Diagnóstico de resistencia a la insulina por métodos indirectos en escolares obesos.

Nerkis Angulo^1,2,, Sobeida Barbella de Szarvas^2,3, Yaira Mathison⁴, Erika Hadad⁵, Dora González¹, Ana Hernández¹ y Harold Guevara⁶.

¹Dpto. de Morfología y Ciencias Forenses, Escuela de Ciencias Biomédicas y Tecnológicas, Universidad de Carabobo.

²Unidad de Investigación en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica de la Ciudad Hospitalaria “Enrique Tejera”,

³Dpto. de Pediatría, Universidad de Carabobo. Valencia, Venezuela.

⁴Cátedra de Farmacología, Escuela de Medicina “José María Vargas”, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

⁵Laboratorio “Julio González”, ⁶Escuela de Salud Pública, Universidad de Carabobo. Valencia, Venezuela.

Autor de correspondencia: Nerkis Angulo. Departamento de Morfología y Ciencias Forenses, Escuela de Ciencias Biomédicas, Universidad de Carabobo. Valencia, Venezuela. Telf: (0412) 500 5476. Correo electrónico: Nerkis_a@hotmail.com

Resumen. El incremento de la adiposidad, conduce a un deterioro de la tolerancia a la glucosa y de la acción de la insulina. Se determinó la resistencia a la insulina (RI) por métodos indirectos y se correlacionó con variables clínicas, antropométricas y bioquímicas en escolares obesos normoglicémicos. Estudio descriptivo-correlacional, realizado en 72 escolares, que acudieron al ambulatorio El Concejo de la Universidad de Carabobo (UC) y al servicio de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica de la Ciudad Hospitalaria “Enrique Tejera” (CHET), de Valencia, Venezuela, entre enero y abril de 2011. Criterio de Inclusión: obesidad exógena. Se evaluaron antecedentes personales y familiares, presencia de acantosis nigricans y valoración nutricional y bioquímica. Se encontró mayor porcentaje de RI, a través de la utilización del método QUICKI (66,7%), seguido del HOMA (55,6%) y la insulina basal (45,9%). Las medias de índice de masa corporal y circunferencia de cintura, fueron significativamente mayores (p<0,05), en pacientes con RI, estimadas por los métodos HOMA y QUICKI. El método QUICKI, detectó diferencias significativas (p<0,05), entre las glicemias e insulinas basales y entre las insulinas postprandiales, de los pacientes con sensibilidades insulínica disminuida y normal; mientras que el HOMA, detectó estas diferencias (p<0,05), en las glicemias e insulinas basales. Se observó una correlación estadísticamente significativa (p<0,05), entre la presencia de acantosis nigricans y la RI, estimada por los métodos HOMA, QUICKI e insulina basal. En conclusión, de los métodos evaluados, los índices QUICKI, HOMA y la insulina basal, fueron los más eficaces para detectar la RI.

Diagnosis of insulin resistance by indirect methods in obese school children.

Abstract. Obesity leads to a deterioration of glucose tolerance and the action of insulin. The purpose of this study was to determine insulin resistance (IR) by indirect methods, and its correlation with clinical, anthropometric and biochemical variables in obese normoglycemic school children. This was a descriptive-correlational study of 72 school prepubescent children, who attended the ambulatory “El Concejo” of the University of Carabobo (UC) and at the Gastroenterology and Pediatric Nutrition service of the city hospital “Enrique Tejera” (CHET), in Valencia, Venezuela, between January-April 2011. Inclusion criteria: exogenous obesity. We assessed personal and family history, presence of Acanthosis Nigricans and nutritional and biochemical status. We found a higher percentage of IR, through the use of the QUICKI method (66.7%), followed by the HOMA (55.6%) and basal insulin (45.9%). The mean (c) indexes of body mass and waist circumference were significantly greater (p < 0.05) in patients with IR, by HOMA and QUICKI techniques. The QUICKI method detected significant differences (p < 0.05) in the values of glycemia, basal insulin and postprandial insulin, among patients with diminished and normal insulin sensitivities. While HOMA, detected these differences (p < 0.05) in the values of glycemia and basal insulin. A statistically significant relationship was observed (p < 0.05), between the presence of Acanthosis Nigricans and IR, by the HOMA, QUICKI and basal insulin methods. In conclusion, the evaluated techniques, QUICKI, HOMA and basal insulin indexes, were most effective for detecting the IR.

