Agentes patógenos responsables de trastornos gastrointestinales en sujetos infectados con VIH.

Esmeralda Vizzi y Luis A. Angulo Medina.

Laboratorio de Biología de Virus, Centro de Microbiología y Biología Celular, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC). Caracas, Venezuela.

Autor de correspondencia: Esmeralda Vizzi. Laboratorio de Biología de Virus, Centro de Microbiología y Biología Celular, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC). Carretera Panamericana Km. 11, Caracas, 1020-A, Venezuela. Teléfono: 58-212-5041882 Fax: 58-212-5041655. Correo electrónico: esmeralda.vizzi@gmail.com

Resumen. Los trastornos gastrointestinales o TGI son afecciones debilitantes muy comunes en individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que pueden conducir a muerte. Numerosos agentes etiológicos y mecanismos patofisiológicos han sido propuestos causar esta afección. A pesar del uso de terapia antirretroviral, que ha reducido enormemente la prevalencia de TGI en estos pacientes, patógenos entéricos como virus, bacterias, parásitos y hongos logran actuar todavía como agentes oportunistas. Citomegalovirus, adenovirus, calicivirus, astrovirus, rotavirus, enterovirus, picobirnavirus y algunos más recientemente descritos, como bocavirus y Aichi virus han sido detectados en pacientes con VIH. Sin embargo, a excepción del citomegalovirus, hay muy poca certeza acerca del papel que juegan algunos de ellos en estas afecciones. Varias especies de Criptosporidium, microsporidos, Salmonella, micobacterias atípicas y Campylobacter jejuni han sido reconocidos también como una importante causa de TGI en estos pacientes. La progresiva incorporación de técnicas inmunoenzimáticas y moleculares, cada vez más sensibles para la detección de antígenos, anticuerpos y agentes patógenos en heces ha mejorado el diagnóstico de las diarreas y contribuido a esclarecer la importancia etiológica de algunos microorganismos en los pacientes inmunocompetentes. En Venezuela existen algunos datos acerca de la prevalencia de patógenos entéricos en pacientes inmunodeficientes infectados con VIH. La identificación del agente etiológico responsable de TGI podría ser de gran utilidad para el manejo y tratamiento de estos pacientes, para quienes la enteritis viral es una manifestación morbosa que reduce la calidad de vida y ocasiona un elevado gasto en salud pública.

Palabras clave: VIH, diarrea, enteropatógenos.

Enteropathogens responsible of gastrointestinal disorders in HIV patients.

Abstract. Gastrointestinal disorders or GID are debilitating conditions common in individuals infected by the human immunodeficiency virus (HIV), capable of leading to death. Numerous etiological agents and pathophysiological mechanisms have been involved in this status. Although the use of highly active antiretroviral therapy (HAART) in many countries has greatly reduced the prevalence of gastrointestinal infections, enteric pathogens such as bacteria, parasites, fungi and viruses may still act as opportunist agents in these patients. Cytomegalovirus, adenovirus, calicivirus, astrovirus, rotavirus, enterovirus, picobirnavirus and some more recently described, like bocavirus and Aichi virus, have been detected in HIV patients. However, except for cytomegalovirus, which is an established etiological agent of GID in these patients, the role of the other viruses remains unclear. Several species of Cryptosporidium, microsporidia, Salmonella, atipical mycobacteria and Campylobacter jejuni, have also been recognized as important causes of GID in HIV patients. The progressive incorporation of increasingly sensitive immunological and molecular assays for antigen, antibody and pathogens detection from faeces, has improved the diagnosis of diarrhea and contributed to clarify the etiological significance of some microorganisms in immunocompetent patients. In Venezuela, some information is available about the prevalence of enteric pathogens in immunocompromised patients infected with HIV. The identification of the etiologic agent responsible for this condition may be useful for the management and treatment of these patients, for whom viral enteritis is a disease, which reduces their quality of life and causes a high public health spending.

INTRODUCCIÓN

La gastroenteritis infecciosa es una de las enfermedades más comunes del ser humano que afecta principalmente y en forma más severa a personas en edades extremas (niños menores de 5 años y ancianos), tanto en forma epidémica como endémica. Constituye una importante causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, sobre todo en las poblaciones de más escasos recursos, y en sujetos con deficiencias inmunitarias (1, 2). Entre ellas, la causada por el Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), una de las principales causas de muerte a nivel mundial y la primera en el continente africano (3).

A pesar de los esfuerzos realizados y los avances en el control, tratamiento y prevención del SIDA, el número de individuos infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), su agente causal, sigue aumentando sobretodo en los países en vía de desarrollo, así como el número de muertes relacionadas a esta enfermedad. Según reportes del año 2011 del programa para el SIDA de las Naciones Unidas (UNAIDS), 34 millones de personas estuvieron infectadas con VIH de tipo 1 a finales del año 2010, y 1.8 millones fallecieron (4).

