Síndrome de Aicardi. Descripción de cuatro casos venezolanos

Pilar Suárez-Villalobos¹, Joaquín A. Peña¹, Laura Calzadilla¹, María Ruíz¹ y Eduardo Mora-La Cruz².

¹Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia y ²Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela. 

Autor de correspondencia: Joaquín A. Peña. Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: juaco949@gmail.com.

Resumen. El síndrome de Aicardi (SA) se caracteriza por agenesia del cuerpo calloso, espasmos infantiles y lesiones lacunares coriorretinianas. Su espectro evolutivo es variable, con pronóstico habitualmente muy grave en los primeros cinco años de vida. El objetivo de este trabajo es describir el espectro del fenotipo clínico y evolución de este trastorno en cuatro pacientes venezolanos. Todas las pacientes evaluadas cumplieron los criterios diagnósticos mayores, mostraron retraso psicomotor grave y convulsiones de inicio muy temprano. En dos pacientes se observó microftalmía. En tres (75%) de ellas se observó coloboma del nervio óptico, quistes interhemisféricos y heterotopías periventriculares. La primera paciente, con mayor tiempo de evolución, tiene actualmente 22 años. Todos los casos exhibieron un patrón asimétrico de hipsarritmia alternante en el electroencefalograma. Estos casos ilustran la expresión clínica y gravedad variables del síndrome de Aicardi. Su diagnóstico debe considerarse en niñas con retardo del desarrollo psicomotor y crisis convulsivas recurrentes iniciadas en la infancia temprana.

Palabras clave: síndrome de Aicardi, venezolanos, convulsiones, pronóstico. 

Aicardi syndrome: A report of four Venezuelan patients.

Abstract. Aicardi syndrome is characterized by agenesis of the corpus callosum, infantile spasms and chorioretinal lacunae. The evolution of this disorder is variable, with a severe outcome over the first five years of age. The purpose of this report was to demonstrate the spectrum of the clinical phenotype and the course of this disorder in four Venezuelan patients. All patients met the major criteria, had severe psychomotor impairment and early onset seizures. There were microphtalmia in two of the patients. Three patients (75%) showed coloboma, interhemispheric cyst and periventricular heterotopias. The first patient, with longer follow-up, is currently aged 22. They all exhibited a typical asymmetric pattern on the electroencephalogram. These cases illustrate the variable clinical expression and severity of the Aicardi syndrome. A diagnosis of this disorder should be considered in girls with developmental delay, particularly, when there are accompanying recurrent seizures occurring in early childhood.

INTRODUCCIÓN 

En 1965, Aicardi, Lefebvre y Lerique-Koechlin describieron un síndrome caracterizado por agenesia del cuerpo calloso, espasmos infantiles y anomalías retinianas (1). Después de su publicación original, Aicardi y colaboradores publicaron otro trabajo en 1969, en el que incluyeron otros hallazgos habitualmente asociados con la presentación clínica, tales como las anomalías esqueléticas y el retraso psicomotor (2). El síndrome de Aicardi (SA) representa del 1 al 4% de los casos de síndrome de West, probablemente de transmisión dominante ligada al X, casi exclusivo en mujeres. Se presume que los fetos varones afectados con este trastorno no lleguen a ser viables (3). No obstante, se han publicado dos casos en varones con esta entidad, ambos asociados a cariotipo 47 XXY, con edades de 10 y 12 años (4, 5). 