Recibido: 20-09-2012. Aceptado: 04-04-2013

INTRODUCCIÓN

La resistencia a la insulina (RI), se relaciona con alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Constituye uno de los principales elementos etiopatogénicos de la diabetes mellitus tipo 2 e interviene en la patogenia de otros factores de riesgo cardiovascular (1, 2). La RI se define como la disminución de la respuesta biológica de la hormona sobre sus tejidos blancos (3). El incremento de la adiposidad, conduce a un deterioro de la tolerancia a la glucosa y de la acción de la insulina. Inicialmente, las células β del páncreas, tratan de superar este estado, incrementado la producción de insulina, lo que lleva a hiperinsulinemia; cuando esto fracasa aparecen alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, hasta llegar a la diabetes franca (4). Los problemas para medir la sensibilidad a la insulina, hacen difícil la identificación de individuos resistentes a la misma en la población general. Se puede cuantificar evaluando la sensibilidad periférica a la insulina in vivo, con métodos tales como el pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico, que es el indicador más sensible para medir RI, ya que evalúa la captación de glucosa mediada por la insulina. Este método es complicado y difícil de realizar en la edad pediátrica, por lo que se utiliza solo en investigación (5). Para estudios epidemiológicos y clínicos se usan métodos indirectos, más simples para estimar la sensibilidad a la insulina, que miden los valores de glicemia e insulina en ayunas o tras una sobrecarga oral de glucosa (SOG), con una aproximación razonable a la obtenida con la pinza euglicémica. Existen fórmulas cuyo punto de partida es el desarrollo de un modelo matemático de la homeostasis de glucosa/insulina. Las respuestas de la glucosa y de la insulina en estas pruebas, reflejan la capacidad de la célula β para secretar insulina y la sensibilidad de los tejidos a esta insulina (6). Los más usados son: la determinación de insulina en ayunas y tras una SOG, el modelo de homeostasis llamado HOMA (Homeostasis Model Assessment), que constituye una ecuación útil en estudios epidemiológicos y estudios prospectivos para evaluar los diferentes factores de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 (7, 8). Este índice se basa en la premisa de que los niveles circulantes de glucosa e insulina son determinados por un sistema de retroalimentación entre el hígado y la célula beta. La fórmula QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) se basa en la transformación logarítmica y recíproca de los valores de insulina y glucosa en ayunas (9). El índice Mc Auley basado en el incremento de triglicéridos e insulina (10) y el índice de Matsuda y DeFronzo o “índice de sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo” (índice WBISI), representan una mezcla de lo que se espera ocurra en el hígado y tejidos periféricos, y refleja la sensibilidad a la insulina en condiciones basales y en estado postabsortivo (10, 11). Todas estas técnicas, sirven para determinar la presencia de resistencia a la insulina, pero en los niños, no existe consenso en relación al mejor indicador, ni al punto de corte para calificar la RI y no se han establecido valores definitivos por debajo de los cuales pueda hablarse de sensibilidad disminuida a la insulina. El objetivo de este estudio fue determinar la resistencia a la insulina a través de métodos indirectos (insulina basal, insulina postprandial, Índice HOMA, Índice QUICKI, Índice Mc Auley, Índice Matsuda y DeFronzo) y su correlación con el antecedente familiar de diabetes mellitus tipo 2, la presencia de acantosis nigricans y variables antropométricas y bioquímicas en escolares obesos normoglicémicos.