Uno de los órganos mayormente afectado por patologías en los pacientes con VIH es el tracto gastrointestinal. Anorexia, pérdida de peso, disfagia, odinofagia, dolor abdominal y diarrea son frecuentes y generalmente no específicas en estos pacientes. Los trastornos gastrointestinales (TGI) son una de las condiciones más debilitantes y comunes en individuos infectados con el VIH, capaces de conducir a muerte (2). Afectan el 50% de los pacientes norteamericanos y europeos, y hasta casi un 100% de los que habitan en países en desarrollo (5, 6), desmejorando la calidad de vida de estos sujetos y ocasionando enormes costos en los sistemas de salud. En los estadíos iniciales de la inmunodeficiencia, los pacientes VIH-positivos son susceptibles al mismo espectro de infección por patógenos entéricos causantes diarrea que un sujeto inmunocompetente. Sin embargo, a medida que se agrava la inmunodeficiencia, estos individuos se hacen susceptibles a ser infectados por una mayor variedad de agentes oportunistas, entre los cuales se cuentan bacterias, parásitos, hongos y virus. Los desórdenes oportunistas se correlacionan significativamente con una cuenta total de linfocitos T CD4+ inferior a 100 células/µL, expresión del deficiente estatus inmune del paciente. La identificación de los patógenos entéricos en estos pacientes es importante debido a la disponibilidad de diferentes regímenes terapéuticos, que permiten tratar y controlar muchas de estas infecciones. Se ha estimado que la tasa de mortalidad en el cuadro crónico de los TGI puede llegar hasta un 72% a los 10 meses (7).

Varios agentes antirretrovirales y hasta el propio VIH parecen ser causa misma de diarrea (8). Más recientemente, el amplio uso de la terapia antirretroviral de alta eficiencia o altamente supresiva (HAART por sus siglas en inglés) ha disminuido enormemente la prevalencia e incidencia de TGI en pacientes con VIH-SIDA y ha modificado la epidemiología y manejo clínico de estos trastornos (5), al restituir la competencia inmunológica de los individuos. Desafortunadamente el acceso y la capacidad de adhesión de pacientes VIH a la HAART no siempre son los esperados, aunado a la posible selección de variantes del virus resistentes al tratamiento. Un reporte reciente señala infecciones gastrointestinales en el 41,1% de sujetos sometidos a HAART, asociadas con mayor frecuencia a agentes virales (9), o en otro caso, infecciones parasitarias de significativa prevalencia en pacientes con bajo conteo linfocitario (<100 células/µL) (10).

Virus como citomegalovirus, adenovirus, calicivirus, astrovirus, herpes simplex y rotavirus han sido relacionados a TGI en sujetos con SIDA (2, 11), pero excepto para CMV cuya asociación como agente etiológico de diarreas ha sido establecida (2, 12), el rol de los otros virus en estos pacientes infectados con VIH no ha sido bien definido. En un estudio realizado en 1999 se encontró un 15,9% de prevalencia de infección por virus entéricos diferentes a CMV en pacientes con diarrea y VIH, en particular adenovirus, rotavirus, coronavirus y calicivirus (13). Entre los parásitos y bacterias que pueden estar asociadas a TGI a estos cuadros se encuentran varias especies de criptosporidium, microsporidos, especies de Salmonella, Campylobacter jejuni y micobacterias atípicas (5).

La definición del agente patógeno responsable de los TGI cobra enorme importancia en los pacientes infectados con VIH con diarrea crónica, dado que generalmente se manifiestan como una infección no-autolimitante, cuya persistencia puede promover la morbilidad, además de la mortalidad. El desarrollo de técnicas moleculares, dotadas de una mayor sensibilidad y especificidad que los métodos tradicionales de diagnóstico, ha permitido descubrir nuevos agentes patógenos relacionados con diarreas, que pudieran estar involucrados en los TGI en estos pacientes. Sin embargo, la sola presencia de un patógeno puede no ser un factor suficiente para explicar un cuadro diarreico.

1. MECANISMOS PATOGENÉTICOS DE DIARREA EN PACIENTES CON VIH

Los TGI en pacientes infectados con VIH se distinguen por la frecuente coexistencia de múltiples patógenos en el intestino, la heterogeneidad en los síndromes clínicos y en el grado de cronicidad. La diarrea está relacionada con la secreción de agua y electrolitos estimulada por la secreción biliar en el colon, pérdida de proteínas y en casos fatales, con malabsorción de grasas. Diversos mecanismos patogenéticos han sido identificados o hipotetizados como responsables de la diarrea en estos pacientes, entre ellos el daño primario a los enterocitos, que causa una parcial atrofia de las vellosidades y disminución del área de superficie (14). ADN, ARN y antígenos proteicos del VIH han sido detectados en diferentes tipos celulares del tejido mucosal de la lámina propia del tracto gastrointestinal de éstos pacientes (15), lo cual sugiere una replicación en esta sede, aunque se desconoce la exacta participación del virus en el daño de las células epiteliales. Es posible que el VIH cause una alteración en la funcionalidad enterocítica, sin necesariamente infectar las células epiteliales intestinales. La disfunción y el daño intestinal causados parecen ser independientes de la diarrea, y posiblemente relacionados con alteraciones en la renovación del intestino delgado, resultado de la infección localizada del VIH o la respuesta inflamatoria asociada, a alteraciones en las células T con mecanismos aún no muy claros (16, 17).

