INTRODUCCIÓN

Las revisiones sistemáticas en la práctica clínica, contienen una gran cantidad de información y son más apropiadas que los ensayos individuales para describir el verdadero efecto clínico de una intervención. Los resultados expresados en unidades estadísticas tradicionales en estas revisiones sistemáticas no pueden ser aplicadas inmediatamente a la práctica clínica, por el contrario, el Número Necesario a Tratar (NNT) si posee esa característica. El cálculo del NNT se obtiene fácilmente al obtener el inverso de la Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) la cual es la diferencia entre la proporción de eventos de un grupo experimental y un grupo control o comparativo. El NNT puede ser aplicado a diferentes resultados cuando estos son de expresión binaria (respuesta-no respuesta), su empleo puede ser reportado en eficacia del tratamiento, eventos adversos (en estos casos se usa el Número Necesario para Dañar o NNH, H del inglés harm), intervención profiláctica o de prevención de eventos (1).

La Trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad de curso generalmente benigno, con baja mortalidad (2) y con excepción de la esplenectomía, en gran parte de los casos el tratamiento es ambulatorio. Como en la mayoría de los pacientes el beneficio es mayor que el riesgo, es posible realizar múltiples ensayos clínicos de tratamiento, en la búsqueda de alternativas a la refractoriedad de los esteroides, que puedan lograr un mejor pronóstico. No obstante, la respuesta favorable por tiempo prolongado, a los diferentes esquemas terapéuticos solo alcanza un promedio de 40% (3). El diseño de los estudios clínicos en PTI muestra una falta general de rigurosidad en los ensayos terapéuticos, con bajo poder estadístico que no permiten establecer conclusiones definitivas (4). Por tal motivo, la decisión de escoger determinado tratamiento, está usualmente basada en la experiencia y preferencia del médico porque la evidencia científica disponible, en su mayoría no está apoyada por estudios de alto nivel de significación clínica y estadística (5). Los metaanálisis realizados en PTI crónica del adulto, pueden ofrecer ayuda para establecer conclusiones o pautas definitivas de tratamiento y algunas guías de tratamiento basadas en la evidencia pueden ser útiles en la toma de decisiones clínicas apropiadas en el manejo de la PTI (6). El objetivo del presente trabajo fue aplicar el reporte de las medidas de efecto (RAR, NNT y NNH) en el estimado del riesgo/beneficio de un determinado tratamiento sobre la PTI.

MATERIAL Y MÉTODOS

La investigación se enfocó en la selección de los artículos científicos publicados de los diferentes tratamientos en PTI en los cuales estaba presente un grupo placebo o comparativo como control. Se seleccionaron 30 artículos entre los años 1992 a 2011 utilizando como buscadores: PubMed-Medline, (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Google Académico (scholar.google.com.), la Colaboración Cochrane (www.cochrane.org) y resúmenes obtenidos en congresos recientes (meeting abstracts de la American Society of Hematology, ASH 2010). Los parámetros para la selección de los mencionados artículos fueron escogidos según la terminología en inglés Medical Subject Heading (MeSH) bajo los siguientes criterios: 1) PTI primaria, inmune, autoinmune o idiopática, 2) diseño tipo estudio aleatorio doble ciego placebo controlado (ADPC), estudio placebo controlado (APC), estudio comparativo de tratamiento y 3) estudios con más de 15 pacientes. Las Revisiones, grupos de trabajo sobre PTI (Task forces), guías de tratamiento o artículos agregativos (metaanálisis) no fueron objeto del presente estudio.

Cálculo del NNT/NNH

El NNT, es el inverso de la reducción absoluta del riesgo (1/RAR) entre el grupo experimental y el control; de la misma forma se calcula el NNH [reacciones adversas, usando los criterios de toxicidad común de efectos adversos (CTCEA)] (7) tomando en cuenta los efectos adversos entre el grupo experimental y el control. Su cálculo se realizó empleando el programa estadístico Quick Calcs en línea (www.graphpad.com /quickcalcs/index. cfm). Para el cálculo del NNH como se trata de eventos adversos es preferible usar la expresión IAR (incremento absoluto del Riesgo) en vez de RAR para evitar confusiones, puesto que en este caso hay aumento en vez de reducción del riesgo. En algunos artículos fue imposible determinar el NNH porque no se especificaba claramente los efectos adversos. Es importante acotar que los resultados expresados en este estudio se refieren al NNT inicial puesto que este puede ser modificado por variables como el grupo control, el tiempo o duración de una respuesta al tratamiento y el intervalo de confianza al 95% (IC95%).

A continuación se detallan las fórmulas para el cálculo de la RAR, el NNT, el IC95% y el NNH:

Indica el efecto favorable de la droga en contraposición a los efectos adversos de la misma, una relación menor a 1 significa que el tratamiento puede ser más beneficioso que perjudicial. Por el contrario si la relación es mayor a 1, se debe analizar detenidamente la conveniencia o no de una opción terapéutica.