METODOLOGÍA

Se diseñó un estudio descriptivo y correlacional, en el cual se incluyeron 72 escolares obesos, entre 7 y 11 años de edad, normoglicémicos, que acudieron al ambulatorio El Concejo de la Universidad de Carabobo y al Servicio de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica de la Ciudad Hospitalaria Enrique Tejera de Valencia (CHET), Venezuela, entre enero y abril de 2011. Esta investigación fue realizada, previa información y posterior autorización por parte de los padres y de las comisiones de ética de los centros correspondientes. Los criterios del trabajo fueron los siguientes:

1. Inclusión: Obesidad exógena y maduración sexual Tanner I (12).

Se evaluó el antecedente familiar para diabetes mellitus tipo 2 y la presencia de acantosis nigricans.

Para el diagnóstico nutricional, las mediciones fueron realizadas por el investigador, de acuerdo a las normas y procedimientos internacionales (13). El peso y la talla se midieron, con una balanza Detecto, las circunferencias con una cinta flexible y los pliegues con un calibrador Lange. Se estudiaron:

1. Índice de masa corporal (IMC), (peso/talla²), siguiendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2007. Obesidad: >p97 (14).

2. Porcentaje de grasa corporal por antropometría (% GC): se obtuvo aplicando las ecuaciones de Slaughter: Triceps-Subescapular de acuerdo al género (15)

3. Circunferencia de la Cintura para la edad (CC). Borde inferior de la última costilla y el borde superior de la cresta iliaca, se tomó la mitad de la distancia (16).

4. Relación Cintura/Muslo Medio (RCM): no hay referencia nacional.

Análisis de laboratorio

Después de 12 horas de ayuno, se extrajeron 10 mL de sangre por punción de la vena antecubital. Para las determinaciones bioquímicas, la muestra se colocó en tubos de vidrio, sin anticoagulante debidamente identificados y una vez retraído el coágulo, se procedió a centrifugar para separar el suero, el cual se mantuvo congelado a –70°C, hasta su utilización. Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG), determinando la glicemia e insulinemia en ayunas (basal) y dos horas después de la sobrecarga oral con 1,75 g de glucosa por Kg de peso, (máximo 75 g). La glicemia se analizó por el método enzimático AA (línea líquida), de Wiener Lab y el resultado se interpretó de acuerdo a los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), 2006 (17).

Para evaluar la sensibilidad a la insulina se utilizaron los siguientes criterios:

- Insulina en ayunas y postprandial: la insulina se midió por electroquimioluminescencia (ECLIA). Se consideró hiperinsulinismo una insulina basal ³15 µU/L o un valor mayor de 75 µU/L a los 120 min de la SOG. De acuerdo a puntos de corte utilizados en trabajos en la edad pediátrica (3, 18, 19).

- El índice de HOMA-IR (Homeostasis Model Asessment) se calculó según la fórmula descrita por Matthews y col. (7). HOMA-IR = glucosa en ayunas (mmol/L) × insulina en ayunas (µU/L) /22,5; considerándose RI a valores > 2,6, tomando como punto de corte los trabajos de Ascaso y col. (20) y Tresaco y col (21), quienes consideraron un valor cercano a 3, como el más adecuado (2,6/2,83 respectivamente), que corresponden a un p75. QUICKI = 1/(log insulina + log glicemia mg/dL), considerándose RI a valores £ a 0,33, que corresponde al estudio de Ascaso y col en adultos nomoglicémicos, y un valor aproximado a un estudio chileno, en una muestra de 225 niños prepúberes sanos entre 6 y 15 años (20, 22).

- McAuley (McA) = exp [2,63 – 0,28 ln (insulina µU/L) – 0.31 ln (triglicéridos mmol/L)], considerándose como RI a valores £ 5,8, que corresponde al estudio de Ascaso y col. en adultos nomoglicémicos (20).

- El índice WBISI modificado y desarrollado por Matsuda y De Fronzo, WBISI = 10.000/ v [(glicemia basal × insulina basal) × (glicemia 2h × insulina 2h)], Considerándose RI < 2,5, basado en el reporte de Dallar, en un estudio en prepúberes (23-25).