Colitis bacterianas pueden resultar del crecimiento incontrolado de la flora intestinal (Salmonella sp., Shigella sp., Clostridium sp., y Campylobacter sp.), o infecciones oportunistas, típicas de las micobacterias en pacientes con VIH (21). La enteropatía exudativa causada por el bloqueo linfático que determinan los macrófagos tisulares infectados con bacterias del Mycobacterium avium complex (MAC), y la participación de enterotoxinas secretoras y de citoquinas, como mediadores inflamatorios, han sido propuestos mediar las diarreas bacterianas en pacientes con VIH. Un déficit de citoquinas de tipo 1 favorecería la persistencia intracelular de Salmonella no tifoidea y justificaría la mayor susceptibilidad observada en los pacientes hacia infecciones invasivas y recurrentes, descritas en SIDA (22). Clostridium difficile también altera la secreción de interleuquina-1 (21).

La diarrea en pacientes con enfermedad protozoaria, como la criptosporidiosis, microsporidiosis e isosporiasis, se relaciona al daño epitelial primario en el intestino delgado, similar a la patogénesis de la enfermedad celiaca o del esprue tropical, es decir, una excesiva y crónica pérdida de las células epiteliales con hiperplasia de las criptas e inmadurez funcional de las células epiteliales de las vellosidades. Los estudios en pacientes con SIDA y diarrea asociada a estos patógenos demuestran decrementos en las actividades específicas (disacaridasas, sacarasa, maltasa y lactasa) del borde en cepillo (23). La disfunción del íleon también ha sido documentada en estos pacientes VIH infectados con protozoos y bacterias (14).

Una neuropatía con tránsito intestinal rápido, el efecto tóxico de las drogas antiretrovirales, principalmente inhibidores de proteasas, el sarcoma de Kaposi y el linfoma no-Hodgkin han sido propuestos mediar el desarrollo de diarrea en pacientes con VIH (14, 21).

2. AGENTES ETIOLÓGICOS INVOLUCRADOS EN LOS TGI EN PACIENTES CON VIH

2.1. Virus

La participación de los agentes virales en los TGI en pacientes VIH positivos parece variar mucho dependiendo del origen, edad y tamaño de la población estudiada, el estatus de inmunosupresión del paciente y el método de detección utilizado. Así, la tasa de detección de virus entéricos se ha visto oscilar entre 6,4 y 52% en estudios realizados en Venezuela con niños y adultos VIH positivos (24, 25) y entre 20-35% en poblaciones seropositivas de Argentina y U.S.A (8, 26, 27), mostrando porcentajes mayores en pacientes con estado avanzado de inmunosupresión (28, 29).

La alteración en la funcionalidad intestinal desarrollada por muchos pacientes infectados con el VIH, causada por la atrofia de las vellosidades del intestino delgado y defectos de maduración de los enterocitos que se manifiestan con un aumento de permeabilidad y malabsorción de lípidos y carbohidratos (17, 18), puede corregirse una vez iniciado el tratamiento antirretroviral. Esto, junto a la dificultad a detectar otros patógenos entéricos, sugiere que el VIH es causa directa de enteropatía (17). Existen evidencias que demuestran que el VIH, virus envuelto con genoma de ARN de simple cadena, perteneciente a la familia Retroviridae, puede infectar el tejido linfoide del intestino y los enterocitos, y causar efecto citopático, contribuyendo al desarrollo de una diarrea crónica en muchos pacientes con SIDA (15, 30).

Citomegalovirus (CMV), virus con genoma de ADN perteneciente a la familia Hespesviridae, es el agente oportunista que más comúnmente conduce a esofagitis ulcerativas y enterocolitis en pacientes infectados con VIH; si bien puede afectar todo el intestino, es el colon el órgano blanco de infección aguda (2, 9). CMV ha sido descrito en un porcentaje variable entre 10 y 27% de los casos de diarrea crónica debilitante en sujetos con SIDA (9) (Tabla I), y hasta se ha podido detectar en el 45% de las biopsias mucosales de este tipo de pacientes (2, 31, 32). La presentación clínica de la infección por CMV puede ser muy variable y se manifiesta tardíamente en el curso de la infección por VIH, con frecuentes complicaciones (5). La infección en el intestino delgado y colon se asocia a diarrea profusa y casi siempre causa dolor abdominal difuso. A pesar de que su definición diagnóstica puede ser difícil, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) para la detección y los avances en el tratamiento de esta afección han declinado su frecuencia. Pareciera que el mejor tratamiento para la colitis por CMV consiste en la aplicación simultánea de ganciclovir y HAART para la restauración del sistema inmunitario, y para prevenir la selección de variantes de CMV resistentes (33).