RESULTADOS

Se analizaron 30 estudios agrupados en 12 modalidades terapéuticas para PTI (Tabla I). Los resultados muestran el efecto de los diferentes tipos de tratamiento seleccionados según el cálculo de la RAR y el NNT y su respectivos IC95%. Mientras más bajo sea el NNT mejor será la respuesta inicial al tratamiento, por el contrario, al calcular el NNH se puede inferir mejor nivel de seguridad del medicamento mientras más alto sea su valor. La relación NNT/NNH expresa el beneficio/perjuicio. EL IC95% con límite negativo observado en algunos tratamientos sugiere que no hay diferencias significativas con el grupo control.

Un análisis más selectivo del presente estudio permitió agrupar los diferentes tratamientos en agonistas de la trombopoyetina o trombopoyéticos, las inmunoglobulinas, los inmunomoduladores y la esplenectomía. Los estudios con trombopoyéticos (Eltrombopag, Romiplostim) presentaron alto nivel de evidencia, con un beneficio neto: mejor NNT, intervalos de confianza aceptables y mejor relación beneficio/perjuicio que aquellos de diseño inferior. Al analizar el tratamiento con inmunoglobulinas, no se evidenciaron diferencias notables en el NNT (6 para IgG endovenosa y 7 para IgG anti-D), en la mayoría de ellos el beneficio fue parcial, apreciándose una mayor presencia de efectos adversos al emplear IgG anti-D. Con la inmunoglobulina anti-D el NNH fue de 13 (por cada 13 pacientes tratados con anti-D, uno presentó efectos adversos) y con la IgG endovenosa el NNH fue 22. En el grupo inmunomoduladores, al emplear rituximab el beneficio fue neto solo o al asociarse con dexametasona; con los alcaloides de la vinca, el Micofenolato Mofetil (MMF) y la dapsona, el beneficio fue variable y la ciclosporina que mostró una alta toxicidad (NNH menor que NNT). Se observó en todos los tratamientos un NNT favorable en el grupo no esplenectomizado, al igual que una menor tendencia a realizar la esplenectomía en estudios con NNT bajo, el NNT fue mejor en los adultos jóvenes (menores de 40 años) comparados con los de mayor edad. La esplenectomía tuvo un NNT promedio de 5 (uno de cada 5 pacientes respondió a la esplenectomía) lo que indica una respuesta favorable a este procedimiento. 

DISCUSIÓN

El beneficio de un determinado tratamiento sobre un control o grupo comparativo es usualmente expresado como riesgo relativo, reducción relativa del riesgo o razón de posibilidades (odds ratio). Esas medidas han sido utilizadas ampliamente tanto en estudios clínicos como epidemiológicos. Sin embargo, como medida de efecto para la toma de decisiones clínicas es más significativo el uso del NNT, el cual tiene la ventaja de que congrega la significación clínica y la estadística y puede ser apreciado fácilmente por los médicos porque traslada los resultados de la investigación clínica a la práctica clínica (38). No obstante pocas revisiones sistemáticas o metaanálisis utilizan estas medidas de efecto, a pesar de su simplicidad y su importancia en la toma de decisiones clínicas, como ejemplo se puede mencionar que de treinta y dos revisiones sistemáticas desde el año 2000 en adelante, solo una reporta resultados usando el NNT (39). Como medida de efecto el NNT revela el número de pacientes que es necesario tratar para obtener un resultado, para prevenir un evento (NNT para profilaxis) o un beneficio (NNT para tratamiento). Al añadir el intervalo de confianza del 95% al NNT (se construye como el inverso del IC95% de la RAR), se puede inferir la magnitud y la significación del resultado. Cuando el IC95% del NNT no es estadísticamente significativo, como sucede uno de sus límites es negativo, el NNT puede ser representado sin este parámetro(40) y sugiere que en algún momento pudo no haber diferencias significativas con el grupo control o comparativo. En el caso de los trombopoyéticos, a pesar de un NNT promedio favorable, la duración del tratamiento y su seguimiento no permite establecer conclusiones definitivas sobre su efectividad, puesto que los eventos adversos severos (grado 3-4) todavía están reportados en fase 3 del tratamiento, habría que esperar los efectos a largo plazo y la incidencia de algunos de ellos como trombosis, incremento de fibras de reticulina y daño hepático entre otros (41). En el resto de los agentes terapéuticos el beneficio fue variable, pero conservan su opción como alternativa de tratamiento porque la a relación beneficio/perjuicio es favorable.

Se puede concluir que aunque el NNT ha demostrado ser una medida de efecto con un alto significado estadístico y clínico, Smeeth y col. Señalan que aún persiste entre los médicos, los pacientes y grupos interesados en salud pública la tendencia a creer que una intervención es deseable cuando su efectividad es presentada como reducción en el riesgo relativo más que cuando los mismos estudios son presentados como NNT (42). No obstante, dadas las ventajas de la RAR, y el NNT en la toma de decisiones clínicas, ellas deberían ser reportadas conjuntamente con las otras medidas de riesgo para en tratamiento en la PTI o en cualquier trabajo observacional con resultados binarios o dicotómicos (43).

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