La valoración del perfil lipídico se realizó, con el Equipo BT3000 plus, en el tiempo basal, utilizando el método enzimático AA (línea líquida), para la determinación de colesterol total y triglicéridos (TG) y sin precipitación para HDL-C y LDL-C. La interpretación de los niveles de colesterol y triglicéridos se hizo según los criterios del Programa Nacional de Educación del Colesterol del Panel de expertos para niños y adolescentes (26). El HDL-C según The Johns Hopkins Complete Guide for Avoiding Heart Disease (27).

Análisis estadístico

Se realizaron cuadros de distribución de frecuencias con valores absolutos y porcentajes. Se estableció la tendencia central (media) y la dispersión de dichos valores alrededor del promedio, usando para ello la desviación estándar y la varianza. Se comprobó la normalidad o no de las variables cuantitativas con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se compararon las medias de las variables ajustadas a la normal con la prueba t de Student para muestras independientes, se hicieron comparaciones de proporciones y se buscaron las asociaciones entre las variables cualitativas mediante el chi cuadrado (c²) y la prueba exacta de Fisher y entre las variables cuantitativas con el coeficiente de correlación de Spearman (r). Se empleó el paquete de análisis estadístico SPSS versión 19. Todas las pruebas se hicieron con un nivel de significancia estadística de p<0,05.

RESULTADOS

En la Tabla I, se observan estadísticos descriptivos de los sujetos en estudio.

Se encontró mayor porcentaje de RI, con el método QUICKI (66,7%), seguido del HOMA (55,6%) y la insulina basal (45,9%). La diferencia entre presencia y ausencia, fue estadísticamente significativa (p<0,001) con todos los métodos, con excepción de la insulina basal y el HOMA (Tabla II). El método que menos detectó RI, fue el WBISI, por lo cual no se correlacionó con las variables en estudio.

No hubo diferencias estadísticamente significativas), entre la frecuencia de RI detectada con el método QUICKI (66,7%) y el HOMA (55,6%); ni entre HOMA (55,6%) e insulina basal (45,9%); pero si se encontraron diferencias (p<0,05), entre el QUICKI (66,7%) y la insulina basal (45,9%). Hubo diferencias estadísticamente significativas (p<0,05), a favor de la frecuencia de RI detectada por el HOMA, insulina basal y QUICKI, al compararlos con el Mc Auley y la insulina postprandial.

Al distribuir cada una de las técnicas estudiadas por géneros, solo se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p<0,05), con el método Mc Auley, el cual determinó mayor frecuencia de RI en el género masculino 16/36 (44,4%), en comparación al femenino 5/36 (13,9%).

No se evidenció asociación estadística entre la presencia de RI según cada método utilizado y el antecedente familiar de diabetes tipo 2.

Se observó una relación estadísticamente significativa (p<0,05), entre la presencia de acantosis nigricans y la presencia de RI, a través de los métodos HOMA, QUICKI e insulina basal, pero no con el Mc Auley, ni la insulina postprandial (Tabla III).

Al comparar las medias de la edad y las variables antropométricas y bioquímicas, con la presencia y ausencia de RI, detectada por las técnicas en estudio, se encontró, que el índice Mc Auley presentó una diferencia de medias estadísticamente significativa (p<0,001) al relacionarla con los triglicéridos, mientras que el HOMA y QUICKI, presentaron una diferencia de medias estadísticamente significativa (p<0,05), al relacionarlas con el IMC y la CC. En cuanto al perfil glucídico, al comparar las medias según el QUICKI, hubo una diferencia significativa (p<0,05), entre los pacientes con sensibilidad insulínica disminuida y normal, en relación a las glicemia e insulinemia basales e insulinemia postprandial; mientras que con el HOMA, esta diferencia se estableció, con la glicemia e insulina basal, y con el Mc Auley solamente con la insulina basal.

Al analizar las medias de insulina basal, como método diagnostico de RI, se encontró relación estadísticamente significativa (p<0,05) con la edad, IMC y glicemia basal (Tabla IV).