Otro virus de la misma familia, el virus del herpes simplex (HSV por sus siglas en inglés) es también responsable de TGI en pacientes con VIH. Su más común manifestación clínica es la proctitis distal, erróneamente interpretada como diarrea. En casos raros la patología se extiende hasta el colon proximal, determinando proctocolitis con hematoquecia y diarrea (5). HSV ha sido descrito también en proporción elevada entre individuos con VIH sin diarrea (34) (Tabla I).

El resto de los virus son, por lo general, causa de diarrea crónica acuosa. Así, los adenovirus (AdV), virus de ADN no envueltos de 65-80 nm de diámetro, de la familia Adenoviridae, son responsables de diarreas leves infantiles en sujetos inmunocompetentes, en particular los tipos 40 y 41, y muestran una incidencia variable entre 1-8% en países industrializados y 2-31% en países en desarrollo (33). En los pacientes infectados con el VIH, los AdV han sido reportados con una frecuencia variable entre 0 y 15,4% como agentes causales de colitis crónicas y/o en coinfección con otros, en particular con CMV o parásitos, aunque su participación y su rol oportunista es objeto de controversia (8, 9, 13, 34-36) (Tabla I). Para algunos autores es la segunda causa más frecuente de diarrea en pacientes infectados con VIH, producto de la reactivación de una infección latente o de una fuente de infección exógena (37, 38).

Los rotavirus (RV), virus con genoma de ARN de doble cadena segmentado, 70 nm de diámetro y pertenecientes a la familia Reoviridae, constituyen los agentes etiológicos virales mayormente asociados con diarrea severa en niños menores de 5 años. En Venezuela es un importante problema de salud pública, siendo la primera causa de muerte infantil y responsable de un tercio de las hospitalizaciones por diarrea (39). Se caracterizan por la enorme variabilidad de los antígenos de superficie, los cuales definen múltiples tipos (33). La epidemiología de la infección por RV y su asociación con la diarrea infantil no parece variar significativamente durante la infección por VIH (25, 40). Sin embargo, existen datos divergentes dependiendo de la región geográfica considerada, con frecuencias de aislamiento entre los niños con VIH que van desde 0% (en Brasil) hasta 30% (en Malasia y Malawi), y en adultos del 2,5% (en Brazil) hasta el 18% (en Inglaterra), demostrando una considerable variabilidad regional y estacional (1, 13, 25, 41-43) (Tabla I). Una asociación entre diarrea prolongada en pacientes VIH y eliminación de RV ha sido también reportada (42, 43), aunque esto no ha podido ser confirmado por otros autores.

Los astrovirus (AstV), pequeños virus con genoma de ARN de cadena simple, de la familia Astroviridae, son la causa más común de gastroenteritis no solamente en niños pequeños (menores de 2 años) inmunocompetentes, sino también entre los ancianos y pacientes inmunodeficientes (44). Entre pacientes con VIH, AstV han sido detectados en el 12% de muestras de adultos con diarrea en USA, en el 4% de los sujetos estudiados en Argentina, en el 12 y 11% respectivamente de niños seropositivos en Brasil y Venezuela, aunque no parece mostrar asociación significativa con diarrea (8, 25, 26, 41) (Tabla I).

Otros virus como picobirnavirus (PBV) y calicivirus (CV) han sido con frecuencia descritos en muestras de pacientes con VIH, que presentan o menos síntomas de diarrea. Los PBV, de la familia Picobirnaviridae, son pequeños virus con genoma bi-segmentado de ARN de doble cadena, identificados en un principio mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE por sus siglas en inglés) en heces de diferentes especies de vertebrados, y descritos casualmente en humanos, para los cuales no existe una clara asociación con TGI (45, 46). En pacientes infectados con VIH la infección con PBV ha sido significativamente asociada con diarrea crónica, en coinfecciones con otros patógenos entéricos virales o no virales (8, 24, 25, 27) (Tabla I). Sin embargo, estudios realizados con niños y adultos infectados con VIH en Venezuela no demuestran esta asociación (24, 25), por lo tanto su participación como oportunista en las diarreas en pacientes VIH debe ser aún esclarecida.