El SA es una causa frecuente de encefalopatía epiléptica que suele mostrar un pronóstico poco favorable con respecto al control de las crisis convulsivas, el desarrollo psicomotor y la presencia de complicaciones. Si bien el espectro evolutivo es variable, su pronóstico es habitualmente muy grave. Menos del 25% de las pacientes logran la marcha espontánea o asistida, y unas pocas desarrollan alguna forma de lenguaje (6). En dos estudios sobre la historia natural de este síndrome se obtuvieron tasas variables de supervivencia que a los 27 años era cercana al 62% (7, 8). La ocurrencia de espasmos o crisis parciales graves algunas veces intratables, se ha relacionado con el pronóstico, aunque en casos excepcionales, las mismas pueden ser controladas con antiepilépticos (9). Así mismo, se ha detectado un deterioro clínico en los primeros 5 años de vida, pero se desconoce si éste se relaciona con las complicaciones médicas o representa una consecuencia de las crisis convulsivas refractarias. Sin embargo, en los últimos años, se han descrito casos con afectación menos grave (10). 

Además de las manifestaciones clínico-radiológicas inicialmente descritas, se ha establecido que otras anomalías también pueden contribuir a la variación en la expresión clínica del trastorno, tales como las heterotopías periventriculares y subcorticales, los quistes del plexo coroideo, colobomas, asimetrías hemisféricas, displasias corticales, tumores intra o extracraneales, así como otras anomalías craneofaciales (11). 

El objetivo de este trabajo fue describir cuatro casos de pacientes venezolanos quienes actualmente cuentan con edades de 22 años, 2, 1 y 16 meses, que presentan este síndrome tan poco frecuente, y mostrar tanto el espectro clínico-fenotípico, como su evolución. 

PRESENTACIÓN DE LOS CASOS 

Caso 1 

Paciente de sexo femenino quien desde el 2^do mes de vida, presentó episodios bruscos de espasmos con flexión generalizados en extremidades. Producto de madre de 20 años y padre de 25. Novena gestación, embarazo simple y no controlado; la madre ingirió misoprostol en el primer trimestre, terminando el embarazo a término en un parto vaginal distócico con asfixia perinatal grave. La exploración física a los 3 meses fue: circunferencia cefálica 40 cm, frente amplia y occipucio aplanado, microftalmía izquierda; la fondoscopia reveló lesión coriorretiniana peripapilar bilateral (Fig. 1). Hipotonía generalizada, pobre control cefálico a la tracción, apoyo plantar y marcha refleja lenta para la edad, hiperreflexia osteotendinosa, Babinski bilateral. Exploraciones complementarias mostraron cariotipo 46 XX, hemograma, bioquímica, aminoácidos en sangre y orina, normales. Serología TORCH negativa. La resonancia magnética cerebral (RM) practicada en el mes siguiente reveló agenesia total del cuerpo calloso, hemiatrofia cerebral izquierda, displasia cortical, heterotopías periventriculares, y coloboma del nervio óptico (Fig. 2). En el electroencefalograma (EEG) se observó hipsarritmia alternante. La paciente actualmente a los 22 años de edad presenta retraso mental grave, lenguaje que consiste en bisílabos y palabras aisladas, crisis epilépticas parcialmente controladas, marcha espontánea hemiparética y manipulación de objetos conservada.

Caso 2 

Lactante de sexo femenino quien a los 2 meses de edad fue evaluada por presentar crisis mioclónicas. Producto de madre de 26 y padre de 30 años de edad, no consanguíneos, de primer embarazo simple a término, controlado, y complicado con infección urinaria y vulvovaginitis tratadas. Nació por cesárea y se hospitalizó por neumonía intrauterina en los primeros días de vida. A la exploración se observó microcefalia, postura extensora de las extremidades, hipotonía axial e hipertonía generalizada, reflejos osteotendinosos aumentados, Babinski bilateral, ausencia de apoyo plantar y marcha refleja. La fondoscopia reveló lesiones coriorretinianas bilaterales. Exploraciones complementarias: cariotipo 46XX, hemograma y bioquímica normal. Serología para TORCH negativa. La resonancia magnética (RM) cerebral mostró agenesia del cuerpo calloso, heterotopía periventricular y quiste intracraneal interhemisférico. El registro electroencefalográfico (EEG) demostró hipsarritmia alternante (Fig. 3). Serie ósea y Rx de tórax normales. A los 14 meses de edad, la paciente presenta retraso psicomotor grave.