Las medias de la insulina postprandial, no reflejaron ninguna asociación estadísticamente significativa.

En la Tabla V, al correlacionar las técnicas en estudio con las variables antropométricas y bioquímicas, se encontraron las siguientes asociaciones significativas (p<0,05): a mayores valores de IMC y CC menores valores de los índices Mc Auley y QUICKI y mayores HOMA e insulina basal. A mayor % GC menor valor del Mc Auley y mayores de HOMA e insulina basal. A mayores valores de TG, menores valores del índice Mc Auley y mayores de insulina basal. A mayores valores de glicemia basal, mayores de HOMA e insulina basal y menores de QUICKI. A mayores valores de insulina basal, mayores de HOMA y menores de Mc Auley y Quicki. Mientras que a mayores de insulina postprandial menores de QUICKI.

DISCUSIÓN

En los niños obesos, se han identificado varios factores, como contribuyentes al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y riesgo cardiovascular, entre ellos: el incremento de la grasa corporal y de la grasa abdominal, la resistencia a la insulina, la etnicidad (más en los niños afroamericanos, hispanos y nativos americanos) y el comienzo de la pubertad (28). No hay una explicación clara de cómo intervienen estos factores incrementado el riesgo, pero parecen actuar de manera aditiva (29). En el grupo de escolares obesos, se encontró mayor porcentaje de RI, a través de la utilización del método QUICKI, seguido del HOMA y de la insulina basal. El método QUICKI, tiene una buena correlación con la pinza euglucémica-hiperinsulinémica y tiene la ventaja que predice el riesgo de presentar una diabetes tipo 2, mejor que el HOMA y la insulina basal, lo que permite un diagnóstico más biológico de esta condición (30). En Venezuela, La Corte y col. (30) reportaron valores promedio de 0,40 para QUICKI en escolares obesos, descartando la RI en el grupo evaluado (30). En Chile, con este mismo método y considerando RI a valores menores de 0,34, se reportó que 53,2% de los escolares prepúberes evaluados presentaron RI (22). En nuestro estudio 66,7% de los escolares obesos presentaron valores iguales o menores a 0,33. Esto es preocupante, debido a que hay reportes en adultos, donde sujetos con un índice de QUICKI de 0,32, tenían un alto riesgo de presentar diabetes tipo 2 después de cinco años, al compararlos con sujetos con índices mayores (31).

En pediatría el método más usado para determinar la sensibilidad a la insulina es el HOMA, aunque algunos autores reportan que no es tan eficaz, porque mide sensibilidad hepática a la insulina y da poca información sobre la sensibilidad periférica (muscular) (10). Es importante señalar que de los métodos basados en la cuantificación basal de la glucosa y de la insulina, el HOMA es el que mejor ha pasado los controles de fiabilidad (32, 33). En este estudio el HOMA fue un buen indicador de RI, sin diferencia estadística con el QUICKI y la insulina basal. A diferencia de lo observado por La Corte y col. (30) en los escolares obesos, quienes no encontraron asociación con RI por este método, a pesar de que usaron un punto de corte aproximado al de nuestro estudio. La diferencia pudo deberse a que incluyeron escolares, con menor riesgo socio económico, o a lo que ellos concluyen, que en su estudio “los niños podrían estar predispuestos genéticamente a tener una mayor sensibilidad a la insulina” (30).

La insulinemia en ayunas ha sido también utilizada como criterio de RI, a mayor insulinemia mayor RI. Este concepto se usa más en adultos por la variabilidad tan grande de la insulina en niños y adolescentes, sobre todo en algunos estados fisiológicos como la pubertad, en que se encuentra muy elevada. Hay puntos de cortes establecidos según el estadio puberal; así, en prepúberes, se consideraron valores de inulinemia ³ a 15 µU/L, y fueron los utilizados en este estudio para detectar RI (19).