Los CV, virus de ARN de 27 nm de diámetro, que incluyen los géneros Norovirus y Sapovirus descritos en humanos, son miembros de la familia Caliciviridae. Son considerados la segunda causa más importante de gastroenteritis viral después de los RV, principales responsables de brotes epidémicos de origen alimentario e hídrico en niños y adultos (33). Han estado involucrados en diarreas en adultos y niños infectados con VIH en un porcentaje muy variado de casos (1,3-51%) (8, 11, 13, 28, 29, 47), sugiriendo que aún queda mucho por comprender con relación a la participación en las diarreas de estos pacientes (Tabla I). Datos recientes indican una significativa asociación entre la presencia de CV y diarrea en adultos VIH-seropositivos (11).

Los coronavirus (CoV) son grandes virus envueltos, de ARN simple cadena, capaces de causar enfermedad entérica en diferentes especies animales, incluyendo el humano, de significado incierto (48). CoV han sido descritos ocasionalmente en un porcentaje variable (entre 2,9 y 22%) de pacientes con diarrea infectados con VIH (8, 13) (Tabla I); sin embargo queda por definir su participación en este proceso.

Los bocavirus humanos (HBoV), pequeños virus de ADN de simple cadena y sin envoltura, de la familia Parvoviridae, propuestos como posibles agente etiológicos de enfermedades respiratorias infantiles, fueron identificados en el 2009 como posibles agentes causales de gastroenteritis infantil, terceros en frecuencia después de RV y AstV en niños australianos con diarrea (49). Las especies 2 y 3 han sido encontradas en heces, lo cual sugiere un fuerte tropismo por parte de este virus para el intestino. Se desconoce la prevalencia y el potencial patógeno de los HBoV en pacientes inmunosuprimidos. En un estudio realizado en Brasil con 705 muestras de tres diferentes ciudades, fueron descritos 14 aislados (2%) de HBoV en pacientes pediátricos con diarrea, de los cuales uno era VIH-positivo (50). En otro estudio, HBoV2 y HBoV3 fueron respectivamente identificados en el 20,8 y 0,6% de pacientes brasileños adultos con diarrea, y más de la mitad de las cepas detectadas provenían de pacientes VIH-positivos (51). Si bien en algunos casos fueron encontrados en asociación con otros patógenos entéricos (9), su participación como agentes de diarrea en pacientes con VIH no ha podido ser excluida, probablemente relacionada con una elevada carga viral (9), sugiriendo esto una posible replicación del virus en el intestino. Los estudios indican que en pacientes con inmunodeficiencias, HboV pudiera comportarse como un agente oportunista, cuya presencia agravaría el cuadro clínico. Estudios adicionales son requeridos para aclarar este aspecto.

Enterovirus, pequeños virus de ARN de simple cadena pertenecientes a la familia Picornaviridae, son reconocidos como agentes etiológicos de numerosas patologías, entre las cuales la gastroenteritis, asociada principalmente a casos esporádicos y brotes en niños, con una prevalencia cercana al 10% (52). Entre ellos, Echovirus y Coxsackievirus tipo B, desde hace varias décadas, están siendo implicados en la ocurrencia de diarreas en un porcentaje no muy bien definido de pacientes con inmunodeficiencias (53). A pesar de que enterovirus han sido detectados con mayor frecuencia en niños infectados con VIH que en niños no infectados, su asociación con la diarrea no ha sido significativa (25).

2.2. Bacterias

Enteropatógenos bacterianos han sido identificados en porcentajes variables entre 0 y 60% en pacientes infectados con VIH que manifiestan un TGI (42, 57, 58). La causa más común de diarrea bacteriana en estos pacientes son especies de Salmonella sp., Campylobacter sp., Shigella sp., Clostridium difficile, y Mycobacterium avium complex (MAC); sin embargo, Escherichia coli, Plesiomonas shigelloides, Aeromonas sp., han sido también involucradas en esta afección (2, 9, 59).

Salmonella sp., bacilo gram-negativo de la familia Enterobacteriaceae, es considerado un patógeno importante en los pacientes con VIH, de 20 a 100 veces más frecuente en estos que en sujetos inmunocompetentes (57). Su frecuencia de aislamiento puede variar entre 2 y 20%, con las más altas prevalencias observadas en niños africanos (60-62) (Tabla I). De un 20 a un 40% de pacientes con VIH desarrollan septicemias causadas por Salmonella no typhi (SNT), responsables cada año de recaídas en más del 25% de los casos y una elevada mortalidad cuando se asocia a un bajo conteo de linfocitos T CD4+ (22, 60-63). Preocupa el creciente reporte de cepas de SNT resistentes a antibióticos de común uso en países en desarrollo (60). Si bien en algunos países la enfermedad por SNT está declinando entre pacientes con VIH a raíz de la introducción de la HAART, su incidencia sigue siendo alta respecto a la población general (22, 60, 64) (Tabla I).

Campylobacter y Shigella sp son los patógenos más frecuentemente identificados y asociados a disentería en pacientes con VIH, con síntomas clásicos de enterocolitis como diarrea sanguino-purulenta, tenesmo y fiebre (5).