Caso 3 

Lactante de sexo femenino de 1 mes de edad con episodios de espasmos en flexión generalizados en extremidades. Producto de madre de 30 y padre de 42 años de edad, no consanguíneos, de primera gestación de 42 semanas, con polihidramnios e infección urinaria, obtenida por cesárea. La exploración clínica mostró normocefalia, asimetría facial durante el llanto por agenesia unilateral del triangular del labio, hipotonía axial y generalizada, Babinski bilateral. La exploración del fondo de ojo reveló lesión coriorretiniana bilateral. Entre las exploraciones paraclínicas destacan: cariotipo 46 XX, hemograma y bioquímica normal. Serología para TORCH negativa. En el examen de resonancia magnética (RM) cerebral demostró agenesia del cuerpo calloso, coloboma del nervio óptico, malformaciones corticales, quiste aracnoideo y papiloma de plexo coroideo (Fig. 4). En el EEG demostró hipsarritmia alternante. Serie ósea y Rx de tórax normales. La paciente exhibe actualmente importante afectación del desarrollo psicomotor.

Caso 4 

Neonato de sexo femenino quien a los 15 días de edad presentó episodios de espasmos en flexión en miembros superiores. Producto de padres no consanguíneos, madre de 28 y padre de 30 años de edad, de segunda gestación de evolución normal, parto normal. Ultrasonido prenatal a las 32 semanas registró la existencia de hidrocefalia. Este diagnóstico fue descartado al revisar el estudio. La exploración física y neurológica reveló normocefalia, microftalmía izquierda, hipotonía generalizada y lesiones retinianas bilaterales pigmentadas a la fondoscopia. El hemograma y la bioquímica resultaron normales. La serología para TORCH fue negativa. En la resonancia magnética cerebral (RM) se detectó agenesia del cuerpo calloso, quiste del plexo coroideo, coloboma del nervio óptico y un quiste interhemisférico. El trazado electroencefalográfico (EEG) demostró hipsarritmia alternante. La serie ósea y el Rx de tórax fueron normales. A los 16 meses de edad la paciente presenta retraso psicomotor grave sin habilidades de comunicación. 

DISCUSIÓN 

El rango de edad habitual de diagnóstico del SA en las pacientes varía desde el nacimiento hasta los 20 meses, identificándose más comúnmente entre los 3 y 5 meses, ya que es posible un desarrollo normal los primeros tres meses de vida. La microftalmía o la aparición de las crisis convulsivas facilitan la sospecha diagnóstica temprana. Aunque las anormalidades cerebrales pudieran ser objetivadas mediante el ultrasonido prenatal, no es lo que ocurre en la mayoría de los pacientes. En el cuarto caso descrito, la paciente fue erróneamente diagnosticada en el estudio ultrasonográfico craneal como portadora de una hidrocefalia y referida al servicio de neuropediatría a los 14 días de vida por presentar microftalmía y crisis convulsivas. 

Los espasmos infantiles suelen presentarse a edad temprana y se pueden asociar diversos tipos de crisis: clónicas, parciales complejas, mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas, crisis tónicas o combinaciones de ellas (12). El electroencefalograma (EEG) muestra habitualmente una desorganización de la actividad basal e hipsarritmia alternante, con un patrón “paroxismos-supresión” independiente entre ambos hemisferios (split brain) (13). Las anomalías oculares son de importancia diagnóstica considerable. La coriorretinitis lacunar, antes considerada patognomónica del SA y hoy día también descrita en otras condiciones (14), es de variable extensión y generalmente bilateral, como se observó en las cuatro pacientes que se describen en este estudio (Fig. 1). El coloboma del nervio óptico, es otra alteración bastante frecuente, comúnmente unilateral y puede acompañar la coriorretinitis lacunar. En las imágenes de resonancia magnética cerebral se muestra como una dilatación quística retrobulbar del nervio (3). Algunos autores mencionan la asociación con diversas malformaciones faciales, como el labio y paladar hendido (12, 15); en nuestra serie sólo la paciente 3 presentó hipoplasia del triangular del labio izquierdo. A pesar de que las anomalías costo-vertebrales son consideradas uno de los criterios menores mas comunes, ninguna de las pacientes descritas mostró tales hallazgos esqueléticos. 

