, tos (60,8%), fiebre (56,5%), odinofagia (47,8%), disnea (41,3%) y rinorrea (36,9%). Cuando se evaluó la gravedad de los casos se encontró que 47,8% de ellos eran leves. Se auscultaron sibilantes sugestivos de broncoespasmo en 11 pacientes (10,7%), de éstos 54,5% fueron positivos para VSR, observándose una diferencia estadística (p<0,001) con respecto a Adenovirus, Parainfluenza e Influenza (Datos no tabulados).
DISCUSIÓN
]]> Los resultados obtenidos en el presente estudio demuestran una alta frecuencia de agentes virales (45%) como causa de IRA en pacientes del estado Zulia, siendo el VSR el principal patógeno aislado en la población evaluada seguido de Adenovirus, Parainfluenza e Influenza.En un estudio realizado en el Instituto Nacional de Higiene (25), entre 1998 y 2004, donde analizaron por inmunofluorescencia indirecta (IFI), Elisa e inhibición de la hemaglutinación 1479 hisopados nasales, no detectaron VSR, contrario a los resultados del presente estudio. En ese estudio prevaleció la infección por Influenza tipo A (84%), Parainfluenza 1 (6,3%), Adenovirus (4,5%) y Parainfluenza 2 (0,2%). Por otra parte, similar a la presente investigación, Sequeira y col. (26), encontraron que el VSR fue el principal agente causal de IRA, estando su presencia asociada principalmente a neumonía. Igualmente Bellinzona y col. (27), en Uruguay, encontraron un buen porcentaje de positividad al VSR (50%), seguido por Adenovirus (9,2%), Influenza (7,4%) y Parainfluenza (5,5 %), solo que en este estudio se encontró como signo predominante la disnea (96,3%), a diferencia del presente donde prevalecieron tos (60%) y fiebre (56,5%).
En relación a la edad de los pacientes y el agente viral identificado, se pudo observar que éstos fueron identificados en todos los grupos de edad, no obstante, se obtuvo un porcentaje relativo mayor en adultos, seguido de los lactantes y niños en edad pre-escolar, similar a lo referido por Rosete y col. (4). Además, este hallazgo concuerda con lo reportado por Papadopoulos y col. (28), quienes destacan al VSR como la primera causa de bronquiolitis y de hospitalización secundaria a las IRA, no solo en niños menores de 2 años si no también como causa importante de infección respiratoria grave en ancianos, inmunocomprometidos y en adultos sanos.
Manjarrez y col. (29) en un estudio realizado en México con 145 pacientes, obtuvieron un porcentaje de positividad para Adenovirus del 13,6% en niños y adultos jóvenes respectivamente y de 9,4% en mayores de 50 años. En este estudio prevaleció en edades extremas, lactantes (28,5%) y pacientes adultos de 41 a 64 años (23,5%). Parainfluenza resultó mas frecuente en pacientes de la tercera edad (28,5%). En la India (30) se encontró una positividad viral un poco menor a la obtenida en este estudio y los virus aislados fueron VSR (5%) Parainfluenza (5%) Influenza (4%) Adenovirus (3%) y Sarampión (3%), neumonía también fue la patología más diagnosticada, seguido por faringitis.
Con respecto al diagnóstico clínico, Louie y col. (31) observaron predominio de infecciones respiratorias bajas, seguido por sinusitis y faringitis, con predominio de Influenza A y B (54%), Rinovirus (28%), VSR (12%), Metapneumovirus (9%), Coronavirus y Adenovirus (2%). En este estudio también prevalecieron las IRA bajas, siendo la neumonía el principal diagnóstico clínico; sin embargo se demostró predominancia de etiología viral en los casos de bronquitis (62,5%), faringitis (57,1%) y neumonía (47,6%).
Es importante señalar que aunque se diagnosticó clínicamente un 16,6% de rinofaringitis o resfriado común, sólo fue posible aislamiento viral en un 29,4%. Esta entidad esta asociada principalmente a infección por Rinovirus (4), en este estudio se presentó limitaciones en la adquisición de reactivos para la identificación de este agente viral y de otros como Metapneumovirus, Coronavirus y Mimivirus, así como la utilización de técnicas de biología molecular con la PCR (13, 32).
Un hallazgo no esperado fue el bajo porcentaje (33,3%) de aislamiento viral en los casos de crup, relacionado frecuentemente con infección por parainfluenza y VSR (4), sería importante considerar un mayor número de casos con esta enfermedad para realizar un diagnóstico etiológico representativo de la muestra. También se destaca la ausencia de diagnóstico viral en los casos de faringoamigdalitis, relacionada ésta con Adenovirus y Streptococcus pyogenes (33).
Es significativo resaltar que el 10,7% del total de los casos con aislamiento viral positivo, presentaron sibilantes, sugestivo de broncoespasmo; el agente viral principalmente asociado a este signo fue VSR (54,5%), lo cual resultó estadísticamente significativo en comparación con el resto de los virus aislados.
Debido a la alta morbimortalidad del asma y su actual relación con las infecciones virales, se decidió profundizar en esta asociación. Los virus están presentes en el 80% de la exacerbación de asma en niños y entre 30 y 40% en los adultos, los mayormente asociados son VSR, Rinovirus y Parainfluenza (34). En cuanto al VSR considerado uno de los principales productores de IRA en infantes y pre-escolares, se ha asociado también con la presencia de asma en adultos (35, 36).
La asociación entre VSR y broncoespasmo puede explicarse por mecanismos inmunológicos, inflamatorios y no inflamatorios. En los lactantes las infecciones víricas, particularmente por el VSR provocan la aparición de sibilancias (37). En niños y adultos con asma preexistente, las infecciones respiratorias virales son una causa frecuente de exacerbaciones. Así, se encuentra que aproximadamente el 60% de estas se ven precedida de una infección viral y según Micillo y col. (38), el virus más frecuentemente involucrado es el Rinovirus.
]]> La infección por VSR sin duda alguna produce una exacerbación de asma y la presencia de sibilancias, esto es mediado probablemente por mecanismos no alérgicos relacionado con el aumento de productos como mieloperoxidasa y elastasa, además de interleucina 8 y otras citocinas y mediadores inflamatorios como los leucotrienos a pesar de que estudios en roedores (39) indican que la infección por VSR aumenta los niveles de IgE, sin embargo la mayoría de los estudios (40) no demuestran que los infantes con infección por VSR y bronquiolitis presentan una mayor incidencia de asma atípica, a menos que estos tengan una predisposición familiar.En conclusión las IRA constituyen un complejo y heterogéneo grupo de entidades patológicas, donde los agentes virales representan un porcentaje importante. El diagnóstico confirmatorio de laboratorio es de vital importancia, además de confirmar la prevalencia viral, es necesario continuar a la búsqueda de factores de riesgo, mejorar los programas de prevención y evitar el manejo inadecuado de estos pacientes.
AGRADECIMIENTO
A los pacientes que colaboraron para la realización de este trabajo. Al Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad del Zulia (CONDES) y a la Fundación para el Desarrollo de Ciencia y la Tecnología en el estado Zulia, FUNDACITE Zulia, por el financiamiento otorgado.
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