Campylobacter jejuni, bacilo gram-negativo, microaerófilo con forma de coma de la familia Campylobacteriaceae, ha sido detectado con frecuencia significativamente mas alta en sujetos VIH+ con diarrea, en comparación a individuos inmunocompetentes (65). La frecuencia de detección de Campylobacter jejuni en muestras de heces provenientes de individuos VIH positivos con diarrea en países del sur de Asia y continente Africano oscila entre 0,6 y 14,5% (60, 62, 65) (Tabla I). Otros miembros del género Campylobacter sp., causantes de diarreas prolongadas de intensidad leve a moderada, han sido detectados en este tipo de pacientes (66). Las terapias antibióticas prolongadas agravan la selección de cepas de esta bacteria resistentes (1).

Shigella sp., de la familia Enterobacteriaceae, se ha aislado en sujetos con diarrea infectados con VIH en diferentes países con una frecuencia variable entre 0 y 36% (57-58, 65, 67) (Tabla I). En un estudio con niños VIH+ con diarrea, realizado en Brasil, la frecuencia de detección para Shigella sonnei fue del 11%, pero ninguna asociación significativa con esta condición pudo ser demostrada (41). Pareciera no haber diferencia relacionada entre la condición inmunitaria del hospedador y las especies aisladas generalmente del genero Shigella sp. (S. flexneri, S. boydi, S. dysenteriae) (67), aunque el riesgo de infección y desarrollo de gastroenteritis en pacientes con SIDA es 20 veces mayor respecto a la población inmunocompetente (58). Resistencia múltiple a diversos antibióticos para este patógeno ha sido descrita (65).

También varias enterobacterias de la especie Escherichia coli, descritas como importantes patógenas en pacientes inmunocompetentes [E. coli enterotoxigénica (ETEC), E. coli enteroagregativa (EAEC), E. coli difusamente adherente (DAEC), E. coli enteroinvasiva (EIEC), E. coli enteropatogénica (EPEC)], han sido fuertemente asociadas con diarrea persistente en pacientes con VIH en África, en particular la variante EAEC, para la cual se ha descrito una relación directa con severidad de la diarrea (68-70), que sin embargo no pudo ser demostrada en una población infantil estudiada en Brasil (41) (Tabla I).

Especies de Mycobacterium sp., especialmente del Mycobacterium avium complex (MAC), han sido detectadas con frecuencias entorno al 16%, aunque de manera no significativamente asociadas a diarrea, en pacientes infectados con VIH (71, 72) (Tabla I). Las micobacterias son bacilos ácido-alcohol resistentes de la familia Mycobacteriaceae. El MAC es común en pacientes con SIDA cuyo estado de inmunosupresión es avanzado; hasta un 39% de estos pacientes puede desarrollar una infección capaz de diseminarse por vía hemática cuando el conteo de linfocitos T CD4+ permanece por debajo de 10 células/µL (72), con particular predilección por el tracto gastrointestinal. La infección oportunista con Mycobacterium avium intracellulare (MAI) es una manifestación tardía común, que causa diarrea hasta en un 10% de pacientes con VIH con conteo de linfocitos T CD4+ menor de 50 células/µL, y ha sido asociado a duodenitis (73, 74). También ha sido descrita una participación inequívoca de micobacterias no tubercolares (MNT) como M. ulcerans en diarrea crónica (75). Recientemente, el uso de HAART ha modificado la prevalencia y el valor pronóstico de las infecciones por micobacterias (63) (Tabla I).

Otros patógenos bacterianos asociados con enterocolitis con prevalencia inferior al 5% en pacientes VIH+ son la Yersinia enterocolitica, Staphylococus aureus, Aeromonas hydrophila, Klebsiella sp., Citrobacter sp., y Clostridium dificille (58). Éste último es causa de diarrea en inmunosuprimidos con VIH, debido a la frecuente exposición de estos pacientes a agentes antimicrobianos e infecciones nosocomiales (76), y es capaz de conducir a peritonitis o ascitis (5). A pesar de la introducción de la HAART, la infección por Helicobacter pylori, otro miembro de la familia Campylobacteriaceae asociado a enfermedad de reflujo en pacientes con VIH, aparentemente ha aumentado (77).

Entre las especies de hongos, algunas levaduras pertenecientes al género Candida son aisladas con mayor frecuencia en heces provenientes de pacientes inmunosuprimidos (SIDA) con diarrea (1). Considerado un agente oportunista del tracto gastrointestinal, Candida sp. es indiscutiblemente un importante colonizador del intestino en pacientes con VIH, en particular las especies denominadas “no-albicans”, en quienes causa diarrea como consecuencia de una masiva infestación. Se han reportado frecuencias variables de aislamiento de Candida albicans entre 7,6 y 39,1% en pacientes adultos en países africanos y asiáticos (1, 58, 78), pero también del 57,5 y 35% respectivamente en adultos y en niños brasileros infectados con VIH (11, 41) (Tabla I). En estos últimos el grupo no-albicans fue aislado en el 9% de ellos (41). Es de gran preocupación la frecuencia cada vez mayor de aislamiento en el torrente sanguíneo (candidemia), mucosa oral y esofágica en estos pacientes, además de la creciente resistencia intrínseca o adquirida manifestada hacia las principales drogas utilizadas en el tratamiento contra VIH (41).