Como se ha indicado, la neuroimagen ha sido esencial en la descripción de este síndrome y, con el desarrollo de técnicas modernas, se ha demostrado que la agenesia parcial o total del cuerpo calloso es sólo parte de un complejo de malformaciones del sistema nervioso central. Entre estas anomalías se incluyen la displasia cortical (microgiria), heterotopías, formaciones quísticas, anomalías vermianas, papilomas del plexo coroideo y, otras menos frecuentes como los tumores embrionarios, la holoprosencefalia y la esquisencefalia (16, 17). Las heterotopías periventriculares son verdaderamente comunes, probablemente constantes. Estas pueden escapar del reconocimiento si la calidad de la neuroimagen no es óptima; algunas son grandes y numerosas como las detectadas en la paciente 1 (Fig. 2), y otras pequeñas que son relativamente más frecuentes (6). Algunos estudios señalan el rol de las displasias corticales en la determinación de los signos neurológicos, control de las convulsiones y retraso mental (18). Es difícil precisar si el deterioro de los pacientes con SA pueda estar asociado con las anomalías que presentan o son la consecuencia de crisis convulsivas no bien controladas. El engrosamiento asimétrico de un hemisferio es común y contribuye a la peculiar hemiplejía espástica observada en estos pacientes (17). Resulta de interés destacar dos hechos que han sido comentados por varios autores respecto al diagnóstico y, secundariamente, al pronóstico de este trastorno. Se ha señalado que los pacientes que presentan muy pronto los espasmos infantiles, crisis epilépticas de difícil control y el viraje a otro patrón convulsivo, exhiben un peor pronóstico (7, 19). Lo mismo ocurre para la observación de lesiones oculares graves, tales como lagunas retinianas de gran tamaño que comprometen la mácula y la retina central, o la agenesia completa del cuerpo calloso. El primer caso descrito en el presente trabajo y con mayor tiempo de seguimiento, mostró algunos elementos de mal pronóstico, tales como el inicio precoz de los espasmos a los 2 meses, el control tardío de las crisis, y la agenesia total del cuerpo calloso. No obstante, su evolución confirma la heterogeneidad de la gravedad clínica, con una incapacidad menor y un pronóstico vital menos grave. 

En el presente estudio, el examen genético y especialmente el cariotipo realizado en 3 de los pacientes, resultaron normales. En ninguno de los pacientes se realizó estudios de alta resolución que pudieran demostrar alteraciones estructurales cromosómicas que permitieron el diagnóstico diferencial con otros trastornos. 

La búsqueda de genes candidatos para este trastorno ha sido infructuosa, a pesar de los esfuerzos dedicados con diversas técnicas, incluyendo la hibridación genómica comparativa. Un estudio reciente que examinó el cromosoma X en 18 pacientes con SA no encontró deleciones o duplicaciones asociadas con el trastorno (20). Sobre la base de estas limitaciones, el diagnóstico de SA sigue dependiendo en gran medida de los criterios clínicos. Para facilitar una mejor caracterización, la presencia de convulsiones de inicio temprano en una paciente con retraso del desarrollo y compromiso de su funcionamiento global, debe incluirse el SA en el diagnóstico diferencial. El SA es un trastorno heterogéneo en su presentación clínica y evolución. Diferentes fenotipos podrían estar asociados con la variabilidad en el pronóstico y evolución de este síndrome. La prevalencia tan baja hace imperativo estudios longitudinales para ampliar la información y conocer en profundidad el pronóstico de estos pacientes. 

REFERENCIAS 

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