El índice Mc Auley, el WBISI y la insulina postprandial fueron menos eficaces para detectar la RI; sin embargo, el índice Mc Auley mostró correlación significativa con variables antropométricas y bioquímicas. Algunos autores consideran el índice Mc Auley, como un método muy sensible y específico, basado en el incremento de triglicéridos e insulina (20). Nuestros resultados muestran que los escolares diagnosticados con RI mediante este método, tiene niveles más elevados de triglicéridos, demostrando su utilidad para identificar la presencia de un perfil más aterogénico, así como la RI en el género masculino en etapa prepuberal, lo cual puede estar relacionado con el mayor porcentaje de grasa corporal y área grasa en este género según trabajo anterior de los autores (34). Otros estudios realizados en la misma comunidad han mostrado tendencia similar con valores altos de colesterol y triglicéridos, más elevados en el género masculino que en el femenino, aunque sin diferencia estadísticamente significativa (35). La RI produce un aumento de la síntesis hepática de VLDL, lipoproteínas ricas en triglicéridos, además de menor acción de la lipasa lipoproteíca en tejidos periféricos, lo que favorece el aumento de los triglicéridos, el LDL y también aumento del catabolismo de la HDL (36). Por otra parte, el HOMA y el QUICKI se correlacionaron con IMC y CC en los pacientes insulinorresistentes, ratificando que el IMC y la CC son buenos indicadores antropométricos de RI.

Igualmente el índice HOMA fue eficaz para identificar, en los obesos prepúberes con sensibilidad insulínica disminuida, mayores niveles de glicemia e hiperinsulinismo basal en comparación con los de sensibilidad insulínica normal, pero no detectó, como el índice QUICKI el hiperinsulinismo postprandial. El índice Mc Auley solo mostró hiperinsulinismo basal, sin identificar mayores niveles de glicemia en los pacientes con RI.

La acantosis nigricans, fue una manifestación de la RI, evidenciada a través de los métodos HOMA, QUICKI e insulina basal. La acantosis nigricans, constituye un signo clínico de hiperinsulinismo, por lo cual la Asociación Americana de Diabetes, la estableció como un criterio para identificar a los niños en riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (37).

Como en la investigación se midieron, valores postprandiales de glicemia e insulina, se realizó el índice WBISI, pero éste fue el método menos eficaz, entre los estudiados para diagnosticar RI. Este índice es considerado un buen método, porque representa una combinación de la sensibilidad de los tejidos hepático y periférico a la insulina, y da más información de la sensibilidad del músculo esquelético (10). No existe un criterio aceptado para definir RI según este método, y existen pocos trabajos en niños para compararlos. La poca eficacia en nuestro estudio, pudo deberse al punto de corte que se utilizó, tomado de un trabajo en prepúberes realizado en Turquía, donde concluyeron que este índice, es más confiable que el HOMA para evaluar la sensibilidad a la insulina (23, 25).

Los indicadores antropométricos utilizados, de fácil realización y al alcance de todos los médicos en los diferentes niveles de atención sanitaria, permiten identificar los escolares obesos prepúberes. Los índices QUICKI, HOMA y la insulina basal fueron buenos indicadores para diagnosticar la RI. Estos mismos índices, más el Mc Auley, reflejaron características antropométricas y bioquímicas de los sujetos en estudio. Esto métodos permiten anticipar, dentro del grupo de niños obesos, a los que tienen el mayor riesgo de RI, permitiendo su identificación temprana y focalizar hacia ellos las políticas y programas tendientes al tratamiento integral de la obesidad, previniendo la aparición de entidades patológicas irreversibles.

El presente trabajo presenta ciertas limitaciones tales como: a) no obtención de un grupo control para comparar los métodos estudiados, por lo difícil de convencer a los padres que sometan a niños eutróficos sanos a la ingestión del preparado Glicolab usado en uno de los métodos y b) obtener una muestra más representativa de la población estudiada, lo que implicaría mayor costo.

AGRADECIMIENTOS

Investigación realizada con financiamiento del Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad de Carabobo, (CDCH-UC), según oficio N° 392-10 del 22-04-2010.

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