Entre los microsporidios intestinales, Enterocytozoon bieneusi y Encephalitozoon intestinalis son causa importante de TGI en pacientes VIH positivos, cuya expresión clínica depende del estatus inmune del sujeto durante la infección. Son parásitos intracelulares obligados, formas basales del reino Fungi, que producen esporas. Poco se sabe acerca de la modalidad de adquisición de este gérmen, aunque la contaminación desde aguas superficiales probablemente juega un rol fundamental en la transmisión (63, 79). La diarrea por microsporidios en pacientes con VIH es por lo general crónica y acuosa, y está fuertemente asociada a un bajo conteo de linfocitos T CD4+ (<100 células/µL) y a pérdida de peso (79). De acuerdo al área geográfica y método de detección utilizado la frecuencia de infección puede oscilar entre 1,7 y 33% (57, 58, 79-81) (Tabla I). En Venezuela, Edo. Zulia, fueron hallados microsporidios en el 13,6% de los pacientes estudiados con VIH, la mayoría de los cuales con diarrea; sin embargo, la diferencia entre la ocurrencia de la infección en pacientes con diarrea y controles no fue significativa, probablemente debido al limitado tamaño muestral (81).

2.4. Parásitos

Las infecciones causadas por parásitos son entre las más estudiadas en individuos con VIH/SIDA, en particular por la diarrea acuosa, deshidratación, malabsorpción y pérdida de peso que originan. Entre los más comúnmente identificados están Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Strongyloides stercoralis, Ascaris lumbricoides y Ancylostoma duodenale. Especies emergentes cuales Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis e Isospora belli han sido también descritas (1, 5, 59, 82).

Porcentajes variables de detección de Giardia sp. entre 0 y 55% se han descrito en pacientes VIH en países asiáticos, europeos y USA (1, 57-58, 61, 83, 84) por lo general más altos que los observados en pacientes no infectados con VIH (Tabla I). La infección por Giardia lamblia se manifiesta con una frecuencia y severidad similar a la de sujetos inmunocompetentes, aunque en los pacientes con VIH se ha podido demostrar una asociación significativa entre diarrea crónica y conteo de linfocitos T CD4+ inferior a 200 células/µL (85). Entamoeba histolytica ha sido descrita en pacientes VIH con frecuencias variables de hasta 14,9% (1, 41, 58, 83) (Tabla I).

Entre los protozoos, Crypstosporidium parvum es la causa más común de diarrea debilitante crónica en pacientes con SIDA, además de causar diarrea aguda (5). Ha sido identificado hasta en un 67% de pacientes sintomáticos (41, 57, 63, 86, 87) (Tabla I). La frecuencia de detección de C. parvum en sujetos con VIH descrita ha sido de 3,8-10% en Estados Unidos, 21,5% en Italia, 13,1% en Cuba, y 33% en India (1). En diferentes oportunidades se ha demostrado asociación significativa entre parasitosis, diarrea crónica, y conteo de linfocitos T CD4+ inferior a 200 células/µL (1). Una transmisión de este parásito mediada por aguas contaminadas es muy probable se dé en los sujetos inmunosuprimidos, quienes se beneficiarían enormemente con la aplicación de adecuadas medidas de saneamiento de las aguas, además de la terapia HAART (63).

Isospora belli, protozoo cuyas diversas especies infectan al hombre, primates no humanos y otros vertebrados, es un patógeno gastrointestinal oportunista poco común en sujetos con VIH de Norteamérica, mientras que parece ser endémico entre pacientes de algunos países en desarrollo como Haití (85). De hecho, la infección por este coccidio es más frecuente en los países en desarrollo, y está relacionado con un saneamiento ambiental inadecuado. Su prevalencia en pacientes infectados con VIH varía desde 0,2 a 6% en Norteamérica, de 1,5 a 15% en países centroamericanos y de 1,8 a 32,2% para Sudamérica (1, 82, 85, 88), en algunos casos significativamente asociada a diarrea (Tabla I). La infección con I. belli se asocia con diarrea acuosa y crónica, deshidratación, malabsorción y pérdida de peso, característica de la patología del intestino delgado (85). La enfermedad se presenta generalmente en pacientes con inmunosupresión avanzada y se auto-limita si la cantidad de linfocitos T CD4+ es igual o mayor a 200 células/µL.

Pacientes parasitados con I. belli o Cryptosporidium sp. son candidatos para ser estudiados con serología para VIH, por ser estos dos parásitos comúnmente presentes en los casos de SIDA en estado avanzado.

Blastocystis hominis, considerado un patógeno oportunista, ha sido identificado en pacientes adultos con VIH y diarrea en ausencia de otros patógenos, aunque existen evidencias contrastantes relacionadas con su asociación con síntomas clínicos (1, 58).

3. DIAGNÓSTICO DE TGI EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH

La mejor herramienta para evaluar las diarreas en pacientes infectados con VIH es el conteo de linfocitos T CD4+, reflejo del grado de inmunodeficiencia del sujeto. La mayoría de los desórdenes causados por oportunistas se manifiestan cuando el conteo está por debajo de 200 células/µL, y más aún por debajo de 100.

La evaluación endoscópica y el análisis de las muestras de heces y/o biopsias puede facilitar el diagnóstico de los TGI en pacientes infectados con VIH. Diferentes medios de cultivo para bacterias enteropatógenas y tinciones histopatológicas para detectar leucocitos y criptosporidios en heces y/o biopsias son utilizados en el diagnóstico de las TGI (5). De gran utilidad resultan la microscopia de luz visible para la búsqueda de huevos de helmintos o amebas, y la microscopia electrónica para virus y microsporidios, técnicas de hibridización fluorescente “in situ” (FISH, por sus siglas en inglés) para la identificación de agentes como el herpesvirus, y la PCR, ésta última en particular muy utilizada para infecciones de origen viral (5, 21). La serología (de común aplicación para CMV o Entamoeba) es de limitada utilidad.

Un algoritmo propuesto por algunos autores para la evaluación de estos desórdenes incluye en una primera etapa el análisis triseriado de muestras de heces para la búsqueda de patógenos bacteriano, parásitos, hongos y virus, examen por lo general no-invasivo y relativamente más económico, y con frecuencia informativo. Solo en una segunda etapa se propone la evaluación endoscópica del tracto intestinal superior e inferior para la directa visualización y toma de biopsia mucosal.

A pesar de la existencia de todos estos instrumentos para el manejo de los TGI en pacientes con SIDA, para un significativo número de pacientes el diagnóstico no puede ser definido.

CONCLUSIÓN

La diarrea continúa siendo un problema muy común en pacientes con VIH, en quienes las infecciones virales son más frecuentes que las bacterianas. Las discrepancias observadas en los estudios sobre las frecuencias de detección de los agentes patógenos reflejan diferencias en el grupo poblacional y en el número de muestras estudiadas, la presentación clínica de la diarrea (aguda o crónica), el estadío de la inmunosupresión, el uso de diferentes estrategias diagnósticas, etc.

Algunos agentes patógenos afectan solo pacientes VIH en los estadios avanzados de inmunosupresión. No queda duda que el grado de inmunosupresión juega un papel clave en el desarrollo de los TGI, favoreciendo posiblemente las infecciones por gérmenes oportunistas, como MNT y protozoos. Una severa inmunosupresión puede predisponer hacia infecciones, principalmente bacterianas, incluyendo las causadas por MAC, además de CMV, Cryptosporidium sp. y microsporidios (58). Condiciones pato-fisiológicas alteradas típicas de esta condición podrían favorecer la replicación del patógeno que conlleva a una masiva colonización y por tanto una prolongada eliminación. Es posible que el daño citopático y la inflamación generados por la colonización de algunos agentes como adenovirus, sea responsable de los cuadros crónicos o predisponga a la infección con otros como CMV, para los cuales si se ha establecido un rol como patógeno.

En conclusión, es difícil establecer un definitivo rol patógeno para los agentes entéricos en los pacientes con VIH, para quienes una eliminación asintomática de microorganismos y una alta tasa de agentes concurrentes es un hallazgo común, en particular en los casos crónicos de TGI. Gran preocupación genera que éstos agentes enteropatógenos sean mantenidos en esa condición por un elevado porcentaje de sujetos en particular en la población adulta e infantil, y contribuyan a la diseminación. Un bajo conteo de linfocitos T CD4+ en los pacientes infectados con VIH se asocia a un mayor riesgo de diarrea, esta última capaz de debilitarlos, independientemente del estadío del SIDA. Esto sugiere que un adecuado manejo de la diarrea puede prevenir la inmunosupresión y por ende la condición clínica de estos. Los múltiples eventos etiológicos que en estos pacientes es posible encontrar, complica más aún la escogencia empírica de una terapia. La aplicación de técnicas sensibles que permitan detectar nuevos agentes infecciosos (virales, fúngicos, parasitarios y bacterianos) como potenciales agentes de diarrea en pacientes con VIH debería ser auspiciado. De sumo cuidado es la interpretación de los resultados, la cual debe ir en conjunto con una evaluación del cuadro clínico que permita establecer el verdadero rol etiológico del agente detectado.

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